治療藥物監測（TDM）已在免疫抑制劑、抗癲癇藥物和抗生素等小分子藥物中應用較為廣泛，但目前在生物藥物領域中關注較少。以腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑為代表的單抗藥物在臨床研究中觀察到了良好的暴露劑量與療效的關系，基于研究證據已有相應的指南和共識進行了相應的TDM推薦。因此本文從阿達木單抗的TDM臨床實踐角度，介紹當前TDM在阿達木單抗優化治療中的證據、策略和考慮要點，以期為阿達木單抗TDM臨床應用提供參考。
引用本文： 丁肖梁, 繆麗燕. 基于治療藥物監測優化阿達木單抗治療：當前證據和展望. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(1): 85-93. doi: 10.7507/1672-2531.202208123 復制
1 前言
阿達木單抗是全球第一個全人源的治療性單克隆抗體，于2002年首次被批準用于治療中重度類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA），當前全球已有17個適應癥，在中國獲批用于治療RA、強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、銀屑病（psoriasis，PsO）、克羅恩病（Crohn's disease，CD）、葡萄膜炎（uveitis，UV）、多關節型幼年特發性關節炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA），是同靶點藥物中適應癥最廣的藥物[1]。原研藥物修美樂于2021年全球銷售額已超200億美元，臨床應用廣泛，同時國內已有6款阿達木單抗生物類似藥相繼獲批上市并進入醫保，大大增加了患者的可及性。
阿達木單抗的藥理作用為靶向阻斷腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）與細胞膜表面TNF受體p55和p75的相互作用從而消除其生物學功能。阿達木單抗原發治療無應答和治療過程中失應答是臨床用藥最為關注的問題，究其原因可分為非TNF-α依賴的疾病進程和不充分的藥物暴露，前者為疾病機理性的靶點治療失敗，后者為藥物代謝動力（藥動學）學治療失敗，后者又可進一步被細分為是否由于免疫原性導致的暴露不充分[2]。因此，有效藥物暴露對治療獲益至關重要，基于良好的暴露和效應關系，目前已有相關指南和共識對于生物制劑的優化治療推薦采用治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）的方式[3-5]。TDM是通過檢測體內暴露和免疫原性來優化治療，有助于評估機理性的治療失敗和暴露不充分導致的治療失敗。在臨床實踐中客觀評估患者治療失敗的原因時進行TDM稱之為被動TDM模式，同時對于治療緩解期患者可通過主動TDM方式優化給藥方案來獲得最大的治療獲益[6]。
2 當前的指南和共識建議
目前已有指南和共識關注了TDM在TNF-α抑制劑優化治療中的作用，其中包括2017年美國胃腸病協會（American Gastroenterological Association，AGA）發布的TDM在炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）治療中的應用指南[3]和2019年新西蘭胃腸病協會發布的該主題指南[7]，及在IBD治療領域的多個共識[5,8-9]。2022年歐洲抗風濕病聯盟（European League Against Rheumatism，EULAR）發布了TDM在風濕骨關節炎中應用考慮要點[10]。除此以外，IBD臨床診療指南中對TNF-α抑制劑進行TDM的推薦和解釋[11-12]。詳細信息可參見表1。
