引用本文： 樊志磊, 連代, 袁家琪, 翁俊嶺, 魏艷, 陳英耀. MitraClip器械治療中重度二尖瓣反流患者的快速衛生技術評估. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(1): 41-49. doi: 10.7507/1672-2531.202207131 復制
近三十年來，心血管疾病已成為我國居民主要致死原因及疾病經濟負擔排名首位的健康問題[1]，其中瓣膜性心臟病（valvular heart disease，VHD）是導致心力衰竭發作與死亡的重要原因。研究顯示，我國老年人群中二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）發病率高于主動脈瓣狹窄、主動脈瓣反流等[2]，單純MR即占26.9%[3]。國內學者估計需要治療的MR患者至少有200萬例[4]，加之我國居民人口老齡化趨勢加劇會帶來更龐大的患者群體，因而選擇安全、有效、經濟的治療方式迫在眉睫。
MR指瓣葉、瓣環、腱索、乳頭肌等異常造成二尖瓣口不能完全閉合，若不加干預會進展為不可逆的心力衰竭；按病因分為原發性和繼發性病變[5]。外科手術目前是治療原發性MR的金標準，修復術優先于置換術；繼發性MR多采用抗心衰藥物保守治療但不能治愈，手術也可作為治療選項[6-7]。因MR患者大多年齡過大或并存多種慢性病，手術死亡風險大大增加，僅50%的患者耐受外科手術[8]。為滿足手術高危死亡風險MR患者的臨床需求，以MitraClip為代表的緣對緣修復器械可經導管進行介入修復（transcatheter edge-to-edge repair，TEER），傳送導管經股靜脈穿過下腔靜脈、房間隔進入心臟，輸送鉗夾捕獲二尖瓣并調整到最佳位置夾合進而縮小瓣口面積。2020年6月，MitraClip獲我國藥監局NMPA審批在我國大陸成功上市，被認為可優化國內現有二尖瓣疾病治療手段，為我國MR患者提供了微創治療選擇。
鑒于MR病因多樣、解剖分型復雜，目前MitraClip的人群選擇及關鍵指征仍在探索中；國內暫無MitraClip相對傳統治療方式的有效性和安全性的高等級臨床證據，對其衛生經濟性更是缺乏了解。本研究擬在短時間內快速地對國外高等級臨床證據和成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）文獻進行系統分析，為我國開展MitraClip治療和研究提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
① 衛生技術評估（health technology assessment，HTA）報告；② 系統評價（systematic review，SR）或Meta分析；③ 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；④ CEA。
1.1.2 研究對象
符合MR診斷標準[9]為3+或4+的MR患者，包括原發性/退行性（degenerative mitral regurgitation，dMR）和繼發性/功能性（functional mitral regurgitation，fMR）患者。對患者是否合并高血壓、糖尿病、冠心病等疾病及性別、年齡、病程均不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用MitraClip器械行TEER介入，伴或不伴指南指導藥物治療（guideline-directed medical therapy，GDMT）；對照組采用外科手術包括二尖瓣修復或置換術，或僅采用GDMT。
1.1.4 結局指標
主要臨床結局指標為12個月及以上全因死亡率、心臟相關再入院率、各類不良事件發生率；其他指標也包括RCT和Meta分析中涉及的臨床指標。衛生經濟性指標包括增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）值、成本值、質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALY）值及其增量。
1.1.5 排除標準
① 僅進行單臂試驗，無對照組結果；② 僅包含成本分析；③ 非中、英文文獻；④ 無法獲得全文。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM和CRD數據庫，搜集MitraClip對比傳統方式治療中重度MR患者的高等級臨床證據和經濟學評價文獻，檢索時限均為建庫至2022年5月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：mitral valve insufficiency、mitral regurgitation、percutaneous mitral valve repair、transcatheter edge-to-edge repair、MitraClip等；中文檢索詞包括：二尖瓣反（返）流、二尖瓣關閉不全、經皮、經導管、緣對緣修復、MitraClip、介入治療等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：研究設計、發表時間、樣本量、隨訪時長、結局指標和研究結論等；經濟學評價文獻提取內容包括設計類型、測算周期、干預和對照組的成本和QALY值、ICER基準值、ICER閾值等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT的偏倚風險評價采用Cochrane手冊偏倚風險評估工具；SR或Meta分析的質量評價采用AMSTAR 2量表[10]，經濟學評價文獻的質量采用CHEERS清單[11]。
