引用本文： 李福明, 劉世蒙, 夏宇, 肖敦明, 陳英耀. 長期節律控制藥物治療心房顫動的衛生經濟學評價的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(12): 1400-1409. doi: 10.7507/1672-2531.202207121 復制
心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床上最常見的一種以心房不協調活動導致舒縮功能惡化為特征的持續性室上性心律紊亂[1]。全球疾病負擔數據顯示，2019年中國全人群AF年齡標準化患病率和傷殘調整生命年（disability-adjusted life years，DALYs）率分別為976.08/10萬和121.62/10萬，均高于全球平均水平[2]。有研究顯示2010年中國AF致腦卒中患者的次均住院費用為17 480.27元，50.6%住院費用由患者承擔，其實際支付費用約占當年人均GDP的1/3[3]。節律控制是改善AF患者癥狀的主要治療措施之一，可采用包括心臟電復律、抗心律失常藥物（antiarrhythmic drug，AAD）、導管消融在內的多種治療手段恢復并維持竇性心律[4]。目前陣發性和持續性AF占到中國≥18歲AF患者的60%以上，此類人群恢復竇性心律后的AF復發風險仍很大，而長期AAD治療有助于降低AF復發頻率、縮短AF持續時間[4-5]。在選擇AAD藥物時，應優先考慮藥物安全性而非有效性，其臨床療效已被大型隨機對照試驗驗證[6]。近年國內AF治療新藥不斷上市，與之相關的衛生經濟學評價研究也不斷涌現，隨著國家醫保藥品目錄步入動態調整階段[7]，如何基于其成本-效果及預算影響等衛生經濟學證據在醫保資源有限的限制下使患者獲益最大值得進一步關注。目前中國仍缺少針對相關AF藥物經濟性的系統評價，因此本研究擬對長期AAD治療陣發性/持續性AF患者的衛生經濟學研究及其報告質量進行系統評價，并梳理主要衛生技術評估（health technology assessment，HTA）機構對相關AAD的衛生經濟性推薦意見，以期為中國AF臨床實踐及醫保循證決策轉化提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
長期節律維持藥物治療AF的衛生經濟學研究，包括成本-效果/效用分析、成本-效益分析、最小成本分析和預算影響分析等。
1.1.2 研究對象
陣發性或持續性AF患者，復率后進行長期藥物節律控制。
1.1.3 干預措施
包括胺碘酮、普羅帕酮、決奈達隆、索他洛爾等可用于長期節律控制的AAD，用藥劑量、療程均不限。
1.1.4 結局指標
本研究針對衛生經濟學評價所采用的結局指標為生命年（life years，LYs）、DALYs、質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）、增量成本和增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）等。
1.1.5 排除標準
① 重復發表文獻；② 非中、英文文獻；③ 隨機對照試驗、系統評價/Meta分析、社論、信件、會議摘要等；④ 動物實驗；⑤ 無法獲取全文的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Scopus、CNKI、SinoMed和WanFang Data數據庫，搜集有關長期AAD藥物治療AF的衛生經濟學研究；同步檢索英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、加拿大藥物和衛生技術局（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）、美國臨床和經濟審查研究所（Institute for Clinical and Economic Review，ICER）、法國國家衛生管理局（Haute Autorité de Santé，HAS）四個權威HTA機構官方網站中相關藥物在AF長期節律控制中基于經濟性的推薦情況，檢索時限均從建庫至2022年4月23日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：心房顫動、陣發性、持續性、成本-效果、成本-效用、成本-效益、最小成本、預算影響、衛生技術評估、經濟學評價等和《心房顫動：目前的認識和治療建議（2021）》專家共識中推薦的AAD通用名[4]，包括胺碘酮、普羅帕酮、決奈達隆、索他洛爾等；英文檢索詞包括：atrial fibrillation、paroxysmal、persistent、amiodarone、propafenone、dronedarone、sotalol、cost effective、cost utility、cost benefit、cost minimization、budget impact、health technology assessment、economic evaluation等。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：文獻基本特征（題目、第一作者及發表年份、國家等）、經濟學評價類型、干預及對照措施、研究人群、研究視角、模型框架、研究時限、貼現率、成本類型、健康產出指標及測量方法、不確定性分析方法。