表1
當前的阿達木單抗治療TDM相關指南和共識
AGA所發布的指南為循證指南[3]，主要關注TDM在TNF-α抑制劑治療IBD中的應用。指南推薦TNF-α抑制劑治療失應答的患者可采用被動TDM方式改變治療（弱推薦，極低質量），推薦的谷濃度閾值為7.5 μg/mL。當濃度大于7.5 μg/mL時表示患者出現了機理性的治療失敗，需要更換不同治療機制的藥物；當濃度低于7.5 μg/mL時則需要進一步評估抗藥抗體強度，抗藥抗體高強度則表示患者因免疫原性導致藥物濃度較低而出現藥動學治療失敗，可考慮采用同靶點藥物或者不同靶點藥物，未檢測到抗藥抗體或抗藥抗體強度較低時則考慮非免疫原性導致的藥動學治療失敗，可采用強化治療方案（縮短給藥間隔、增加給藥劑量或合并使用免疫調節劑）。對于緩解期的患者是否采用主動TDM的方式則是因為研究和證據的缺乏沒有形成推薦意見。澳大利亞IBD工作組于2017年發布了IBD患者TNF-α抑制劑TDM應用的循證共識[4]，由多個國家的IBD專家組成的專家組分別于2016年、2019年和2021年分別對當前的證據進行了綜述并形成了推薦意見[5,8-9]。最新的共識中建議初始治療無應答或是治療應答丟失的患者可采用TDM優化治療，當谷濃度達到10～15 μg/mL時仍療效不佳考慮機理性治療失敗，專家組認為誘導治療結束時、維持期治療間歇性或是被動TDM調整治療方案的患者可采用主動TDM方式，谷濃度應維持在8～12 μg/mL。包含中國專家的亞太IBD工作組在IBD治療共識中同樣提到了建議采用被動TDM方式優化TNF-α抑制劑治療，阿達木單抗的有效穩態谷濃度在4～8 μg/mL之間[13]。中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病學組借鑒了亞太IBD工作組的建議，對于阿達木單抗治療繼發失應答者可考慮通過TDM指導用藥，有效穩態谷濃度在4～8 μg/mL[14]。
EULAR基于當前證據和專家意見提出了TDM在風濕骨關節炎治療中的應用考慮要點，推薦被動TDM可用于風濕骨關節炎患者治療方案的優化，TDM對患者治療無應答的理解有幫助，但是因檢測方法的多樣性、研究結果的差異性和適應癥種類較多對于濃度閾值未能形成推薦，對于是否日常開展主動TDM沒有能夠形成推薦意見[10]。
3 當前證據
3.1 阿達木單抗暴露的個體間差異、個體內變異和種族差異
阿達木單抗作為一種治療性的單克隆抗體，其體內藥動學行為與大多數單抗藥物類似。阿達木單抗采用皮下給藥方式，絕對生物利用度為64%，給藥后5～7天達到峰值，主要分布在循環體液中，穩態表觀分布容積為5～6 L，平均終末消除半衰期大約為兩周，主要通過蛋白水解酶分解代謝，此外會被產生的抗藥抗體加速清除。
在阿達木單抗生物類似藥AMJEVIT的3期注冊臨床試驗中觀察到RA患者使用原研阿達木單抗治療12周時谷濃度的個體間變異和PsO患者治療16周時谷濃度的個體間變異均超過了200%[15]；筆者課題組觀察到AS患者治療12周谷濃度的個體間變異為63%[16]。以上結果均提示阿達木單抗在常規劑量治療下展示出了顯著的藥動學個體差異。抗藥抗體的產生是藥動學個體差異的一個重要因素，在前瞻性隊列研究中觀察到抗藥抗體陽性患者的血藥濃度較低，并且抗藥抗體強度越大對藥物濃度影響越大[17]。筆者課題組在前瞻性隊列研究中同樣觀察到血藥濃度受到抗藥抗體的影響，并且這種現象只在持續性陽性的患者中存在[18]。同樣個體內變異也決定了藥物TDM的策略選擇，筆者課題組在前期研究中觀察到AS患者治療達到穩態后谷濃度的個體內變異為11%（IQR：8%～17%，n=43），其中有5例患者表現出了高度變異（>50%），均為濃度持續下降，這提示可能因抗藥抗體的產生增加了藥物的清除[16]。由此可見，阿達木單抗的濃度暴露在個體間存在巨大變異，變異重要的因素可能來自于強度較高或是持續陽性的抗藥抗體；個體內濃度暴露變異相對較小，同時需要關注因抗藥抗體產生導致的濃度丟失。