1.5 統計分析
采用定性分析方法匯總所納入研究的結果。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻7 041篇文獻，經逐層篩選后，最終納入33篇文獻[12-19,22-46]，包括4個HTA報告[15-18]、3個RCT[12-14]、16個SR或Meta分析[22-37]，10個CEA研究[19,38-46]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入RCT的基本特征和偏倚風險結果見表1和表2。納入SR/Meta分析、CEA的基本特征見表3和表4。
表1
納入RCT的基本特征
表2
納入RCT的偏倚風險評價結果
表3
納入系統評價/Meta分析的基本特征與偏倚風險評價結果
表4
納入衛生經濟學評價研究的基本特征和偏倚風險評價結果
2.3 定性分析結果
2.3.1 HTA
歐洲Eunethta[18]、加拿大Ontario[17]和奧地利LBI-HTA[15]均認為當時的證據因為研究設計等缺陷不足以支持對MitraClip有效性和安全性的評估；而法國HAS[16]的報告則建議將MitraClip的應用限制在經最佳藥物治療但仍有癥狀、且不符合開胸手術資格的嚴重dMR患者，且強調外科團隊的重要作用。衛生經濟性方面，HAS[16]與Eunethta[18]僅回顧了1個研究（Mealing 2013[19]），該研究設計與結果見后文。
2.3.2 RCT
納入的3個RCT中，EVEREST Ⅱ[12]以MitraClip組與二尖瓣置換/修復術組2∶1比例納入279例中重度MR患者，包括204例dMR和75例fMR。隨訪12個月的結局指標顯示，兩組死亡率為6% vs. 6%，二尖瓣功能障礙手術率為20% vs. 2%，3+/4+的MR率為21% vs. 20%。安全性方面，30天內主要不良事件率方面MitraClip組為15%而手術組為48%，兩組主要差異在于大于2單位輸血（P<0.001）和大于48小時機械通氣。隨訪5年結局指標[20]顯示，MitraClip組78%再手術發生在干預后6個月內，超過6個月后兩組再手術率和中重度MR率無顯著差異；在死亡率方面，MitraClip與二尖瓣手術相比未見顯著差異。
MITRA-FR[13]聚焦繼發性MR，以1∶1比例納入304例在藥物治療基礎上采用MitraClip介入治療與單純藥物治療比較的嚴重fMR患者，入組標準為有效反流口面積>20 mm2或每搏反流量>30 mL、左心室射血分數在15%～40%之間且有嚴重心衰癥狀；還需滿足不符合手術指征、在分組前1年至少有過一次因心衰住院的條件。研究以1年全因死亡或因心衰住院為首要終點，全因死亡率、心臟相關死亡率、嚴重不良心血管事件等為次要終點，最終結果顯示兩組各終點指標均未見顯著差異。研究報告超聲心動圖、NYHA分級、生存質量數據在1年內發生缺失但未提及原因。
COAPT[14]比較MitraClip加上GDMT比較單純藥物治療中重度fMR患者，納入標準為左心室射血分數在20%～50%，左室收縮末期內徑小于70 mm，入組前1年因心衰住院或通過NT末端B型鈉尿肽篩選入組。在首要終點24個月內因心衰住院率方面，MitraClip組和GDMT組分別有92例和151例患者因心衰住院，年住院率為35.8% vs.67.9%，組間差異有統計學意義（HR=0.54，P<0.001）。1年內未發生器械相關并發癥率為96.6%，其可信區間下限值顯著超過預設閾值88%。兩組在各次要終點的差異也均存在顯著差異，其中器械組24個月的全因死亡率29.1%顯著低于對照組46.1%。隨訪36個月的結果顯示[21]，兩組所有指標均有顯著差異，但因單純藥物組58例患者轉組到MitraClip，使其發生死亡或心衰住院風險下降了57%（HR=0.43，P=0.006）。
2.3.3 SR/Meta分析
MitraClip vs. 外科手術治療MR（未區分dMR和fMR）：MitraClip對比外科手術的Meta分析均納入了EVEREST Ⅱ研究，不同時段的文獻也納入不同的對照研究，以回顧性為主。Wan等[22]研究表明，MitraClip與外科手術治療高危MR患者除在術后MR程度有差異，12個月全因死亡率等指標均未見顯著差異，可認為MitraClip治療高危手術風險患者的療效不劣于外科手術。潘復澤等[23]Meta分析結果與之相似，但提示MitraClip組發生輸血事件更少。Takagi等[24]研究結果進一步說明各時點全因死亡率兩組間無差異，但MitraClip組有更高的中重度MR復發。Khader等[25]研究支持了Takagi等[24]的研究結論，顯示MitraClip相比于外科手術能減少住院天數但再次二尖瓣手術率更高。Wang等[26]Meta分析補充了各類不良事件的發生情況，MitraClip組除心臟移植或左心室輔助裝置植入的發生率更高，神經系統事件、急性腎損傷、心肌梗塞等并發癥兩組未見顯著差異。Nicholas等[27]Meta分析顯示兩組的長期生存率相當。