1.4 納入研究的報告質量評價
使用國際藥物經濟學與結果研究學會（International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research，ISPOR）制訂的衛生經濟學評價報告標準共識2022（consolidated health economic evaluation reporting standards 2022，CHEERS 2022）清單評價納入文獻的報告質量[8-10]。新版CHEERS清單在CHEERS 2013的基礎上進行更新，包含標題、摘要、引言、方法、結果、討論和其他相關信息在內的7個維度共計28個條目；其新增了需要事先制定并遵循研究計劃的“衛生經濟學分析方案”條目、考慮健康公平性的“描述分布效應”條目，關注利益相關者參與研究的“患者和其他利益相關方參與研究的方法”和“患者和其他利益相關方參與研究的影響”等4個條目。CHEERS 2022在順應衛生經濟學領域標準不斷深化發展的同時，適用于輔助藥品、衛生技術、醫療保健服務和公共衛生干預措施等的不同類型經濟學評價的規范報告[8,10]。由于CHEERS 2022不鼓勵研究者對報告質量進行定量評分，因此本研究參照報告結果與CHEERS 2022條目的具體描述，采用“完整報告”、“部分報告”和“未報告”對納入研究報告質量進行定性評價。排除掉“不適用”條目后，“完整報告”條目的占比越高，則認為納入研究的報告質量越高。
1.5 統計分析
采用Microsoft Excel 2019軟件建立數據庫，對文獻資料進行提取與處理，采用定性分析方法總結納入研究的基本特征。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻313篇，經逐層篩選，最終納入19篇文獻，包括11個經濟學評價研究[11-21]和8份HTA機構官方文件[22-29]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的報告質量評價
2.3.1 納入研究整體報告質量評價
納入11個經濟學評價研究的報告質量見圖2，從定性分析的角度來看，僅有5個研究[13-14,16,18-19]“完整報告”條目占比超過50%，報告質量相對較高，英文研究[11-19]報告質量高于中文研究[20-21]。
圖2
基于CHEERS 2022清單的納入研究整體報告質量
2.3.2 納入研究各條目報告情況
納入研究各條目報告情況匯總見圖3。
圖3
基于CHEERS 2022清單的納入研究各條目報告情況
① 標題：8個（72.7%）研究[13-19,21]完整報告了標題，3個（27.3%）研究[11-12,20]缺少明確的干預措施或研究環境，但所有文章在標題中均明確了采用“成本-效果分析”的經濟學評價類型。
② 摘要：僅2個（18.2%）研究[16-17]完整報告了摘要，8個（72.7%）研究[11-13,15,18-21]報告了部分摘要內容，缺失的內容主要包括研究視角、研究時限、參數來源和貼現率等，1個（9.1%）研究[14]沒有采用結構化摘要形式。
③ 引言：4個（36.4%）研究[15,18-19,21]完整報告了研究背景、研究問題和意義，7個（63.6%）研究[11-14,16-17,20]報告了研究背景和研究問題，但均未報告研究對臨床實踐或衛生決策的意義。
④ 方法：所有研究均報告了健康結果的測量方法和不確定性分析方法兩個條目。就衛生經濟學分析方案而言，僅1個（9.1%）研究[18]經倫理審查可顯示研究設計存在分析方案。就研究人群而言，8個（72.7%）研究[12-16,18-20]報告了研究人群，其中1個研究[18]基于韓國真實世界的醫保數據，5個研究基于大型臨床隨機對照試驗數據進行衛生經濟學評價，包括利用ATHENA試驗[13-16]和CRNF試驗[19]的人群基線特征或結局指標數據。就對照措施而言，所有研究均報告了對照措施或策略（如治療的強度或頻率、給藥劑量等），僅2個（18.2%）中文研究[20-21]未報告選擇對照措施的原因。就研究視角而言，8個（72.7%）研究[12-13,15-19,21]報告了研究視角但均未說明選擇該研究視角的原因。就研究時限而言，僅1個（9.1%）研究[18]完整報告了研究時限和選擇該研究時限的原因，8個（72.7%）研究[12-14,16-17,19-21]未說明選擇研究時限的原因。就貼現率而言，5個（45.5%）研究[11,13,15,18-19]完整報告了貼現率和選擇該貼現率的原因，4個（36.4%）研究[12,14,17,21]未說明原因，主要采用3%～5%的貼現率。就健康產出的選擇而言，所有研究均報告了健康產出指標的類型，但僅6個（54.5%）研究[13-16,18,20]報告了選擇該指標的基本原理。就偏好評估而言，9個（81.8%）研究[11-16,18-19,21]報告了偏好或效用的來源和測量方法，2個（18.2%）研究[17,20]分別以無卒中年數、藥物有效率作為健康結局指標進行經濟學評價，不涉及偏好的評估。