生物制劑因其不依賴肝藥酶代謝，往往在各個種族中暴露較為接近。通過生物類似藥在不同種族的健康男性受試者的藥動學研究可發現，所采用參照藥暴露在西方人群和中國人群中接近[19-25]。監管部門審批報告中比較中國CD患者與西方研究及日本患者研究的暴露，通過群體藥動學建模校正體重差異后顯示中國與西方受試者的藥動學相似[26]。修美樂注冊審批報告和說明書中關于西方人群和中國人群在多個疾病治療中采用相同的治療方案獲得了較為一致的臨床獲益。因此，阿達木單抗在不同種族中的治療暴露和療效可借鑒性較好。
3.2 阿達木單抗體內暴露與療效的相關性
目前已有大量的文獻關注阿達木單抗血藥濃度與療效的相關性，研究主要集中在IBD患者群體，其次RA、PsO、PsA和AS群體中同樣觀察到類似的血藥濃度與療效的相關性，研究人群主要在西方人群和亞洲人群。
PANTS研究是1個由英國120個中心歷時4年完成的前瞻性隊列研究[27]，包含655例首次采用阿達木單抗治療的活動性CD患者，466例患者在誘導期結束（14周）完成評估和藥物濃度及抗藥抗體檢測，441例患者完成了54周的隨訪。14周谷濃度是臨床緩解的獨立預測因素，不管是在誘導治療結束還是54周隨訪，最佳的預測濃度是12 μg/mL。DIAMOND研究是1個評價日本CD患者使用阿達木單抗單藥治療和聯合硫唑嘌呤治療的隨機對照試驗，其事后分析表明治療26周谷濃度水平與治療52周臨床緩解相關，谷濃度大于5 μg/mL的患者可實現更好的臨床緩解[28]。Ungar等[29]在以色列IBD患者群體中觀察到隨著阿達木單抗穩態谷濃度的增加，患者達到黏膜愈合的成功率越高，濃度達到12 μg/mL時則有效率不再進一步增加，報告治療濃度窗為8～12 μg/mL可實現80%～90%的患者達到黏膜愈合。
1個在RA患者群體中進行的單中心前瞻性隊列研究納入221例患者，通過收集治療28周的疾病評分（DAS28）和谷濃度血樣，結果分析顯示阿達木單抗谷濃度大于5 μg/mL與治療良好應答相關，從量效曲線上觀察到谷濃度大于8 μg/mL則獲益達到了平臺期，報告的最佳谷濃度范圍為5～8 μg/mL[30]。該結果被基于英國60個研究中心的BRAGGSS研究[31]和1個基于PsA患者隊列的研究[32]所證實。
BSTOP研究是基于英國藥物警戒注冊項目[33]，前瞻性地登記60個研究中心的中重度PsO患者，包含了544例使用阿達木單抗治療的患者，不同的數據集分析顯示最低有效濃度需要超過3.2 μg/mL，超過7 μg/mL則達到療效平臺期。在治療1～12周期間的血藥濃度可預測治療6個月的臨床應答，濃度范圍依然是3.2～7 μg/mL。除此以外，如果患者穩態濃度（治療>9周）達到3.2～7 μg/mL可預測采樣6個月后的治療應答。濃度范圍與之前基于135例PsO患者的有效濃度范圍接近（3.5～7 μg/mL）[34]。
值得注意的是有2個研究是在中國人群中完成的，1個回顧性研究評估了32例采用阿達木單抗治療的CD患者，在誘導治療結束時發現阿達木單抗谷濃度大于8 μg/mL與臨床緩解相關[35]。筆者課題組進行的1個基于AS患者采用阿達木單抗治療的前瞻性隊列研究，治療12周的阿達木單抗穩態谷濃度大于9.8 μg/mL與臨床應答相關，量效關系曲線顯示谷濃度維持在8～12 μg/mL時，患者治療獲益較為理想[18]。
阿達木單抗在臨床研究和實踐中相對安全，目前還沒有藥物暴露與不良反應之間的相關性報道，但是過高的暴露有可能會增加感染的風險，同時在量效關系中并未觀察到更多的獲益，改善無價值的過高暴露可能能夠減少治療費用。鑒于此，通過TDM的方式優化阿達木單抗的治療有可能會帶來更好的獲益。