MitraClip+藥物vs.單純藥物治療fMR：一個Meta分析[28]納入了5個回顧性研究，其結果認為兩組30天死亡率無差異但MitraClip+藥物組12個月時有額外生存獲益。其余文獻均納入了COAPT和MITRA-FR研究進行分析，Cubero-Gallego等[29]提出了其取得不同結果的原因：① 歐洲和美國指南對MR診斷標準存在差異，加上兩個研究對患者心衰程度的納入標準不同，使得COAPT研究納入的患者人群心衰程度較輕、MR程度更重；② COAPT有中心委員會，而MITRA-FR缺少對于最優化藥物治療的使用指導。Giannini等[30]和Bertaina等[31]的Meta分析顯示，合并各研究最長隨訪期數據，MitraClip+藥物在1年以上有顯著生存獲益和心臟入院風險降低，Marmagkiolis等[32]和黃慶等[33]結果顯示其在1年時有同樣效果，黃慶等[33]還報道了心臟相關死亡率的降低。Benito-González等[34]]和Goel等[35]還發現MitraClip顯著降低fMR患者的計劃外二尖瓣手術及心臟移植或左心室輔助裝置植入，但Benito-González等[34]結果顯示兩組心肌梗塞和中風風險未見顯著差異。Kumar等[36]和Vallakati等[37]關于長期生存獲益和心臟入院風險降低與前述研究一致，不同的是兩組心臟病因死亡無顯著性差異。
2.3.4 衛生經濟學研究
納入7個國家的10篇CEA[19,38-46]，其基本特征見表4。所納入文獻多是基于醫保方或衛生體系視角的成本效用分析，除Estler等[46]均得出在本國體系下MitraClip與傳統治療相比有成本-效果。Mealing等[19]采用兩個Markov模型交互架構模擬患者在ICU住院、復發、MV手術、居家、死亡多個狀態的轉歸，當時限選擇為5年時，成本和QALY增量為26 989英鎊、1.22QALY，當支付閾值從2萬至3萬英鎊時，MitraClip具有經濟性的概率為37%～93%，研究還顯示模擬時限是對ICER影響最大的因素；其療效數據基于EVEREST Ⅱ HRR[47]，是一個以手術高危死亡風險MR患者為源人群的對照研究，12個月時MitraClip組存活率為76%而手術組為55%，其差異有統計學意義（P=0.047）。Cameron等[38]采用分區生存模型同樣基于HRR結果[47]進行模擬，全生命周期模擬的ICER值是23 433美元/QALY，生存率風險比和模擬時限是影響ICER值的主要因素。Armeni等[39]基于意大利有MitraClip病案的最大兩家醫療機構臨床數據，以傾向性得分匹配法從國家心衰數據庫生成對照組進行分析，得出意大利衛生體系中QALY增量為3.01，該值較高與采用真實世界數據所得HR較低相關。Asgar等[40]基于加拿大觀察性隊列50例fMR患者，以傾向性得分匹配法從所在中心選取42例藥物治療患者為對照，結果與Cameron等[38]相近。Guerin等[41]基于HRR研究所得效果數據[47]和法國某醫院所得成本數據，采用Markov模型以5年作為模擬時限對MR級別為0、Ⅰ～Ⅱ、Ⅲ～Ⅳ和死亡4個狀態進行模擬決策，選用延長生命年為效果指標顯示在法國每延長1個生存年的成本為15 741歐元；該研究未說明以MR分級作轉移狀態相比NYHA分級的優勢。Sakamaki等[42]從日本支付方視角基于文獻中經PSM匹配療效數據并借鑒Cameron等[38]的模型架構，顯示成本增量、QALY增量分別為2 841 459日元和1.44QALY，當日本QALY閾值為500萬日元時，MitraClip具成本-效果的概率為96.7%。
COAPT研究[14]發表后，檢索到的CEA文獻均以該研究作為療效數據源。Baron等[43]從美國衛生體系角度以COAPT的2年結果和其中約1/3患者成本數據進行成本效用分析，測算思路與分區生存模型一致；全生命周期模擬顯示MitraClip相對GDMT的成本和QALY增量及ICER值為45 648美元、0.82QALY和55 600美元，支付閾值設定為5或10萬美元時MitraClip具有成本-效用的概率為28%和98%；該ICER值明顯高于既往研究，除臨床數據基礎和衛生服務價格所致差異，主要是對MitraClip相對療效估計保守所致QALY值較低，既往研究多假設其療效終身穩定而Baron假設療效從第2年向第5年線性遞減至零，情景模擬顯示若生存獲益保持終身則相應QALY增量和ICER值分別為1.48QALY和27 733美元，與既往研究相近。Shore等[44]從英國NHS視角同樣基于COAPT結果和文獻中本土化成本參數，采用分區生存加NYHA狀態的兩部模型與全生命周期測算，顯示成本和QALY增量及ICER值分別為32 267英鎊、1.07QALY和30 057英鎊，當英國QALY閾值為3萬英鎊時，概率敏感性分析顯示MitraClip具有經濟性的概率為65%。Cohen等[45]借鑒Baron等[43]建模思路，效果增量QALY值也為0.82，成本則基于NHS視角進行本土化估算，得到增量成本與對應ICER為19 128英鎊和23 270英鎊。Estler等[46]基于COAPT兩年結果采用NYHA分級和死亡構建5狀態的MarKov模型進行全生命周期模擬，得到0.57QALY的增量和33 888英鎊的增量成本，所得的QALY明顯低于既往研究。其原因可能在于采用了新的基于NYHA分級模型架構，而敏感性分析顯示若干多個狀態轉移概率都可能影響結果穩健性。