就資源和成本的測量與評估而言，所有研究均報告了研究的成本類型，其中5個（45.5%）研究[11-13,18,20]完整報告了成本的具體構成及來源、每個資源項目的數量和單位成本等方面。就貨幣、價格日期和轉換而言，5個（45.5%）研究[12-13,15,18,21]完整報告估計資源項目及其單位成本的年份、成本或價格轉換到報告年份的方法，有3個（27.3%）研究僅報告其中部分內容[17,19-20]。就模型的原理及描述而言，8個（72.7%）研究[12-14,16-19,21]完整報告了決策分析模型結構及其原理，均采用Markov模型，分別有1個（9.1%）研究部分報告了模型結構[11]或不涉及[20]模型內容。就分析方法和假設而言，4個（36.4%）研究[11-14]完整報告了模型或參數的假設及其原理及分析方法（包括匯集數據的方法、數據轉換或外推方法、驗證或調整模型的方法等），6個（54.5%）研究[15-19,21]僅對部分內容進行了報告。就異質性分析而言，6個（54.5%）研究[11-16]報告了通過亞組分析探索研究結果間是否存在異質性，其余5個（45.5%）研究未探索不同人群亞組對結果的影響。就分布效應分析而言，所有研究均未從不同社會人口學特征角度對公平性進行探討，但有4個（36.4%）研究從臨床或疾病嚴重程度角度進行了分布效應分析[11-12,14,16]。就患者或利益相關方參與而言，僅3個（27.3%）研究[13,16,19]報告了利益相關方參與研究設計的方法，主要通過臨床專家意見構建模型或獲取參數。
⑤ 結果：就研究參數而言，3個（27.3%）研究[13-14,19]完整報告了輸入參數值、范圍、參考來源及參數的不確定性或分布假設，7個（63.6%）研究[11-12,15-18,21]部分報告上述參數，1個（9.1%）研究[20]沒有基于模型而不適用該條目。就主要結果總結而言，僅1個（9.1%）研究[15]完整報告了所有干預措施或策略的成本和健康產出的貼現及未貼現均值、亞組人群特征對研究結果異質性的潛在影響及ICER等內容，其余10個（90.9%）研究均只部分報告了上述內容，主要體現在未報告未貼現均值及亞組分析等內容。就不確定性影響而言，所有研究均通過旋風圖、成本-效果散點圖或成本-效果可接受曲線來反映輸入參數、假設的不確定性對結果的影響，但有4個（36.4%）研究[12,15,17,20]未報告貼現率或時間范圍帶來的不確定性。就患者或利益相關方影響方面，僅1個（9.1%）研究[16]報告了臨床專家意見可能帶來的潛在影響。
⑥ 討論：僅2個（18.2%）研究[11,18]完整報告了研究發現、局限性、外推性及與既有研究間展開討論，同時報告了對患者或政策制定的潛在影響、未來的研究方向，其余研究僅報告上述部分內容。
⑦ 其他相關信息：就資金來源而言，8個（72.7%）研究[11,13-19]報告了資助情況，其中有4個（36.4%）研究[11,13-15]獲得企業資助但未明確資助者在該研究設計、實施和結果報告中的貢獻。就利益沖突而言，8個（72.7%）研究[12-19]報告了利益沖突情況。2個（18.2%）中文研究[20-21]均未報告資金來源和利益沖突情況。
2.4 健康產出與衛生經濟學評價結果
2.4.1 衛生經濟學評價結果
3個研究主要評價了胺碘酮的經濟性。Eckman等[11]針對心臟復律后采用胺碘酮或索他洛爾聯合阿司匹林或華法林的多種干預策略進行比較，均顯示胺碘酮相對于索他洛爾為絕對優勢策略。Catherwood等[12]針對不同缺血性卒中風險的患者采用胺碘酮或奎尼丁聯合阿司匹林或華法林的多種干預策略進行比較，顯示心臟復律后使用胺碘酮相對于使用華法林對缺血性卒中的中高風險患者的房顫復發治療最具成本-效果，ICER分別為18 900美元/QALY和9 300美元/QALY，而奎尼丁則為絕對劣勢策略。邢建生等[20]的研究則顯示胺碘酮相對于索他洛爾的成本和有效率都更高，ICER為6 857元/有效率。
超半數研究對決奈達隆相對于其他AAD的衛生經濟性開展評價。Akerborg等[13]研究顯示，加拿大、意大利、瑞典、瑞士4個國家的決奈達隆相對于安慰劑的ICER在5 828~14 970歐元/QALY，均遠低于英國NICE要求的22 700歐元/QALY的支付意愿閾值。Nilsson等[14]研究顯示，上述4個國家中決奈達隆相對于胺碘酮、索他洛爾、氟卡尼的ICER在2 290～5 630歐元/QALY，在18 000歐元/QALY的支付意愿閾值下，決奈達隆相對于胺碘酮在上述4個國家具有成本-效果的概率均超過90%，其最重要的成本-效果驅動因素是使用的決奈達隆患者生存率提高。Berg等[15]與Reynolds等[16]的研究顯示，在加拿大和美國環境下，決奈達隆相對于安慰劑具有成本-效果，其ICER分別為7 560加元/QALY和19 520美元/QALY，低于各國支付意愿閾值且研究結果具有穩健性。Tesic等[17]研究顯示，在塞爾維亞，決奈達隆相對于胺碘酮、普羅帕酮和索他洛爾預防卒中發生的ICER分別為?3 712歐元/無卒中年、?3 737歐元/無卒中年和?3 959歐元/無卒中年，決奈達隆為絕對優勢策略。Zhang等[19]和高勝男等[21]的研究均發現在中國醫療衛生系統中決奈達隆相比胺碘酮更具有經濟性優勢，決奈達隆比胺碘酮的治療費用花費更高但效果更好，ICER分別為81 740元/QALY和12 798元/QALY，當支付意愿閾值分別為2020年和2019年3倍人均GDP時，決奈達隆更具有成本-效果的概率分別為92%和94.6%，驗證了分析結果的穩健性。
