在新冠疫情中，國家高度重視中醫藥抗疫作用，把中醫藥防治新型冠狀病毒肺炎列為科技攻關重大項目。目前已有204項中醫藥相關臨床研究在中國臨床試驗注冊中心注冊，但分析網上公開的臨床試驗注冊方案發現，國內新冠疫情之下中醫藥臨床研究呈現研究條件欠缺、時間緊任務重、臨床實施難度大、研究要素受疫情變化影響大等特點。基于這些特點，本文對中醫藥防治疫情的相關臨床研究質量管理及完善臨床科研設計提出幾點思考，以期提高國內中醫藥臨床研究質量，為衛生防疫決策提供理論支撐，也為今后防控突發疫情的臨床研究設計和實施提供參考。
引用本文： 朱萍, 李嘉旗, 鄧宏勇. 從新冠疫情防控看中醫藥防治疫情相關臨床研究質量管理. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(1): 94-98. doi: 10.7507/1672-2531.202206108 復制
2019年12月，全球突發新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）疫情，隨后該病毒以阿爾法（Alpha，B.1.1.7）、貝塔（Beta，B.1.351）、伽馬（Gamma，P.1）、德爾塔（Delta，B.1.617.2）和奧密克戎（Omicron，B.1.1.529）等變異株形式導致全球大流行[1-2]。高質量的臨床研究直接肩負有效療法發現、篩選和評價任務，在整個防控體系中占有舉足輕重的地位。現有臨床實踐表明，中醫藥在中國抗擊新冠疫情中發揮了重要作用。國內大部分中醫藥對COVID-19的干預試驗已在中國臨床試驗注冊中心（China clinical trials registry，ChiCTR）注冊[3]。本文對中醫藥治療COVID-19臨床研究注冊方案進行分析，以期提高中醫藥相關臨床研究質量，并對中醫藥防治疫情的相關臨床研究質量管理和臨床科研設計，提出思考。
1 國內中醫藥防治COVID-19相關臨床研究方案的注冊情況
截至2022年9月19日，在ChiCTR完成注冊的COVID-19臨床研究項目共955項[4]，其中中醫藥（含中西醫結合）研究204項（21.36%），見圖1。申報COVID-19相關的臨床研究在2020年2—3月達到了高峰期，中醫藥相關臨床研究注冊在2020年5月以后迅速減少。采用已有藥物的治療性試驗評價研究有204項（21.36%），2020年注冊有183項（89.70%），中醫藥相關的研究有70項（34.31%）。對COVID-19的中醫證候或流行病學特點等相關研究有94項（9.84%），在2020年注冊有83項（88.29%）。關于新冠疫苗的相關研究共121項（12.67%），2021年注冊有84項（69.42%）。其中272個研究者單位（28.48%）僅申請1項研究；華中科技大學附屬同濟醫院和附屬協和醫院因收治新冠患者較多，分別申請了59項和33項研究。
圖1
中醫藥防治新型冠狀病毒肺炎臨床研究方案注冊時間
2 疫情之下中醫藥臨床研究的特點
2.1 研究條件欠缺
疫情爆發讓人猝不及防，疫情發生后，國內外科研人員快速分離出病毒并公布基因序列[5]，但對新冠中醫證候等研究是與臨床治療同時進行的，在開展臨床研究前對其病因病機、證候分布和演化規律等未能充分認識。其次，與常態臨床研究相比，疫情之下的臨床研究在資源調配上存在一定差異。突發疫情往往傳染性強且防護要求高，各類醫療物資消耗大，應急物資儲備不充足[6-7]。在醫療資源緊張的情況下，首先要保證醫療救治資源夠用才能開展相關臨床研究。此外，疫情之下中醫藥臨床研究缺乏政府機構支持，緊急開展的臨床研究的經費大多為自籌，相關臨床試驗開展流程沒有可參照的經驗及明確的規定。這些都提示，疫情下開展的臨床研究相較于常態臨床研究具有前所未有的挑戰[8-9]。
2.2 時間緊，任務重