將既往成本-效用分析中的QALY增量和成本增量繪制成圖2所示散點圖，對增量成本按當年平均匯率轉換成人民幣，并按5%貼現率作為對CPI的估計進行折算，由圖可見，除Guerin等以生存年增量為效果指標，其余基于QALY的ICER基準值多數小于我國3倍人均GDP。
圖2
既往成本-效果分析中的成本增量和QALY增量圖
3 討論
MitraClip對特定MR人群的療效已被RCT和真實世界研究結果證實。目前MitraClip獲NMPA審批在中國上市，dMR獲批的證據基礎主要為EVEREST Ⅱ試驗[12]和HRR[47]研究，EVEREST Ⅱ試驗[12]發現其療效不如開胸手術但安全性更高；且在年齡大于70歲、LEVF小于60%或是繼發性MR患者中療效可能和開胸手術相當。而HRR試驗[47]將高危患者亞組和常規治療方式（86%藥物和14%手術）相比，MitraClip取得額外生存獲益。fMR中，2018年COAPT[14]和MITRA-FR[13]兩個RCT結果相沖突，原因在于試驗源人群選擇上即有所不同，COAPT研究納入患者人群心衰程度較輕、MR更重，對于MR反流和心室擴張不成比例的患者MitraClip比單純藥物有更低的心衰住院風險和全因死亡率[14]，2019年FDA基于上述結果批準該器械適應癥擴大至使用最佳藥物治療效果欠佳的fMR患者；其在我國fMR人群中的使用也已獲批。新版ACC/AHA指南[14]已將原指南中針對此類術式的“經導管二尖瓣修復”術語細化為緣對緣修復TEER并對MitraClip的證據和推薦等級均有上調。目前我國仍嚴格遵循NMPA所批適應癥和指南推薦，將適用人群限定在dMR高危或經GDMT仍有癥狀fMR患者中。根據我國人群解剖學特征驗證和更新TEER手術具體指征，對獲批適應癥以外患者比如中危患者的使用（目前開胸手術優先級高于TEER），仍需耐心等待新的研究結果驗證。
來自發達國家的經濟學評價表明Mitraclip在其衛生服務體系下具有經濟性。已有多個基于RCT或真實世界數據的CEA（以成本-效用為主），其中臨床獲益參數源多以EVEREST Ⅱ HRR[47]和COAPT[14]為基礎，少數（Armeni 2017[39]、Asgar 2016[40]）采集了本土化真實世界數據，對照組選擇上除HRR研究[47]為86%藥物治療和14%手術治療的混合對照，其余分析均以單純藥物治療為對照組。2個真實世界研究的目標人群均為fMR患者。就增量成本基準值結果而言，加拿大最高可達52 600美元，日本最低約為26 800美元，測算所得增量QALY也從0.57至3.01不等。異質性來源是多元的，包括研究基于的臨床數據基礎差異、模型中關鍵假設采用積極或保守的估計、各國衛生服務體系、價格體系和支付制度的差異等；但基準ICER值在絕大多數決策環境中被認為具有經濟性，ICER值在7 908歐元（意大利）至59 728歐元（德國）范圍內波動。值得注意的是，在HTA體系較完善的國家其對衛生技術的公共資金申請所需的經濟性分析材料會比普通研究的假設更為保守，且對模型透明度的要求更高。目前考慮到我國處于發展中國家的現實國情，MitraClip在我國未必具有經濟性。
Mitraclip在我國人群中的現實效果和經濟性仍需完整HTA流程的助力。臨床使用上ACC/AHA指南已將推薦等級上調至2a級且在全球已有超15萬例植入。在我國對創新型器械政策利好的背景下，可預見到未來其在臨床上的廣泛使用，在滿足患者臨床需求同時保證該器械使用的經濟性，離不開基于HTA的證據整合和細致評估。隨著醫保支付環境規范化和對高質量本土證據的需求，創新器械的醫保準入將對MitraClip在我國的經濟學證據提出新要求，而完整細致的HTA流程和真實可信的HTA證據依賴于本土數據對該器械現實療效及相應成本的準確測量和無偏估計。目前我國對VHD尚未有指南臨床指導，對其使用也未有明確的指征標準及操作規范，各類成本信息更是處于“數據孤島”狀態，都將給Mitraclip的HTA帶來挑戰。隨著支付環境對經濟性結果的重視，HTA將深入參與到上述過程，助力滿足患者臨床需要和需求、提升居民健康水平。
本研究不同于完整的HTA報告，研究時限較短，而快速HTA的關鍵即在短時間內通過文獻證據了解其技術特性、安全有效性和經濟性，重點在對現有證據的系統總結且不遺漏關鍵證據。受限于原始RCT數量、異質性和研究設計局限很難進行定量整合分析，而進一步信息有賴于新RCT出現或真實世界數據支持。對我國而言，一是本土化證據不足限制了對MitraClip在我國人群現實療效的確定；二是對目前高昂的器械成本在我國的經濟性評價處于一片空白，國內有數據基礎的研究人員應聯合起來提供前沿信息。