此外，Kim等[18]基于韓國國家健康保險局醫保報銷數據庫的真實世界研究顯示，節律控制藥物索他洛爾、普羅帕酮、決奈達隆和胺碘酮相對于室率控制藥物阿替洛爾的ICER分別為324美元/QALY、1 839美元/QALY、1 618美元/QALY和?32 238美元/QALY。
2.4.2 HTA機構評估結果
各國HTA機構主要對胺碘酮和決奈達隆兩種AAD的衛生經濟性進行了評估與推薦，NICE、CADTH、ICER基于經濟學評價結果提出了AAD推薦意見，而HAS則側重從臨床獲益而非經濟性角度對AAD是否納入醫保展開評估，結果見表2。
表2
HTA機構針對長期節律控制AAD的推薦意見
3 討論
當今對于AF節律控制的治療理念已提到了新高度，有研究指出節律控制不僅能控制AF癥狀，而且在改善生活質量、預后及心血管事件結局的負擔都處于優選地位[31-32]。隨著長期節律控制AAD在中國的推廣應用，綜合考慮其臨床價值及衛生經濟性因素不僅可惠及更多患者，而且對合理控制醫保基金增長，提高衛生資源利用效率都具有顯著作用。
本研究首先利用CHEERS 2022清單對納入衛生經濟學評價研究的報告質量進行評價，但就目前研究結果來看，已發表長期節律控制AAD的衛生經濟學評價研究在報告完整性上仍需要完善，部分研究雖涉及了某些條目，但缺少對選擇該研究設計原因的明確表述；中文研究可能由于期刊原因均缺少對資金來源及利益沖突等的報告，篇幅限制同樣可能導致部分條目未報告而出現潛在的質量下降，從而使得研究總體報告質量低于英文研究。此外，CHEERS 2022的新增條目反映了當前衛生經濟學評價領域在研究與決策過程中對研究透明度、健康公平性和利益相關方參與的重視程度[8]，然而已發表研究在上述內容的報告方面均有所欠缺，這凸顯了已發表研究不能滿足衛生技術多維社會價值科學性及評估研究嚴謹性考量的國際趨勢，需要開發新的方式方法進而輔助評估與決策。特別是針對健康公平性的評估而言，傳統的成本-效果分析強調效率，部分研究通過亞組分析或針對特定弱勢人群來研究衛生技術對健康結果的人群分布差異，但實質仍是對異質性的探索；分布成本-效果分析（distributional cost-effectiveness analysis）則進一步通過基于社會經濟地位、種族和地理位置等社會人口學變量及殘疾和疾病嚴重程度等疾病變量，對成本和健康結果進行分布細分和公平加權，彌補傳統經濟學評價中對健康公平量化、公平和效率權衡的缺失，該方法目前也已納入CHEERS 2022評估范圍并在一定程度上實現應用[33-35]。新版CHEERS清單的條目更新反映出對衛生經濟學評價研究報告質量的更高要求，需要研究者在今后的研究及報告中加以參考、適應和調整。
目前長期節律控制AAD的衛生經濟學評價研究多集中于決奈達隆和胺碘酮兩種藥物。人們普遍認為胺碘酮對恢復竇性心律最有效，而決奈達隆是胺碘酮的非碘化類似物，經過藥物分子結構的改變，安全性明顯高于胺碘酮，作為胺碘酮潛在的替代品正在臨床推廣。與胺碘酮相比，決奈達隆通常被認為是一種臨床療效較差、但不良反應較少的藥物，這對于需要長期AAD治療的患者可能尤為重要。因此，決策模型中是否考慮不良反應及輸入參數的高低會對研究結果產生一定影響，對比較各藥物間的臨床獲益帶來挑戰，需要在未來AF相關研究中進一步明確。此外，相關經濟學評價納入的臨床試驗僅有決奈達隆與安慰劑的直接比較，而決奈達隆與胺碘酮或其他藥物的比較多采用混合治療間接比較，針對藥物間的相對臨床獲益還需要頭對頭研究進一步評估。
本研究還發現納入研究中針對胺碘酮的經濟學評價結果之間存在差異，而針對決奈達隆的結果間具有一致性；但相關結果與HTA機構推薦之間有所區別。早期針對胺碘酮與抗凝治療藥物、索他洛爾的研究均顯示胺碘酮具有成本-效果，而韓國的真實世界研究則得出胺碘酮相對于索他洛爾等藥物均為絕對劣勢方案，二者每QALY的成本分別為986美元和674美元，這反映出臨床試驗與真實世界之間的差異性，基于臨床試驗的療效參數可能并不能反映實際衛生服務效果；也反映在是否應用模型、模型結構和納入成本差異、時間因素等方面產生的潛在影響。此外，決奈達隆相對于其他藥物雖然在不同患者特征及偏好、不同研究視角和異構模型等不同研究設計中ICER有所差異，但在不同國家環境下均可視為具有成本-效果，然而HTA機構給出的推薦意見卻與經濟學評價結果大相徑庭。這一方面可能由于基于企業資助的經濟學評價中可能存在一定傾向性，機構則在審查證據和探索性分析過程中進而發現了藥物的潛在劣勢；另一方面由于臨床研究證據的有限性難以支撐經濟學評價的說服力，以及可能存在推薦意見的滯后性，HTA機構推薦意見未反映近期經濟學評價結果等情況。
綜上所述，本研究顯示長期節律控制AAD的衛生經濟學評價研究報告質量有待改進，決奈達隆相對于胺碘酮具有良好的經濟性優勢。對中國而言，長期節律控制AAD的成本-效果需進一步結合中國真實世界診療、醫保報銷數據及中國人群健康效用值進行更多本土化探索，必要時可進一步通過預算影響分析、分布成本-效果分析等研究探討相關藥物對預算空間及公平性的影響，在確保研究結果真實可靠的同時，全面反映藥物價值信息并為決策者提供更高質量的證據支持，以促進稀缺醫療衛生資源的優化配置和有效利用。