臨床一線的科研數據是了解、認識、控制疾病的基礎，有助于決策者迅速做出反應，制定、完善防控與診療方案。受多方面因素影響，疫情下的臨床研究要求比常規臨床研究更快整理出有用的數據資料，更強調成果的轉化及應用，研究結果要能快速應用于臨床診斷、一線救治和基層防控中，為臨床或公共衛生所用。雖然ChiCTR已對臨床研究人員免費開放使用電子數據收集管理系統（electronic data capture，EDC），但大部分研究依舊采用傳統手工的紙張病例報告表（case report form，CRF）進行數據采集，即便使用電子采集方法，也因多個應用系統不兼容、數據表達式不匹配、軟件端口不共享等問題，導致數據資源采集效率低下[10]、各地的臨床診療數據難以實時共享整合、造成已有的臨床資料無法及時為科研服務、研究結果難及時向臨床轉化應用。
2.3 臨床實施難度大
疫情傳染性為臨床研究實施增加了諸多難點[11]。一方面，傳統的CRF數據收集增加科研人員受感染的風險機率[12]。另一方面，在疫情期間醫學倫理要求也面臨了更大的挑戰。COVID-19的治療具有強制性和義務性的特征，患者到醫院接受隔離治療，一旦臨床治療方案為患者非自愿，在一定程度上對患者的知情同意權存在限制。同時隔離治療的特殊性容易使患者產生負面情緒。在緊急狀態下，尤其是像COVID-19這樣的大型疫情發生時，本身就容易引起人的心理恐懼、焦慮等負面情緒，再加上醫務人員大多為各病區臨時抽調借用，其醫療技術水平及執行應急能力等參差不齊、無法統一，難以讓所有患者獲得同樣的醫療保障和臨床治療，這些都可能增加研究過程中的難度，增加臨床實施的難度。
2.4 研究要素受疫情變化影響大
從研究時間上看，由于新發疫情的傳播快及對其認識不足，而有效藥物和疫苗的研發時間長，為全力滿足抗疫需要，在疫情爆發初期臨床研究多采用已有藥物的治療性試驗。在疫情常態化防控時期，疫苗研發便成為臨床研究的重點。從招募受試者的情況看，疫情下臨床研究的設計需考慮收治患者的情況，部分研究為縮短研究周期，需在短時間內完成，在注冊方案中設定的樣本量較小，難以進行二次和亞組分析。有一些研究開始時疫情已經得到有效控制，無法招募到足夠的受試者而難以達到研究終點。如：湖北省中醫院申請的兩項關于金銀花口服液治療COVID-19的臨床研究（注冊號：2000029954、2000030545）只是在劑型分組上不同，但最終只有1項研究完成。這可看出疫情下的臨床試驗受疫情變化影響大，試驗扎堆申請，最后部分研究因樣本量不夠等原因無法繼續開展研究。
3 中醫藥防治疫情相關臨床研究的質量管理要素
3.1 完善制度、加強監管
世界衛生組織在《傳染病暴發倫理問題管理指南》中指出，負責批準研究方案的人員應確保試驗干預可能是安全和有效的，且風險已經在可能合理的范圍內最小化[13]。無論是科研人員還是組織批準研究機構，均應堅持以解決實際問題為導向，對疫情相關研究方案的設計及實施過程把控更嚴格，避免因研究方案設計不合理影響患者正常治療[14]。相關管理部門立項前，要均衡疫情防控現狀及研究機構實力，嚴格把關研究方案，對需要進行研究的問題進行優先排序，明確研究重點，在堅持科學性、確保安全性的基礎上合理立項。立項后，要建立全過程監管機制，及時了解各項研究進展，定期組織專家評審考核，加強臨床研究規范的實施。若在項目研究過程中發現問題，應及時修正或中止研究，避免實施研究時因主觀或客觀的偏倚因素導致研究結果難以評價，卻又耗費大量資源。對于疫情之下的臨床研究監管，更需要立足當前、著眼長遠。各級辦事部門要進一步完善制度，將突發疫情相關問題及應急對策等納入考量，也為今后臨床研究開展和監管提供參考依據。目前，如上海市藥監局、廣東省藥監局等國內部分監管機構已做出有益的嘗試[15]，并取得一定成效。
3.2 統籌規劃、協同攻關