近三十年來，心血管疾病已成為我國居民主要致死原因及疾病經濟負擔排名首位的健康問題[1]，其中瓣膜性心臟病（valvular heart disease，VHD）是導致心力衰竭發作與死亡的重要原因。研究顯示，我國老年人群中二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）發病率高于主動脈瓣狹窄、主動脈瓣反流等[2]，單純MR即占26.9%[3]。國內學者估計需要治療的MR患者至少有200萬例[4]，加之我國居民人口老齡化趨勢加劇會帶來更龐大的患者群體，因而選擇安全、有效、經濟的治療方式迫在眉睫。
MR指瓣葉、瓣環、腱索、乳頭肌等異常造成二尖瓣口不能完全閉合，若不加干預會進展為不可逆的心力衰竭；按病因分為原發性和繼發性病變[5]。外科手術目前是治療原發性MR的金標準，修復術優先于置換術；繼發性MR多采用抗心衰藥物保守治療但不能治愈，手術也可作為治療選項[6-7]。因MR患者大多年齡過大或并存多種慢性病，手術死亡風險大大增加，僅50%的患者耐受外科手術[8]。為滿足手術高危死亡風險MR患者的臨床需求，以MitraClip為代表的緣對緣修復器械可經導管進行介入修復（transcatheter edge-to-edge repair，TEER），傳送導管經股靜脈穿過下腔靜脈、房間隔進入心臟，輸送鉗夾捕獲二尖瓣并調整到最佳位置夾合進而縮小瓣口面積。2020年6月，MitraClip獲我國藥監局NMPA審批在我國大陸成功上市，被認為可優化國內現有二尖瓣疾病治療手段，為我國MR患者提供了微創治療選擇。
鑒于MR病因多樣、解剖分型復雜，目前MitraClip的人群選擇及關鍵指征仍在探索中；國內暫無MitraClip相對傳統治療方式的有效性和安全性的高等級臨床證據，對其衛生經濟性更是缺乏了解。本研究擬在短時間內快速地對國外高等級臨床證據和成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）文獻進行系統分析，為我國開展MitraClip治療和研究提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
① 衛生技術評估（health technology assessment，HTA）報告；② 系統評價（systematic review，SR）或Meta分析；③ 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；④ CEA。
1.1.2 研究對象
符合MR診斷標準[9]為3+或4+的MR患者，包括原發性/退行性（degenerative mitral regurgitation，dMR）和繼發性/功能性（functional mitral regurgitation，fMR）患者。對患者是否合并高血壓、糖尿病、冠心病等疾病及性別、年齡、病程均不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用MitraClip器械行TEER介入，伴或不伴指南指導藥物治療（guideline-directed medical therapy，GDMT）；對照組采用外科手術包括二尖瓣修復或置換術，或僅采用GDMT。
1.1.4 結局指標
主要臨床結局指標為12個月及以上全因死亡率、心臟相關再入院率、各類不良事件發生率；其他指標也包括RCT和Meta分析中涉及的臨床指標。衛生經濟性指標包括增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）值、成本值、質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALY）值及其增量。
1.1.5 排除標準
① 僅進行單臂試驗，無對照組結果；② 僅包含成本分析；③ 非中、英文文獻；④ 無法獲得全文。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM和CRD數據庫，搜集MitraClip對比傳統方式治療中重度MR患者的高等級臨床證據和經濟學評價文獻，檢索時限均為建庫至2022年5月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：mitral valve insufficiency、mitral regurgitation、percutaneous mitral valve repair、transcatheter edge-to-edge repair、MitraClip等；中文檢索詞包括：二尖瓣反（返）流、二尖瓣關閉不全、經皮、經導管、緣對緣修復、MitraClip、介入治療等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：研究設計、發表時間、樣本量、隨訪時長、結局指標和研究結論等；經濟學評價文獻提取內容包括設計類型、測算周期、干預和對照組的成本和QALY值、ICER基準值、ICER閾值等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT的偏倚風險評價采用Cochrane手冊偏倚風險評估工具；SR或Meta分析的質量評價采用AMSTAR 2量表[10]，經濟學評價文獻的質量采用CHEERS清單[11]。