心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床上最常見的一種以心房不協調活動導致舒縮功能惡化為特征的持續性室上性心律紊亂[1]。全球疾病負擔數據顯示，2019年中國全人群AF年齡標準化患病率和傷殘調整生命年（disability-adjusted life years，DALYs）率分別為976.08/10萬和121.62/10萬，均高于全球平均水平[2]。有研究顯示2010年中國AF致腦卒中患者的次均住院費用為17 480.27元，50.6%住院費用由患者承擔，其實際支付費用約占當年人均GDP的1/3[3]。節律控制是改善AF患者癥狀的主要治療措施之一，可采用包括心臟電復律、抗心律失常藥物（antiarrhythmic drug，AAD）、導管消融在內的多種治療手段恢復并維持竇性心律[4]。目前陣發性和持續性AF占到中國≥18歲AF患者的60%以上，此類人群恢復竇性心律后的AF復發風險仍很大，而長期AAD治療有助于降低AF復發頻率、縮短AF持續時間[4-5]。在選擇AAD藥物時，應優先考慮藥物安全性而非有效性，其臨床療效已被大型隨機對照試驗驗證[6]。近年國內AF治療新藥不斷上市，與之相關的衛生經濟學評價研究也不斷涌現，隨著國家醫保藥品目錄步入動態調整階段[7]，如何基于其成本-效果及預算影響等衛生經濟學證據在醫保資源有限的限制下使患者獲益最大值得進一步關注。目前中國仍缺少針對相關AF藥物經濟性的系統評價，因此本研究擬對長期AAD治療陣發性/持續性AF患者的衛生經濟學研究及其報告質量進行系統評價，并梳理主要衛生技術評估（health technology assessment，HTA）機構對相關AAD的衛生經濟性推薦意見，以期為中國AF臨床實踐及醫保循證決策轉化提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
長期節律維持藥物治療AF的衛生經濟學研究，包括成本-效果/效用分析、成本-效益分析、最小成本分析和預算影響分析等。
1.1.2 研究對象
陣發性或持續性AF患者，復率后進行長期藥物節律控制。
1.1.3 干預措施
包括胺碘酮、普羅帕酮、決奈達隆、索他洛爾等可用于長期節律控制的AAD，用藥劑量、療程均不限。
1.1.4 結局指標
本研究針對衛生經濟學評價所采用的結局指標為生命年（life years，LYs）、DALYs、質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）、增量成本和增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）等。
1.1.5 排除標準
① 重復發表文獻；② 非中、英文文獻；③ 隨機對照試驗、系統評價/Meta分析、社論、信件、會議摘要等；④ 動物實驗；⑤ 無法獲取全文的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Scopus、CNKI、SinoMed和WanFang Data數據庫，搜集有關長期AAD藥物治療AF的衛生經濟學研究；同步檢索英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、加拿大藥物和衛生技術局（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）、美國臨床和經濟審查研究所（Institute for Clinical and Economic Review，ICER）、法國國家衛生管理局（Haute Autorité de Santé，HAS）四個權威HTA機構官方網站中相關藥物在AF長期節律控制中基于經濟性的推薦情況，檢索時限均從建庫至2022年4月23日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：心房顫動、陣發性、持續性、成本-效果、成本-效用、成本-效益、最小成本、預算影響、衛生技術評估、經濟學評價等和《心房顫動：目前的認識和治療建議（2021）》專家共識中推薦的AAD通用名[4]，包括胺碘酮、普羅帕酮、決奈達隆、索他洛爾等；英文檢索詞包括：atrial fibrillation、paroxysmal、persistent、amiodarone、propafenone、dronedarone、sotalol、cost effective、cost utility、cost benefit、cost minimization、budget impact、health technology assessment、economic evaluation等。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：文獻基本特征（題目、第一作者及發表年份、國家等）、經濟學評價類型、干預及對照措施、研究人群、研究視角、模型框架、研究時限、貼現率、成本類型、健康產出指標及測量方法、不確定性分析方法。