世界衛生組織還要求各國有關當局和國際組織設法協調研究項目，避免不必要的重復研究工作或不同研究中心之間的競爭[16]。相關管理部門要加強頂層設計、統籌安排、綜合多學科力量、協同攻關，適度把握相應臨床研究的數量及涉及范圍，避免過多的研究項目集中于個別學科領域或個別研究機構，導致研究方案不全面或個性化差異較大致使研究無果而終。同時要防止臨床研究扎堆開展、盲目立項等現象，擠占有限的研究資源。可利用計算機網絡實時采集、共享臨床一線信息、聯動管理數據，提升數據采集和利用效率，加強各部門之間信息資料互聯互通，共同維護和完善相關資料，合理分配資源，減少不必要的重復勞動和資源浪費。
3.3 加強信息化建設、有效利用新技術
隨著5G網絡、人工智能、大數據等信息化技術的發展，目前大部分醫院已在不同程度上建立了醫療信息化系統，如預約掛號、電子病歷、電子處方等，為改善臨床效率、提高服務質量發揮巨大作用。要推動疫情之下的高質量臨床研究，利用好現代信息化技術必不可少。各級辦事部門在疫情期間無法遵循常規化流程開展工作，需要在保證不降低研究科學性、倫理合規性及法規依從性等要求下，有效利用新技術，積極推進臨床研究電子化管理。例如，“評價荊銀顆粒治療新型冠狀病毒肺炎風熱證有效性和安全性的臨床研究”（注冊號：2000030255）的倫理審查，采用遠程視頻會議的方式進行審查[6]，從網上注冊到通過倫理審查在一周內迅速完成，程序簡化及有效利用信息化手段，大大提高了審查效率，有助于推動臨床研究迅速開展。未來，要進一步整合共享臨床與科研的數據[17]，收集和深度挖掘出高質量的科研數據，保證科研數據信息全部來源于真實的臨床實踐，通過分析、整理以獲得高質量的決策證據，最終用于指導臨床實踐。
4 基于循證原則，完善臨床科研設計
基于循證原則對臨床研究進行規范設計和實施，能夠最大限度保證臨床研究結果的科學性和有效性，讓臨床研究結果反映客觀規律，經得起實踐和時間雙重檢驗，幫助管理有正確決策。因此，中醫藥防治疫情的臨床試驗設計需注意以下幾點。
4.1 試驗對象
疫情防控是個社會系統工程，其研究對象是受疫情影響的整體人群，因此試驗對象可以是臨床確診患者，也可為健康人群和暴露在危險因素下的疑似人群。國家衛生健康委和國家中醫藥管理局發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》中，將臨床確診患者分為輕型、普通型、重型和危重型對應處理，中醫治療分為醫學觀察期和臨床治療期，后者針對確診患者，又細分五型（期）八證[18]。不同分型的患者應分別開展研究或者在同一研究分層觀察，更符合臨床實際，也有助于降低試驗的臨床異質性。此外，選擇易感人群及一般大眾等非臨床確診患者作為研究對象，更有利于發揮中醫藥“治未病”特色，即通過多種手段減少感染率和發病率，其實際意義不亞于臨床治愈。
試驗對象還涉及觀察樣本量的問題，樣本量的設定是保證時效性的一個關鍵因素。防疫的高時效性通常要求臨床研究以最優的樣本量得到可靠結果。臨床研究樣本量受試驗類型、結局指標、統計學特征等因素影響，對各因素綜合權衡是設置樣本量的前提。可通過合理地計劃和實施期中分析，有可能在無需收集全部樣本的情況下，提前得到可靠結果[19]。
4.2 干預措施
目前注冊的COVID-19中醫藥臨床研究中，干預方法包括中醫藥綜合療法（含辨證論治、自擬方、協定方和多措施干預等）、中西醫結合療法、中成藥、針刺/穴位療法、推拿和氣功功法等，而此前防疫實踐中中醫干預手段的豐富性也得到充分展示。干預措施的多樣性還表現在實施方法的靈活性，以中藥為例，給藥手段就有湯藥、丸藥、顆粒劑、口服液、注射液等。干預措施的多樣化選擇有利于應對復雜臨床問題，但也給實施標準化和規范化帶來挑戰。這就要求在實施前階段重視并完善干預設計，結合臨床特點對防治措施的方法、劑型、時長等進行細化，如果涉及器械和藥物，還應明確廠家、型號、生產批號等。中醫藥療法多數情況下和西醫療法聯合應用，反映在試驗設計即為加載試驗。雖然加載試驗不利于鑒別中醫干預措施的真實效果，但更符合臨床實際，尤其更符合對危重癥患者治療的醫學倫理審查，具有更好的可操作性。
4.3 分組與對照