3.3 阿達木單抗TDM對患者獲益的證據
3.3.1 證據是否支持被動TDM
被動TDM是在患者出現治療無應答或是治療應答丟失的時候進行的，此時通過濃度和抗藥抗體檢測有助于了解患者治療失敗的原因，這有助于為患者選擇更為適合的后續治療方案。例如，血藥濃度在合適范圍的患者治療失敗表明發生了靶點機制治療失敗，提示后續應該選擇其他靶點的治療藥物；而因暴露過低導致的治療失敗則提示患者可能會從同靶點藥物或是強化治療中獲益。證據列表參見表2。
表2
阿達木單抗TDM改善患者獲益的臨床研究
1個前瞻性隊列研究驗證了這種猜測[36]，該研究納入采用阿達木單抗維持治療的IBD患者，當患者失應答時采用40 mg每周1次（QW）的強化治療方案，對仍然不能獲得臨床緩解的患者則采用同靶點的英夫利西單抗治療。通過事后檢測失應答時的血藥濃度和抗藥抗體把患者分成3個群組：血藥濃度高于4.9 μg/mL（A組）、血藥濃度低于4.9 μg/mL合并免疫原性陰性（B組）、血藥濃度低于4.9 μg/mL合并免疫原性陽性（C組）。B組患者通過阿達木單抗強化治療的獲益比例最高（A vs. B vs. C：29.2% vs. 67% vs. 12%），C組患者在后續更換為英夫利西單抗的治療獲益比例最高（A vs. B vs. C：6.9% vs. 25% vs. 80%）。基于此，該研究得出基于血藥濃度和抗藥抗體的阿達木單抗治療失應答的優化治療策略：存在過高暴露的患者可能會從不同靶點藥物中獲益；抗藥抗體陰性且藥物暴露不足推薦強化治療（每周1次給藥方案）；抗藥抗體陽性且藥物暴露不足推薦采用同靶點藥物。隨著替代治療方案的可及，該團隊前瞻性觀察了阿達木單抗維持治療應答丟失伴隨血藥濃度達標（>4.9 μg/mL）的IBD患者，非隨機分為不同靶點藥物治療的藥物變更組和阿達木單抗強化治療組（40 mg QW），藥物變更組的2年藥物治療失敗率顯著低于阿達木單抗強化治療組（HR=0.36，P<0.001）[37]，這進一步證實了暴露足夠的患者更可能從不同靶點藥物治療獲益更大。
1個回顧性研究觀察阿達木單抗治療失敗的RA患者群體，旨在評估治療失敗時的藥物濃度和抗藥抗體對后續生物制劑選擇的預測價值，結果未觀察到血藥濃度或抗藥抗體與患者治療失敗后采用同靶點生物制劑和不同靶點生物制劑治療獲益之間存在相關性[38]。當前正在進行的ADDORA-switch研究是在阿達木單抗治療失應答的RA患者群體中進行的多中心三盲隨機對照研究，旨在評估基于血藥濃度選擇后續治療的有效性[39]。
3.3.2 證據是否支持主動TDM
主動TDM則是在患者經治療緩解時根據血藥濃度達標治療的一種實踐方式，同時適用于對于治療緩解后有治療方式改變需求的患者，比如停藥或給藥間隔延長。證據列表參見表2。
PAILOT研究是1個多中心的開放標簽的隨機對照試驗[40]，在兒童CD患者群體中評估主動TDM指導阿達木單抗治療方案是否優于被動TDM方式。阿達木單抗誘導治療獲得應答的患者隨機納入兩組（第4周），方案調整訪視為第4周、第8周及后續每8周1次直至72周，治療方案調整策略為：① 濃度高于5 μg/mL的患者不進行調整；② 濃度低于5 μg/mL的患者采用強化治療方案由2周1次（quaque 2week，Q2W）調整為QW，如果起始劑量低于40 mg的患者首先采用加大劑量至40 mg，當濃度高于10 μg/mL時則調整回Q2W；③ 濃度不可測出（低于0.3 μg/mL）的患者結合抗藥抗體調整方案（高強度抗藥抗體則停藥，低強度抗藥抗體時采取上述強化治療方案）。主動TDM組僅根據血藥濃度和抗藥抗體來調整用藥方案，不參考疾病評分和實驗室檢查，而被動TDM組則是在患者出現應答丟失時才調整用藥方案。PAILOT結果顯示，主動TDM組中有82%的患者達到了主要終點指標（無激素臨床緩解），顯著高于被動TDM組（82% vs. 48%，P=0.002），在次要終點指標（生物學緩解、無激素臨床緩解和生物學緩解復合指標）觀察到了同樣的結果。主動TDM組觸發強化治療的比例高于被動TDM組（87% vs. 60%，P<0.001），觸發強化治療的中位時間分別為24周和64周，同時主動TDM組的個體累計藥物暴露要高于被動TDM組（120 mg vs. 104 mg），后期的藥物經濟學分析顯示主動TDM以更低的成本獲得了更高的質量調整生命年[41]。