1.5 統計分析
采用定性分析方法匯總所納入研究的結果。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻7 041篇文獻，經逐層篩選后，最終納入33篇文獻[12-19,22-46]，包括4個HTA報告[15-18]、3個RCT[12-14]、16個SR或Meta分析[22-37]，10個CEA研究[19,38-46]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入RCT的基本特征和偏倚風險結果見表1和表2。納入SR/Meta分析、CEA的基本特征見表3和表4。
表1
納入RCT的基本特征
表2
納入RCT的偏倚風險評價結果
表3
納入系統評價/Meta分析的基本特征與偏倚風險評價結果
表4
納入衛生經濟學評價研究的基本特征和偏倚風險評價結果
2.3 定性分析結果
2.3.1 HTA
歐洲Eunethta[18]、加拿大Ontario[17]和奧地利LBI-HTA[15]均認為當時的證據因為研究設計等缺陷不足以支持對MitraClip有效性和安全性的評估；而法國HAS[16]的報告則建議將MitraClip的應用限制在經最佳藥物治療但仍有癥狀、且不符合開胸手術資格的嚴重dMR患者，且強調外科團隊的重要作用。衛生經濟性方面，HAS[16]與Eunethta[18]僅回顧了1個研究（Mealing 2013[19]），該研究設計與結果見后文。
2.3.2 RCT
納入的3個RCT中，EVEREST Ⅱ[12]以MitraClip組與二尖瓣置換/修復術組2∶1比例納入279例中重度MR患者，包括204例dMR和75例fMR。隨訪12個月的結局指標顯示，兩組死亡率為6% vs. 6%，二尖瓣功能障礙手術率為20% vs. 2%，3+/4+的MR率為21% vs. 20%。安全性方面，30天內主要不良事件率方面MitraClip組為15%而手術組為48%，兩組主要差異在于大于2單位輸血（P<0.001）和大于48小時機械通氣。隨訪5年結局指標[20]顯示，MitraClip組78%再手術發生在干預后6個月內，超過6個月后兩組再手術率和中重度MR率無顯著差異；在死亡率方面，MitraClip與二尖瓣手術相比未見顯著差異。
MITRA-FR[13]聚焦繼發性MR，以1∶1比例納入304例在藥物治療基礎上采用MitraClip介入治療與單純藥物治療比較的嚴重fMR患者，入組標準為有效反流口面積>20 mm2或每搏反流量>30 mL、左心室射血分數在15%～40%之間且有嚴重心衰癥狀；還需滿足不符合手術指征、在分組前1年至少有過一次因心衰住院的條件。研究以1年全因死亡或因心衰住院為首要終點，全因死亡率、心臟相關死亡率、嚴重不良心血管事件等為次要終點，最終結果顯示兩組各終點指標均未見顯著差異。研究報告超聲心動圖、NYHA分級、生存質量數據在1年內發生缺失但未提及原因。
COAPT[14]比較MitraClip加上GDMT比較單純藥物治療中重度fMR患者，納入標準為左心室射血分數在20%～50%，左室收縮末期內徑小于70 mm，入組前1年因心衰住院或通過NT末端B型鈉尿肽篩選入組。在首要終點24個月內因心衰住院率方面，MitraClip組和GDMT組分別有92例和151例患者因心衰住院，年住院率為35.8% vs.67.9%，組間差異有統計學意義（HR=0.54，P<0.001）。1年內未發生器械相關并發癥率為96.6%，其可信區間下限值顯著超過預設閾值88%。兩組在各次要終點的差異也均存在顯著差異，其中器械組24個月的全因死亡率29.1%顯著低于對照組46.1%。隨訪36個月的結果顯示[21]，兩組所有指標均有顯著差異，但因單純藥物組58例患者轉組到MitraClip，使其發生死亡或心衰住院風險下降了57%（HR=0.43，P=0.006）。
2.3.3 SR/Meta分析
MitraClip vs. 外科手術治療MR（未區分dMR和fMR）：MitraClip對比外科手術的Meta分析均納入了EVEREST Ⅱ研究，不同時段的文獻也納入不同的對照研究，以回顧性為主。Wan等[22]研究表明，MitraClip與外科手術治療高危MR患者除在術后MR程度有差異，12個月全因死亡率等指標均未見顯著差異，可認為MitraClip治療高危手術風險患者的療效不劣于外科手術。潘復澤等[23]Meta分析結果與之相似，但提示MitraClip組發生輸血事件更少。Takagi等[24]研究結果進一步說明各時點全因死亡率兩組間無差異，但MitraClip組有更高的中重度MR復發。Khader等[25]研究支持了Takagi等[24]的研究結論，顯示MitraClip相比于外科手術能減少住院天數但再次二尖瓣手術率更高。Wang等[26]Meta分析補充了各類不良事件的發生情況，MitraClip組除心臟移植或左心室輔助裝置植入的發生率更高，神經系統事件、急性腎損傷、心肌梗塞等并發癥兩組未見顯著差異。Nicholas等[27]Meta分析顯示兩組的長期生存率相當。