根據臨床研究目的不同，需要考慮是否將研究對象分組和如何分組，同時分組還受臨床條件限制，如疫病防治初期，由于病例數稀少或倫理原因，只能進行病例觀察或單臂研究等，盡管此類研究的循證證據級別較低，但在防疫時期有其特殊意義。對于干預性研究來說，通常需要設置對照組，按照循證醫學理論，采用隨機對照分組的臨床試驗具有較高的證據等級，即隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），因此，如果有條件應盡可能開展RCT。RCT的特點在于設計階段隨機化分組和實施階段分配隱藏，常用流程是采用隨機數字表生成隨機序列，再通過中心化的順序編號不透明密封信封法實施隨機分組。為觀察或對比中醫藥的臨床效果，可設置安慰劑、不同劑量藥物或常規藥物作為陽性對照，陽性對照藥物通常是目前采用的常規療法，如治療COVID-19使用的抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯喹、利巴韋林，或其他針對癥狀的治療措施。
4.4 結局指標
選擇合適結局指標，對于最大程度反映研究真實性具有重要意義。臨床試驗的結果需要多個結局指標來表示，如有效性評價指標（病死率、退熱時間、住院時間、證候改善率等）、安全性評價指標（不良反應發生率）、衛生經濟學指標（平均治療費用）等，一般選擇1～2個最能反映研究目的和具有代表性指標作為主要結局，其他作為次要結局。按照循證原則，優先選用遠期、客觀和直接指標，因為相對來說這類指標具有更好的試驗結果真實性。疫情相關的臨床研究有大量結局指標可供選擇，基于上述標準，對于同類試驗結局指標可有所取舍，例如評價臨床治療有效性，患者病死率是直接終點結局，其臨床意義要高于病毒核酸轉陰率和動脈血氧分壓等間接替代性指標。對于中醫藥防治COVID-19的臨床研究，選擇的受試者大多是輕型、普通型患者，因此選擇病毒核酸轉陰時間及主要癥狀消失時間作為主要結局指標更直觀有效。值得注意的是，越來越多的研究支持患者報告結局（patient-reported outcomes，PROs），認為可直接反映患者健康狀況和治療效果，這類結局往往較適合反映中醫癥狀體征改善情況。當然結局指標選擇還和獲取難易程度及樣本量計算有較大關系，在實際操作中需要綜合考慮。
目前通過一系列防控措施，我國境內疫情防控已取得積極效果，中醫藥在此次COVID-19疫情防治中發揮著重要作用[20]。如何進一步發揮中醫藥的國際影響力，應對大規模疫情爆發，還需中醫藥防疫臨床科研工作者在科學性、安全性和高效性原則指導下拿出堅實的成果，為最終戰勝疫情提供支撐。
2019年12月，全球突發新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）疫情，隨后該病毒以阿爾法（Alpha，B.1.1.7）、貝塔（Beta，B.1.351）、伽馬（Gamma，P.1）、德爾塔（Delta，B.1.617.2）和奧密克戎（Omicron，B.1.1.529）等變異株形式導致全球大流行[1-2]。高質量的臨床研究直接肩負有效療法發現、篩選和評價任務，在整個防控體系中占有舉足輕重的地位。現有臨床實踐表明，中醫藥在中國抗擊新冠疫情中發揮了重要作用。國內大部分中醫藥對COVID-19的干預試驗已在中國臨床試驗注冊中心（China clinical trials registry，ChiCTR）注冊[3]。本文對中醫藥治療COVID-19臨床研究注冊方案進行分析，以期提高中醫藥相關臨床研究質量，并對中醫藥防治疫情的相關臨床研究質量管理和臨床科研設計，提出思考。
1 國內中醫藥防治COVID-19相關臨床研究方案的注冊情況