1個回顧性研究分析了阿達木單抗治療IBD的臨床隊列[42]，根據TDM時間將患者分成被動TDM（n=50）、主動TDM（n=53）和經驗治療組（n=279），TDM的目標是將阿達木單抗谷濃度滴定至10 μg/mL，具體的調整方案由治療醫生決定。主動TDM組的治療失敗率顯著低于經驗治療組和被動TDM組（17% vs. 32% vs. 62%）。
SERENE CD研究是1個3期全球多中心隨機雙盲對照試驗[43]，旨在評估中重度CD患者中阿達木單抗誘導期治療和維持期治療的劑量優化策略的有效性。該研究涵蓋了19個國家的93個中心，樣本量為514例，研究總周期為56周，主要包含兩個階段，誘導期治療方案對比（誘導期12周）和維持期治療方案對比（維持期44周）。患者入組后按照3∶2比例進入強化誘導治療組（連續4周給予160 mg）和標準誘導治療組，在第4周兩組臨床緩解率相似（43.5% vs. 43.7%），在治療12周時兩組的內鏡下應答率同樣相似（42.9% vs. 39.3%）。在治療12周時有218例患者進入維持治療對比階段，184例（84%）達到了臨床應答（相比于基線CDAI評分下降70），重新按1∶1隨機分配到臨床調整組（CA）和TDM組。CA組根據炎癥指標情況（CDAI評分≥220或hsCRP≥10 mg/L）將40 mg Q2W調整為40mg QW，TDM組結合血藥濃度和炎癥指標進行調整：谷濃度低于5 μg/mL，谷濃度在5~10 μg/mL并且炎癥指標高（CDAI評分≥220或hsCRP≥10 mg/L），其他情況不調整。CA組和TDM組分別有28%和39%的患者進行了劑量調整，在第56周時兩組的臨床緩解率、無激素臨床緩解率、內鏡下應答率、內鏡下緩解率、深度緩解率終點指標上均未觀察到顯著差異。
除此以外，針對過高的血藥濃度不能改善患者療效的情況，1個研究納入了阿達木單抗標準治療28周以上的RA患者，147例患者谷濃度測定發現有73%的患者濃度大于5 μg/mL，有37%的患者濃度大于8 μg/mL。濃度大于8 μg/mL的54例患者隨機分配到常規治療組（40 mg Q2W）和延長周期治療組（40 mg Q3W），隨訪28周時延長周期治療組平均血藥濃度從10.6 μg/mL下降至6.6 μg/mL，延長周期治療組DAS28評分改善優于常規治療組（?0.14 vs. 0.30，差值0.44，P=0.01）[44]。1個我國RA患者的阿達木單抗延長治療周期隊列研究顯示[45]，阿達木單抗常規治療獲得緩解或低疾病活動度的RA患者進入Q4W給藥治療方案，治療24周后23例患者持續緩解，2例患者從緩解進入低疾病活動度，24例患者持續低疾病活動度，15例患者出現疾病反彈。通過分析延長治療周期之前的藥物谷濃度，獲得持續緩解患者的血藥濃度高于持續低疾病活動度患者并高于疾病反彈患者（10.5 μg/mL vs. 4.5 μg/mL vs. 0.9 μg/mL），ROC分析濃度閾值6.4 μg/mL可預測持續緩解，濃度閾值1.9 μg/mL可預測持續低疾病活動度。因此過高暴露的患者可延長治療周期，從而在不影響治療獲益的情況下減少無用的暴露和醫療費用。
4 展望
4.1 血藥濃度閾值和臨床決策