1.4 納入研究的報告質量評價
使用國際藥物經濟學與結果研究學會（International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research，ISPOR）制訂的衛生經濟學評價報告標準共識2022（consolidated health economic evaluation reporting standards 2022，CHEERS 2022）清單評價納入文獻的報告質量[8-10]。新版CHEERS清單在CHEERS 2013的基礎上進行更新，包含標題、摘要、引言、方法、結果、討論和其他相關信息在內的7個維度共計28個條目；其新增了需要事先制定并遵循研究計劃的“衛生經濟學分析方案”條目、考慮健康公平性的“描述分布效應”條目，關注利益相關者參與研究的“患者和其他利益相關方參與研究的方法”和“患者和其他利益相關方參與研究的影響”等4個條目。CHEERS 2022在順應衛生經濟學領域標準不斷深化發展的同時，適用于輔助藥品、衛生技術、醫療保健服務和公共衛生干預措施等的不同類型經濟學評價的規范報告[8,10]。由于CHEERS 2022不鼓勵研究者對報告質量進行定量評分，因此本研究參照報告結果與CHEERS 2022條目的具體描述，采用“完整報告”、“部分報告”和“未報告”對納入研究報告質量進行定性評價。排除掉“不適用”條目后，“完整報告”條目的占比越高，則認為納入研究的報告質量越高。
1.5 統計分析
采用Microsoft Excel 2019軟件建立數據庫，對文獻資料進行提取與處理，采用定性分析方法總結納入研究的基本特征。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻313篇，經逐層篩選，最終納入19篇文獻，包括11個經濟學評價研究[11-21]和8份HTA機構官方文件[22-29]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的報告質量評價
2.3.1 納入研究整體報告質量評價
納入11個經濟學評價研究的報告質量見圖2，從定性分析的角度來看，僅有5個研究[13-14,16,18-19]“完整報告”條目占比超過50%，報告質量相對較高，英文研究[11-19]報告質量高于中文研究[20-21]。
圖2
基于CHEERS 2022清單的納入研究整體報告質量
2.3.2 納入研究各條目報告情況
納入研究各條目報告情況匯總見圖3。
圖3
基于CHEERS 2022清單的納入研究各條目報告情況
① 標題：8個（72.7%）研究[13-19,21]完整報告了標題，3個（27.3%）研究[11-12,20]缺少明確的干預措施或研究環境，但所有文章在標題中均明確了采用“成本-效果分析”的經濟學評價類型。
② 摘要：僅2個（18.2%）研究[16-17]完整報告了摘要，8個（72.7%）研究[11-13,15,18-21]報告了部分摘要內容，缺失的內容主要包括研究視角、研究時限、參數來源和貼現率等，1個（9.1%）研究[14]沒有采用結構化摘要形式。
③ 引言：4個（36.4%）研究[15,18-19,21]完整報告了研究背景、研究問題和意義，7個（63.6%）研究[11-14,16-17,20]報告了研究背景和研究問題，但均未報告研究對臨床實踐或衛生決策的意義。
④ 方法：所有研究均報告了健康結果的測量方法和不確定性分析方法兩個條目。就衛生經濟學分析方案而言，僅1個（9.1%）研究[18]經倫理審查可顯示研究設計存在分析方案。就研究人群而言，8個（72.7%）研究[12-16,18-20]報告了研究人群，其中1個研究[18]基于韓國真實世界的醫保數據，5個研究基于大型臨床隨機對照試驗數據進行衛生經濟學評價，包括利用ATHENA試驗[13-16]和CRNF試驗[19]的人群基線特征或結局指標數據。就對照措施而言，所有研究均報告了對照措施或策略（如治療的強度或頻率、給藥劑量等），僅2個（18.2%）中文研究[20-21]未報告選擇對照措施的原因。就研究視角而言，8個（72.7%）研究[12-13,15-19,21]報告了研究視角但均未說明選擇該研究視角的原因。就研究時限而言，僅1個（9.1%）研究[18]完整報告了研究時限和選擇該研究時限的原因，8個（72.7%）研究[12-14,16-17,19-21]未說明選擇研究時限的原因。就貼現率而言，5個（45.5%）研究[11,13,15,18-19]完整報告了貼現率和選擇該貼現率的原因，4個（36.4%）研究[12,14,17,21]未說明原因，主要采用3%～5%的貼現率。就健康產出的選擇而言，所有研究均報告了健康產出指標的類型，但僅6個（54.5%）研究[13-16,18,20]報告了選擇該指標的基本原理。就偏好評估而言，9個（81.8%）研究[11-16,18-19,21]報告了偏好或效用的來源和測量方法，2個（18.2%）研究[17,20]分別以無卒中年數、藥物有效率作為健康結局指標進行經濟學評價，不涉及偏好的評估。就資源和成本的測量與評估而言，所有研究均報告了研究的成本類型，其中5個（45.5%）研究[11-13,18,20]完整報告了成本的具體構成及來源、每個資源項目的數量和單位成本等方面。