MitraClip+藥物vs.單純藥物治療fMR：一個Meta分析[28]納入了5個回顧性研究，其結果認為兩組30天死亡率無差異但MitraClip+藥物組12個月時有額外生存獲益。其余文獻均納入了COAPT和MITRA-FR研究進行分析，Cubero-Gallego等[29]提出了其取得不同結果的原因：① 歐洲和美國指南對MR診斷標準存在差異，加上兩個研究對患者心衰程度的納入標準不同，使得COAPT研究納入的患者人群心衰程度較輕、MR程度更重；② COAPT有中心委員會，而MITRA-FR缺少對于最優化藥物治療的使用指導。Giannini等[30]和Bertaina等[31]的Meta分析顯示，合并各研究最長隨訪期數據，MitraClip+藥物在1年以上有顯著生存獲益和心臟入院風險降低，Marmagkiolis等[32]和黃慶等[33]結果顯示其在1年時有同樣效果，黃慶等[33]還報道了心臟相關死亡率的降低。Benito-González等[34]]和Goel等[35]還發現MitraClip顯著降低fMR患者的計劃外二尖瓣手術及心臟移植或左心室輔助裝置植入，但Benito-González等[34]結果顯示兩組心肌梗塞和中風風險未見顯著差異。Kumar等[36]和Vallakati等[37]關于長期生存獲益和心臟入院風險降低與前述研究一致，不同的是兩組心臟病因死亡無顯著性差異。
2.3.4 衛生經濟學研究
納入7個國家的10篇CEA[19,38-46]，其基本特征見表4。所納入文獻多是基于醫保方或衛生體系視角的成本效用分析，除Estler等[46]均得出在本國體系下MitraClip與傳統治療相比有成本-效果。Mealing等[19]采用兩個Markov模型交互架構模擬患者在ICU住院、復發、MV手術、居家、死亡多個狀態的轉歸，當時限選擇為5年時，成本和QALY增量為26 989英鎊、1.22QALY，當支付閾值從2萬至3萬英鎊時，MitraClip具有經濟性的概率為37%～93%，研究還顯示模擬時限是對ICER影響最大的因素；其療效數據基于EVEREST Ⅱ HRR[47]，是一個以手術高危死亡風險MR患者為源人群的對照研究，12個月時MitraClip組存活率為76%而手術組為55%，其差異有統計學意義（P=0.047）。Cameron等[38]采用分區生存模型同樣基于HRR結果[47]進行模擬，全生命周期模擬的ICER值是23 433美元/QALY，生存率風險比和模擬時限是影響ICER值的主要因素。Armeni等[39]基于意大利有MitraClip病案的最大兩家醫療機構臨床數據，以傾向性得分匹配法從國家心衰數據庫生成對照組進行分析，得出意大利衛生體系中QALY增量為3.01，該值較高與采用真實世界數據所得HR較低相關。Asgar等[40]基于加拿大觀察性隊列50例fMR患者，以傾向性得分匹配法從所在中心選取42例藥物治療患者為對照，結果與Cameron等[38]相近。Guerin等[41]基于HRR研究所得效果數據[47]和法國某醫院所得成本數據，采用Markov模型以5年作為模擬時限對MR級別為0、Ⅰ～Ⅱ、Ⅲ～Ⅳ和死亡4個狀態進行模擬決策，選用延長生命年為效果指標顯示在法國每延長1個生存年的成本為15 741歐元；該研究未說明以MR分級作轉移狀態相比NYHA分級的優勢。Sakamaki等[42]從日本支付方視角基于文獻中經PSM匹配療效數據并借鑒Cameron等[38]的模型架構，顯示成本增量、QALY增量分別為2 841 459日元和1.44QALY，當日本QALY閾值為500萬日元時，MitraClip具成本-效果的概率為96.7%。
COAPT研究[14]發表后，檢索到的CEA文獻均以該研究作為療效數據源。Baron等[43]從美國衛生體系角度以COAPT的2年結果和其中約1/3患者成本數據進行成本效用分析，測算思路與分區生存模型一致；全生命周期模擬顯示MitraClip相對GDMT的成本和QALY增量及ICER值為45 648美元、0.82QALY和55 600美元，支付閾值設定為5或10萬美元時MitraClip具有成本-效用的概率為28%和98%；該ICER值明顯高于既往研究，除臨床數據基礎和衛生服務價格所致差異，主要是對MitraClip相對療效估計保守所致QALY值較低，既往研究多假設其療效終身穩定而Baron假設療效從第2年向第5年線性遞減至零，情景模擬顯示若生存獲益保持終身則相應QALY增量和ICER值分別為1.48QALY和27 733美元，與既往研究相近。Shore等[44]從英國NHS視角同樣基于COAPT結果和文獻中本土化成本參數，采用分區生存加NYHA狀態的兩部模型與全生命周期測算，顯示成本和QALY增量及ICER值分別為32 267英鎊、1.07QALY和30 057英鎊，當英國QALY閾值為3萬英鎊時，概率敏感性分析顯示MitraClip具有經濟性的概率為65%。Cohen等[45]借鑒Baron等[43]建模思路，效果增量QALY值也為0.82，成本則基于NHS視角進行本土化估算，得到增量成本與對應ICER為19 128英鎊和23 270英鎊。Estler等[46]基于COAPT兩年結果采用NYHA分級和死亡構建5狀態的MarKov模型進行全生命周期模擬，得到0.57QALY的增量和33 888英鎊的增量成本，所得的QALY明顯低于既往研究。其原因可能在于采用了新的基于NYHA分級模型架構，而敏感性分析顯示若干多個狀態轉移概率都可能影響結果穩健性。