截至2022年9月19日，在ChiCTR完成注冊的COVID-19臨床研究項目共955項[4]，其中中醫藥（含中西醫結合）研究204項（21.36%），見圖1。申報COVID-19相關的臨床研究在2020年2—3月達到了高峰期，中醫藥相關臨床研究注冊在2020年5月以后迅速減少。采用已有藥物的治療性試驗評價研究有204項（21.36%），2020年注冊有183項（89.70%），中醫藥相關的研究有70項（34.31%）。對COVID-19的中醫證候或流行病學特點等相關研究有94項（9.84%），在2020年注冊有83項（88.29%）。關于新冠疫苗的相關研究共121項（12.67%），2021年注冊有84項（69.42%）。其中272個研究者單位（28.48%）僅申請1項研究；華中科技大學附屬同濟醫院和附屬協和醫院因收治新冠患者較多，分別申請了59項和33項研究。
圖1
中醫藥防治新型冠狀病毒肺炎臨床研究方案注冊時間
2 疫情之下中醫藥臨床研究的特點
2.1 研究條件欠缺
疫情爆發讓人猝不及防，疫情發生后，國內外科研人員快速分離出病毒并公布基因序列[5]，但對新冠中醫證候等研究是與臨床治療同時進行的，在開展臨床研究前對其病因病機、證候分布和演化規律等未能充分認識。其次，與常態臨床研究相比，疫情之下的臨床研究在資源調配上存在一定差異。突發疫情往往傳染性強且防護要求高，各類醫療物資消耗大，應急物資儲備不充足[6-7]。在醫療資源緊張的情況下，首先要保證醫療救治資源夠用才能開展相關臨床研究。此外，疫情之下中醫藥臨床研究缺乏政府機構支持，緊急開展的臨床研究的經費大多為自籌，相關臨床試驗開展流程沒有可參照的經驗及明確的規定。這些都提示，疫情下開展的臨床研究相較于常態臨床研究具有前所未有的挑戰[8-9]。
2.2 時間緊，任務重
臨床一線的科研數據是了解、認識、控制疾病的基礎，有助于決策者迅速做出反應，制定、完善防控與診療方案。受多方面因素影響，疫情下的臨床研究要求比常規臨床研究更快整理出有用的數據資料，更強調成果的轉化及應用，研究結果要能快速應用于臨床診斷、一線救治和基層防控中，為臨床或公共衛生所用。雖然ChiCTR已對臨床研究人員免費開放使用電子數據收集管理系統（electronic data capture，EDC），但大部分研究依舊采用傳統手工的紙張病例報告表（case report form，CRF）進行數據采集，即便使用電子采集方法，也因多個應用系統不兼容、數據表達式不匹配、軟件端口不共享等問題，導致數據資源采集效率低下[10]、各地的臨床診療數據難以實時共享整合、造成已有的臨床資料無法及時為科研服務、研究結果難及時向臨床轉化應用。
2.3 臨床實施難度大
疫情傳染性為臨床研究實施增加了諸多難點[11]。一方面，傳統的CRF數據收集增加科研人員受感染的風險機率[12]。另一方面，在疫情期間醫學倫理要求也面臨了更大的挑戰。COVID-19的治療具有強制性和義務性的特征，患者到醫院接受隔離治療，一旦臨床治療方案為患者非自愿，在一定程度上對患者的知情同意權存在限制。同時隔離治療的特殊性容易使患者產生負面情緒。在緊急狀態下，尤其是像COVID-19這樣的大型疫情發生時，本身就容易引起人的心理恐懼、焦慮等負面情緒，再加上醫務人員大多為各病區臨時抽調借用，其醫療技術水平及執行應急能力等參差不齊、無法統一，難以讓所有患者獲得同樣的醫療保障和臨床治療，這些都可能增加研究過程中的難度，增加臨床實施的難度。
2.4 研究要素受疫情變化影響大
從研究時間上看，由于新發疫情的傳播快及對其認識不足，而有效藥物和疫苗的研發時間長，為全力滿足抗疫需要，在疫情爆發初期臨床研究多采用已有藥物的治療性試驗。在疫情常態化防控時期，疫苗研發便成為臨床研究的重點。從招募受試者的情況看，疫情下臨床研究的設計需考慮收治患者的情況，部分研究為縮短研究周期，需在短時間內完成，在注冊方案中設定的樣本量較小，難以進行二次和亞組分析。有一些研究開始時疫情已經得到有效控制，無法招募到足夠的受試者而難以達到研究終點。如：湖北省中醫院申請的兩項關于金銀花口服液治療COVID-19的臨床研究（注冊號：2000029954、2000030545）只是在劑型分組上不同，但最終只有1項研究完成。這可看出疫情下的臨床試驗受疫情變化影響大，試驗扎堆申請，最后部分研究因樣本量不夠等原因無法繼續開展研究。
3 中醫藥防治疫情相關臨床研究的質量管理要素