就貨幣、價格日期和轉換而言，5個（45.5%）研究[12-13,15,18,21]完整報告估計資源項目及其單位成本的年份、成本或價格轉換到報告年份的方法，有3個（27.3%）研究僅報告其中部分內容[17,19-20]。就模型的原理及描述而言，8個（72.7%）研究[12-14,16-19,21]完整報告了決策分析模型結構及其原理，均采用Markov模型，分別有1個（9.1%）研究部分報告了模型結構[11]或不涉及[20]模型內容。就分析方法和假設而言，4個（36.4%）研究[11-14]完整報告了模型或參數的假設及其原理及分析方法（包括匯集數據的方法、數據轉換或外推方法、驗證或調整模型的方法等），6個（54.5%）研究[15-19,21]僅對部分內容進行了報告。就異質性分析而言，6個（54.5%）研究[11-16]報告了通過亞組分析探索研究結果間是否存在異質性，其余5個（45.5%）研究未探索不同人群亞組對結果的影響。就分布效應分析而言，所有研究均未從不同社會人口學特征角度對公平性進行探討，但有4個（36.4%）研究從臨床或疾病嚴重程度角度進行了分布效應分析[11-12,14,16]。就患者或利益相關方參與而言，僅3個（27.3%）研究[13,16,19]報告了利益相關方參與研究設計的方法，主要通過臨床專家意見構建模型或獲取參數。
⑤ 結果：就研究參數而言，3個（27.3%）研究[13-14,19]完整報告了輸入參數值、范圍、參考來源及參數的不確定性或分布假設，7個（63.6%）研究[11-12,15-18,21]部分報告上述參數，1個（9.1%）研究[20]沒有基于模型而不適用該條目。就主要結果總結而言，僅1個（9.1%）研究[15]完整報告了所有干預措施或策略的成本和健康產出的貼現及未貼現均值、亞組人群特征對研究結果異質性的潛在影響及ICER等內容，其余10個（90.9%）研究均只部分報告了上述內容，主要體現在未報告未貼現均值及亞組分析等內容。就不確定性影響而言，所有研究均通過旋風圖、成本-效果散點圖或成本-效果可接受曲線來反映輸入參數、假設的不確定性對結果的影響，但有4個（36.4%）研究[12,15,17,20]未報告貼現率或時間范圍帶來的不確定性。就患者或利益相關方影響方面，僅1個（9.1%）研究[16]報告了臨床專家意見可能帶來的潛在影響。
⑥ 討論：僅2個（18.2%）研究[11,18]完整報告了研究發現、局限性、外推性及與既有研究間展開討論，同時報告了對患者或政策制定的潛在影響、未來的研究方向，其余研究僅報告上述部分內容。
⑦ 其他相關信息：就資金來源而言，8個（72.7%）研究[11,13-19]報告了資助情況，其中有4個（36.4%）研究[11,13-15]獲得企業資助但未明確資助者在該研究設計、實施和結果報告中的貢獻。就利益沖突而言，8個（72.7%）研究[12-19]報告了利益沖突情況。2個（18.2%）中文研究[20-21]均未報告資金來源和利益沖突情況。
2.4 健康產出與衛生經濟學評價結果
2.4.1 衛生經濟學評價結果
3個研究主要評價了胺碘酮的經濟性。Eckman等[11]針對心臟復律后采用胺碘酮或索他洛爾聯合阿司匹林或華法林的多種干預策略進行比較，均顯示胺碘酮相對于索他洛爾為絕對優勢策略。Catherwood等[12]針對不同缺血性卒中風險的患者采用胺碘酮或奎尼丁聯合阿司匹林或華法林的多種干預策略進行比較，顯示心臟復律后使用胺碘酮相對于使用華法林對缺血性卒中的中高風險患者的房顫復發治療最具成本-效果，ICER分別為18 900美元/QALY和9 300美元/QALY，而奎尼丁則為絕對劣勢策略。邢建生等[20]的研究則顯示胺碘酮相對于索他洛爾的成本和有效率都更高，ICER為6 857元/有效率。
超半數研究對決奈達隆相對于其他AAD的衛生經濟性開展評價。Akerborg等[13]研究顯示，加拿大、意大利、瑞典、瑞士4個國家的決奈達隆相對于安慰劑的ICER在5 828~14 970歐元/QALY，均遠低于英國NICE要求的22 700歐元/QALY的支付意愿閾值。Nilsson等[14]研究顯示，上述4個國家中決奈達隆相對于胺碘酮、索他洛爾、氟卡尼的ICER在2 290～5 630歐元/QALY，在18 000歐元/QALY的支付意愿閾值下，決奈達隆相對于胺碘酮在上述4個國家具有成本-效果的概率均超過90%，其最重要的成本-效果驅動因素是使用的決奈達隆患者生存率提高。Berg等[15]與Reynolds等[16]的研究顯示，在加拿大和美國環境下，決奈達隆相對于安慰劑具有成本-效果，其ICER分別為7 560加元/QALY和19 520美元/QALY，低于各國支付意愿閾值且研究結果具有穩健性。Tesic等[17]研究顯示，在塞爾維亞，決奈達隆相對于胺碘酮、普羅帕酮和索他洛爾預防卒中發生的ICER分別為?3 712歐元/無卒中年、?3 737歐元/無卒中年和?3 959歐元/無卒中年，決奈達隆為絕對優勢策略。Zhang等[19]和高勝男等[21]的研究均發現在中國醫療衛生系統中決奈達隆相比胺碘酮更具有經濟性優勢，決奈達隆比胺碘酮的治療費用花費更高但效果更好，ICER分別為81 740元/QALY和12 798元/QALY，當支付意愿閾值分別為2020年和2019年3倍人均GDP時，決奈達隆更具有成本-效果的概率分別為92%和94.6%，驗證了分析結果的穩健性。