不管是被動TDM還是主動TDM方式，最佳的血藥濃度范圍和閾值是決策的關鍵點。針對不同的疾病，阿達木單抗需要的血藥濃度不盡相同，所需要維持的血藥濃度需要考慮疾病種類及所期望的緩解程度，例如CD患者實現組織學緩解的濃度要高于生物學緩解。除此以外，不同的研究隊列所采用的評價指標存在差異，評價指標又多為主觀評分和非特異性的炎癥指標，存在較大的變異，進而不同研究之間的有效濃度范圍或閾值存在差異。綜合當前研究較為合適的暴露范圍可能為5～12 μg/mL（CD，RA，AS），3.5～7 μg/mL（PsO），在UV和JIA疾病中的研究數據缺乏。
在個體患者被動TDM決策過程中，考慮到阿達木單抗藥物濃度在個體內變異較小的藥動學特性，綜合比較患者自身在誘導緩解時的血藥濃度和疾病復發時的濃度對暴露是否充分的評估可能有所幫助。值得關注的是，血藥濃度和免疫原性的水平對能否幫助治療失敗的患者后續治療方案決策仍需商討，因為隨著新靶點藥物的臨床可及性，在阿達木單抗強化治療、同靶點藥物選擇和不同靶點藥物選擇上需要更多的研究。
在個體患者治療后獲得持續緩解時，研究證實過高暴露的患者有機會延長給藥間隔仍然維持緩解狀態，需要關注這種現象在不同的疾病中是否都存在。從給藥方案中可看出，CD需要更強的誘導治療，RA和AS只需要常規的給藥方案，因此在RA患者群體中觀察到的劑量遞減方案是否適用于IBD值得關注。
4.2 血藥濃度檢測方法
阿達木單抗在體內會以多種形式存在，包括結合靶標形成的復合物、結合抗藥抗體的復合物、未被結合的游離形式，采用不同檢測方法可評估不同的存在形式。配體結合實驗往往是檢測生物制劑最常用的方式，采用關鍵的特異性結合試劑對待測物進行識別和檢測。我們梳理了當前研究所采用的方法原理，不管是試劑盒，還是研究中自建的酶聯免疫法或是均相遷移方法，其檢測方法均依靠靶標TNF-α的結合，因此檢測形式均為游離藥物。當開發其他檢測方法，尤其是檢測不同的藥物存在形式時需要額外考慮有效濃度的適用性。因生物藥物結構的復雜性和多變性，采用單一的免疫學平臺方法檢測原研藥物和生物類似藥時需要額外考慮關鍵試劑的匹配和方法的一致性。同時不同的檢測方法之間可能存在差異，因此在TDM過程中采用相同的血藥濃度檢測方法對結果的解釋尤為重要。
4.3 抗藥抗體檢測方法
抗藥抗體是伴隨生物制劑使用難以分割的話題，抗藥抗體是導致體內藥物清除加快及后期應答丟失的重要原因之一，尤其是中和抗體產生對于藥效的丟失具有直接影響。因此對于血藥濃度較低的患者進行抗藥抗體的評估有助于理解患者應答丟失，以支持后續方案的決策。然而抗藥抗體的檢測不同于藥物濃度的定量分析，方法的整體檢測性能對陽性檢出率影響較大。首先，抗藥抗體在體內是免疫球蛋白的混合物，不同個體產生的抗藥抗體不盡相同，無法用標準物質進行定量，因此抗藥抗體檢測常常采用免疫學分析平臺和陽性對照抗體進行半定量分析。其次，抗藥抗體在體內會與藥物結合形成復合物，在不經過特殊前處理的情況下采用常規橋聯酶聯免疫法難以捕獲到形成復合物的抗藥抗體，這被稱為耐藥性能。PANTS研究中所使用的IDKmonitor試劑盒對抗藥抗體陰性和陽性的數據解讀需要根據藥物濃度（0.8 μg/mL）進行分組，DIAMOND研究中采用的荷蘭Sanquin公司提供的放射免疫法可耐受藥物5 μg/mL。因此我們在理解抗藥抗體發生率和陰性結果時需要格外謹慎。
相比于血藥濃度檢測，抗藥抗體檢測更加需要在檢測方法相同的前提下比較結果，尤其是對比抗藥抗體的強度變化。除此之外，抗藥抗體的產生有可能會導致持續陽性和一過性陽性，對于抗藥抗體陽性的患者需要持續監測明確抗藥抗體的持續時間。需要指出的是，不管是藥物濃度測定還是抗藥抗體測定，當前可獲得的體外診斷試劑盒仍比較缺乏，在很長的時間里仍然需要依靠實驗室自建方法以滿足臨床需求。
5 總結