3.1 完善制度、加強監管
世界衛生組織在《傳染病暴發倫理問題管理指南》中指出，負責批準研究方案的人員應確保試驗干預可能是安全和有效的，且風險已經在可能合理的范圍內最小化[13]。無論是科研人員還是組織批準研究機構，均應堅持以解決實際問題為導向，對疫情相關研究方案的設計及實施過程把控更嚴格，避免因研究方案設計不合理影響患者正常治療[14]。相關管理部門立項前，要均衡疫情防控現狀及研究機構實力，嚴格把關研究方案，對需要進行研究的問題進行優先排序，明確研究重點，在堅持科學性、確保安全性的基礎上合理立項。立項后，要建立全過程監管機制，及時了解各項研究進展，定期組織專家評審考核，加強臨床研究規范的實施。若在項目研究過程中發現問題，應及時修正或中止研究，避免實施研究時因主觀或客觀的偏倚因素導致研究結果難以評價，卻又耗費大量資源。對于疫情之下的臨床研究監管，更需要立足當前、著眼長遠。各級辦事部門要進一步完善制度，將突發疫情相關問題及應急對策等納入考量，也為今后臨床研究開展和監管提供參考依據。目前，如上海市藥監局、廣東省藥監局等國內部分監管機構已做出有益的嘗試[15]，并取得一定成效。
3.2 統籌規劃、協同攻關
世界衛生組織還要求各國有關當局和國際組織設法協調研究項目，避免不必要的重復研究工作或不同研究中心之間的競爭[16]。相關管理部門要加強頂層設計、統籌安排、綜合多學科力量、協同攻關，適度把握相應臨床研究的數量及涉及范圍，避免過多的研究項目集中于個別學科領域或個別研究機構，導致研究方案不全面或個性化差異較大致使研究無果而終。同時要防止臨床研究扎堆開展、盲目立項等現象，擠占有限的研究資源。可利用計算機網絡實時采集、共享臨床一線信息、聯動管理數據，提升數據采集和利用效率，加強各部門之間信息資料互聯互通，共同維護和完善相關資料，合理分配資源，減少不必要的重復勞動和資源浪費。
3.3 加強信息化建設、有效利用新技術
隨著5G網絡、人工智能、大數據等信息化技術的發展，目前大部分醫院已在不同程度上建立了醫療信息化系統，如預約掛號、電子病歷、電子處方等，為改善臨床效率、提高服務質量發揮巨大作用。要推動疫情之下的高質量臨床研究，利用好現代信息化技術必不可少。各級辦事部門在疫情期間無法遵循常規化流程開展工作，需要在保證不降低研究科學性、倫理合規性及法規依從性等要求下，有效利用新技術，積極推進臨床研究電子化管理。例如，“評價荊銀顆粒治療新型冠狀病毒肺炎風熱證有效性和安全性的臨床研究”（注冊號：2000030255）的倫理審查，采用遠程視頻會議的方式進行審查[6]，從網上注冊到通過倫理審查在一周內迅速完成，程序簡化及有效利用信息化手段，大大提高了審查效率，有助于推動臨床研究迅速開展。未來，要進一步整合共享臨床與科研的數據[17]，收集和深度挖掘出高質量的科研數據，保證科研數據信息全部來源于真實的臨床實踐，通過分析、整理以獲得高質量的決策證據，最終用于指導臨床實踐。
4 基于循證原則，完善臨床科研設計
基于循證原則對臨床研究進行規范設計和實施，能夠最大限度保證臨床研究結果的科學性和有效性，讓臨床研究結果反映客觀規律，經得起實踐和時間雙重檢驗，幫助管理有正確決策。因此，中醫藥防治疫情的臨床試驗設計需注意以下幾點。
4.1 試驗對象
疫情防控是個社會系統工程，其研究對象是受疫情影響的整體人群，因此試驗對象可以是臨床確診患者，也可為健康人群和暴露在危險因素下的疑似人群。國家衛生健康委和國家中醫藥管理局發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》中，將臨床確診患者分為輕型、普通型、重型和危重型對應處理，中醫治療分為醫學觀察期和臨床治療期，后者針對確診患者，又細分五型（期）八證[18]。不同分型的患者應分別開展研究或者在同一研究分層觀察，更符合臨床實際，也有助于降低試驗的臨床異質性。此外，選擇易感人群及一般大眾等非臨床確診患者作為研究對象，更有利于發揮中醫藥“治未病”特色，即通過多種手段減少感染率和發病率，其實際意義不亞于臨床治愈。