此外，Kim等[18]基于韓國國家健康保險局醫保報銷數據庫的真實世界研究顯示，節律控制藥物索他洛爾、普羅帕酮、決奈達隆和胺碘酮相對于室率控制藥物阿替洛爾的ICER分別為324美元/QALY、1 839美元/QALY、1 618美元/QALY和?32 238美元/QALY。
2.4.2 HTA機構評估結果
各國HTA機構主要對胺碘酮和決奈達隆兩種AAD的衛生經濟性進行了評估與推薦，NICE、CADTH、ICER基于經濟學評價結果提出了AAD推薦意見，而HAS則側重從臨床獲益而非經濟性角度對AAD是否納入醫保展開評估，結果見表2。
表2
HTA機構針對長期節律控制AAD的推薦意見
3 討論
當今對于AF節律控制的治療理念已提到了新高度，有研究指出節律控制不僅能控制AF癥狀，而且在改善生活質量、預后及心血管事件結局的負擔都處于優選地位[31-32]。隨著長期節律控制AAD在中國的推廣應用，綜合考慮其臨床價值及衛生經濟性因素不僅可惠及更多患者，而且對合理控制醫保基金增長，提高衛生資源利用效率都具有顯著作用。
本研究首先利用CHEERS 2022清單對納入衛生經濟學評價研究的報告質量進行評價，但就目前研究結果來看，已發表長期節律控制AAD的衛生經濟學評價研究在報告完整性上仍需要完善，部分研究雖涉及了某些條目，但缺少對選擇該研究設計原因的明確表述；中文研究可能由于期刊原因均缺少對資金來源及利益沖突等的報告，篇幅限制同樣可能導致部分條目未報告而出現潛在的質量下降，從而使得研究總體報告質量低于英文研究。此外，CHEERS 2022的新增條目反映了當前衛生經濟學評價領域在研究與決策過程中對研究透明度、健康公平性和利益相關方參與的重視程度[8]，然而已發表研究在上述內容的報告方面均有所欠缺，這凸顯了已發表研究不能滿足衛生技術多維社會價值科學性及評估研究嚴謹性考量的國際趨勢，需要開發新的方式方法進而輔助評估與決策。特別是針對健康公平性的評估而言，傳統的成本-效果分析強調效率，部分研究通過亞組分析或針對特定弱勢人群來研究衛生技術對健康結果的人群分布差異，但實質仍是對異質性的探索；分布成本-效果分析（distributional cost-effectiveness analysis）則進一步通過基于社會經濟地位、種族和地理位置等社會人口學變量及殘疾和疾病嚴重程度等疾病變量，對成本和健康結果進行分布細分和公平加權，彌補傳統經濟學評價中對健康公平量化、公平和效率權衡的缺失，該方法目前也已納入CHEERS 2022評估范圍并在一定程度上實現應用[33-35]。新版CHEERS清單的條目更新反映出對衛生經濟學評價研究報告質量的更高要求，需要研究者在今后的研究及報告中加以參考、適應和調整。
目前長期節律控制AAD的衛生經濟學評價研究多集中于決奈達隆和胺碘酮兩種藥物。人們普遍認為胺碘酮對恢復竇性心律最有效，而決奈達隆是胺碘酮的非碘化類似物，經過藥物分子結構的改變，安全性明顯高于胺碘酮，作為胺碘酮潛在的替代品正在臨床推廣。與胺碘酮相比，決奈達隆通常被認為是一種臨床療效較差、但不良反應較少的藥物，這對于需要長期AAD治療的患者可能尤為重要。因此，決策模型中是否考慮不良反應及輸入參數的高低會對研究結果產生一定影響，對比較各藥物間的臨床獲益帶來挑戰，需要在未來AF相關研究中進一步明確。此外，相關經濟學評價納入的臨床試驗僅有決奈達隆與安慰劑的直接比較，而決奈達隆與胺碘酮或其他藥物的比較多采用混合治療間接比較，針對藥物間的相對臨床獲益還需要頭對頭研究進一步評估。
本研究還發現納入研究中針對胺碘酮的經濟學評價結果之間存在差異，而針對決奈達隆的結果間具有一致性；但相關結果與HTA機構推薦之間有所區別。早期針對胺碘酮與抗凝治療藥物、索他洛爾的研究均顯示胺碘酮具有成本-效果，而韓國的真實世界研究則得出胺碘酮相對于索他洛爾等藥物均為絕對劣勢方案，二者每QALY的成本分別為986美元和674美元，這反映出臨床試驗與真實世界之間的差異性，基于臨床試驗的療效參數可能并不能反映實際衛生服務效果；也反映在是否應用模型、模型結構和納入成本差異、時間因素等方面產生的潛在影響。此外，決奈達隆相對于其他藥物雖然在不同患者特征及偏好、不同研究視角和異構模型等不同研究設計中ICER有所差異，但在不同國家環境下均可視為具有成本-效果，然而HTA機構給出的推薦意見卻與經濟學評價結果大相徑庭。這一方面可能由于基于企業資助的經濟學評價中可能存在一定傾向性，機構則在審查證據和探索性分析過程中進而發現了藥物的潛在劣勢；另一方面由于臨床研究證據的有限性難以支撐經濟學評價的說服力，以及可能存在推薦意見的滯后性，HTA機構推薦意見未反映近期經濟學評價結果等情況。
綜上所述，本研究顯示長期節律控制AAD的衛生經濟學評價研究報告質量有待改進，決奈達隆相對于胺碘酮具有良好的經濟性優勢。對中國而言，長期節律控制AAD的成本-效果需進一步結合中國真實世界診療、醫保報銷數據及中國人群健康效用值進行更多本土化探索，必要時可進一步通過預算影響分析、分布成本-效果分析等研究探討相關藥物對預算空間及公平性的影響，在確保研究結果真實可靠的同時，全面反映藥物價值信息并為決策者提供更高質量的證據支持，以促進稀缺醫療衛生資源的優化配置和有效利用。