將既往成本-效用分析中的QALY增量和成本增量繪制成圖2所示散點圖，對增量成本按當年平均匯率轉換成人民幣，并按5%貼現率作為對CPI的估計進行折算，由圖可見，除Guerin等以生存年增量為效果指標，其余基于QALY的ICER基準值多數小于我國3倍人均GDP。
圖2
既往成本-效果分析中的成本增量和QALY增量圖
3 討論
MitraClip對特定MR人群的療效已被RCT和真實世界研究結果證實。目前MitraClip獲NMPA審批在中國上市，dMR獲批的證據基礎主要為EVEREST Ⅱ試驗[12]和HRR[47]研究，EVEREST Ⅱ試驗[12]發現其療效不如開胸手術但安全性更高；且在年齡大于70歲、LEVF小于60%或是繼發性MR患者中療效可能和開胸手術相當。而HRR試驗[47]將高危患者亞組和常規治療方式（86%藥物和14%手術）相比，MitraClip取得額外生存獲益。fMR中，2018年COAPT[14]和MITRA-FR[13]兩個RCT結果相沖突，原因在于試驗源人群選擇上即有所不同，COAPT研究納入患者人群心衰程度較輕、MR更重，對于MR反流和心室擴張不成比例的患者MitraClip比單純藥物有更低的心衰住院風險和全因死亡率[14]，2019年FDA基于上述結果批準該器械適應癥擴大至使用最佳藥物治療效果欠佳的fMR患者；其在我國fMR人群中的使用也已獲批。新版ACC/AHA指南[14]已將原指南中針對此類術式的“經導管二尖瓣修復”術語細化為緣對緣修復TEER并對MitraClip的證據和推薦等級均有上調。目前我國仍嚴格遵循NMPA所批適應癥和指南推薦，將適用人群限定在dMR高危或經GDMT仍有癥狀fMR患者中。根據我國人群解剖學特征驗證和更新TEER手術具體指征，對獲批適應癥以外患者比如中危患者的使用（目前開胸手術優先級高于TEER），仍需耐心等待新的研究結果驗證。
來自發達國家的經濟學評價表明Mitraclip在其衛生服務體系下具有經濟性。已有多個基于RCT或真實世界數據的CEA（以成本-效用為主），其中臨床獲益參數源多以EVEREST Ⅱ HRR[47]和COAPT[14]為基礎，少數（Armeni 2017[39]、Asgar 2016[40]）采集了本土化真實世界數據，對照組選擇上除HRR研究[47]為86%藥物治療和14%手術治療的混合對照，其余分析均以單純藥物治療為對照組。2個真實世界研究的目標人群均為fMR患者。就增量成本基準值結果而言，加拿大最高可達52 600美元，日本最低約為26 800美元，測算所得增量QALY也從0.57至3.01不等。異質性來源是多元的，包括研究基于的臨床數據基礎差異、模型中關鍵假設采用積極或保守的估計、各國衛生服務體系、價格體系和支付制度的差異等；但基準ICER值在絕大多數決策環境中被認為具有經濟性，ICER值在7 908歐元（意大利）至59 728歐元（德國）范圍內波動。值得注意的是，在HTA體系較完善的國家其對衛生技術的公共資金申請所需的經濟性分析材料會比普通研究的假設更為保守，且對模型透明度的要求更高。目前考慮到我國處于發展中國家的現實國情，MitraClip在我國未必具有經濟性。
Mitraclip在我國人群中的現實效果和經濟性仍需完整HTA流程的助力。臨床使用上ACC/AHA指南已將推薦等級上調至2a級且在全球已有超15萬例植入。在我國對創新型器械政策利好的背景下，可預見到未來其在臨床上的廣泛使用，在滿足患者臨床需求同時保證該器械使用的經濟性，離不開基于HTA的證據整合和細致評估。隨著醫保支付環境規范化和對高質量本土證據的需求，創新器械的醫保準入將對MitraClip在我國的經濟學證據提出新要求，而完整細致的HTA流程和真實可信的HTA證據依賴于本土數據對該器械現實療效及相應成本的準確測量和無偏估計。目前我國對VHD尚未有指南臨床指導，對其使用也未有明確的指征標準及操作規范，各類成本信息更是處于“數據孤島”狀態，都將給Mitraclip的HTA帶來挑戰。隨著支付環境對經濟性結果的重視，HTA將深入參與到上述過程，助力滿足患者臨床需要和需求、提升居民健康水平。
本研究不同于完整的HTA報告，研究時限較短，而快速HTA的關鍵即在短時間內通過文獻證據了解其技術特性、安全有效性和經濟性，重點在對現有證據的系統總結且不遺漏關鍵證據。受限于原始RCT數量、異質性和研究設計局限很難進行定量整合分析，而進一步信息有賴于新RCT出現或真實世界數據支持。對我國而言，一是本土化證據不足限制了對MitraClip在我國人群現實療效的確定；二是對目前高昂的器械成本在我國的經濟性評價處于一片空白，國內有數據基礎的研究人員應聯合起來提供前沿信息。