試驗對象還涉及觀察樣本量的問題，樣本量的設定是保證時效性的一個關鍵因素。防疫的高時效性通常要求臨床研究以最優的樣本量得到可靠結果。臨床研究樣本量受試驗類型、結局指標、統計學特征等因素影響，對各因素綜合權衡是設置樣本量的前提。可通過合理地計劃和實施期中分析，有可能在無需收集全部樣本的情況下，提前得到可靠結果[19]。
4.2 干預措施
目前注冊的COVID-19中醫藥臨床研究中，干預方法包括中醫藥綜合療法（含辨證論治、自擬方、協定方和多措施干預等）、中西醫結合療法、中成藥、針刺/穴位療法、推拿和氣功功法等，而此前防疫實踐中中醫干預手段的豐富性也得到充分展示。干預措施的多樣性還表現在實施方法的靈活性，以中藥為例，給藥手段就有湯藥、丸藥、顆粒劑、口服液、注射液等。干預措施的多樣化選擇有利于應對復雜臨床問題，但也給實施標準化和規范化帶來挑戰。這就要求在實施前階段重視并完善干預設計，結合臨床特點對防治措施的方法、劑型、時長等進行細化，如果涉及器械和藥物，還應明確廠家、型號、生產批號等。中醫藥療法多數情況下和西醫療法聯合應用，反映在試驗設計即為加載試驗。雖然加載試驗不利于鑒別中醫干預措施的真實效果，但更符合臨床實際，尤其更符合對危重癥患者治療的醫學倫理審查，具有更好的可操作性。
4.3 分組與對照
根據臨床研究目的不同，需要考慮是否將研究對象分組和如何分組，同時分組還受臨床條件限制，如疫病防治初期，由于病例數稀少或倫理原因，只能進行病例觀察或單臂研究等，盡管此類研究的循證證據級別較低，但在防疫時期有其特殊意義。對于干預性研究來說，通常需要設置對照組，按照循證醫學理論，采用隨機對照分組的臨床試驗具有較高的證據等級，即隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），因此，如果有條件應盡可能開展RCT。RCT的特點在于設計階段隨機化分組和實施階段分配隱藏，常用流程是采用隨機數字表生成隨機序列，再通過中心化的順序編號不透明密封信封法實施隨機分組。為觀察或對比中醫藥的臨床效果，可設置安慰劑、不同劑量藥物或常規藥物作為陽性對照，陽性對照藥物通常是目前采用的常規療法，如治療COVID-19使用的抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯喹、利巴韋林，或其他針對癥狀的治療措施。
4.4 結局指標
選擇合適結局指標，對于最大程度反映研究真實性具有重要意義。臨床試驗的結果需要多個結局指標來表示，如有效性評價指標（病死率、退熱時間、住院時間、證候改善率等）、安全性評價指標（不良反應發生率）、衛生經濟學指標（平均治療費用）等，一般選擇1～2個最能反映研究目的和具有代表性指標作為主要結局，其他作為次要結局。按照循證原則，優先選用遠期、客觀和直接指標，因為相對來說這類指標具有更好的試驗結果真實性。疫情相關的臨床研究有大量結局指標可供選擇，基于上述標準，對于同類試驗結局指標可有所取舍，例如評價臨床治療有效性，患者病死率是直接終點結局，其臨床意義要高于病毒核酸轉陰率和動脈血氧分壓等間接替代性指標。對于中醫藥防治COVID-19的臨床研究，選擇的受試者大多是輕型、普通型患者，因此選擇病毒核酸轉陰時間及主要癥狀消失時間作為主要結局指標更直觀有效。值得注意的是，越來越多的研究支持患者報告結局（patient-reported outcomes，PROs），認為可直接反映患者健康狀況和治療效果，這類結局往往較適合反映中醫癥狀體征改善情況。當然結局指標選擇還和獲取難易程度及樣本量計算有較大關系，在實際操作中需要綜合考慮。
目前通過一系列防控措施，我國境內疫情防控已取得積極效果，中醫藥在此次COVID-19疫情防治中發揮著重要作用[20]。如何進一步發揮中醫藥的國際影響力，應對大規模疫情爆發，還需中醫藥防疫臨床科研工作者在科學性、安全性和高效性原則指導下拿出堅實的成果，為最終戰勝疫情提供支撐。