在臨床藥學實踐中，TDM往往是基于血藥濃度和定量藥理模型調整劑量使得濃度達到目標范圍，比如免疫抑制劑、抗癲癇藥物和抗生素等小分子藥物，而阿達木單抗TDM則更為復雜，主要體現在需要根據不同的臨床場景結合TDM結果以實現治療方案的優化。阿達木單抗TDM的臨床場景主要可分為兩類：療效不佳時和持續緩解時，在療效不佳時TDM可指導后續治療藥物的選擇，在持續緩解時TDM可為劑量下調、計劃停藥、治療強化等臨床決策提供參考。當前的臨床研究和證據仍然不夠充分，TDM對療效不佳時的藥物最優選擇、TDM對持續緩解時的劑量調整策略、優化的主動TDM策略的臨床評價等問題仍然需要更多的臨床研究來回答。
1 前言
阿達木單抗是全球第一個全人源的治療性單克隆抗體，于2002年首次被批準用于治療中重度類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA），當前全球已有17個適應癥，在中國獲批用于治療RA、強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、銀屑病（psoriasis，PsO）、克羅恩病（Crohn's disease，CD）、葡萄膜炎（uveitis，UV）、多關節型幼年特發性關節炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA），是同靶點藥物中適應癥最廣的藥物[1]。原研藥物修美樂于2021年全球銷售額已超200億美元，臨床應用廣泛，同時國內已有6款阿達木單抗生物類似藥相繼獲批上市并進入醫保，大大增加了患者的可及性。
阿達木單抗的藥理作用為靶向阻斷腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）與細胞膜表面TNF受體p55和p75的相互作用從而消除其生物學功能。阿達木單抗原發治療無應答和治療過程中失應答是臨床用藥最為關注的問題，究其原因可分為非TNF-α依賴的疾病進程和不充分的藥物暴露，前者為疾病機理性的靶點治療失敗，后者為藥物代謝動力（藥動學）學治療失敗，后者又可進一步被細分為是否由于免疫原性導致的暴露不充分[2]。因此，有效藥物暴露對治療獲益至關重要，基于良好的暴露和效應關系，目前已有相關指南和共識對于生物制劑的優化治療推薦采用治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）的方式[3-5]。TDM是通過檢測體內暴露和免疫原性來優化治療，有助于評估機理性的治療失敗和暴露不充分導致的治療失敗。在臨床實踐中客觀評估患者治療失敗的原因時進行TDM稱之為被動TDM模式，同時對于治療緩解期患者可通過主動TDM方式優化給藥方案來獲得最大的治療獲益[6]。
2 當前的指南和共識建議
目前已有指南和共識關注了TDM在TNF-α抑制劑優化治療中的作用，其中包括2017年美國胃腸病協會（American Gastroenterological Association，AGA）發布的TDM在炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）治療中的應用指南[3]和2019年新西蘭胃腸病協會發布的該主題指南[7]，及在IBD治療領域的多個共識[5,8-9]。2022年歐洲抗風濕病聯盟（European League Against Rheumatism，EULAR）發布了TDM在風濕骨關節炎中應用考慮要點[10]。除此以外，IBD臨床診療指南中對TNF-α抑制劑進行TDM的推薦和解釋[11-12]。詳細信息可參見表1。
表1
當前的阿達木單抗治療TDM相關指南和共識
AGA所發布的指南為循證指南[3]，主要關注TDM在TNF-α抑制劑治療IBD中的應用。指南推薦TNF-α抑制劑治療失應答的患者可采用被動TDM方式改變治療（弱推薦，極低質量），推薦的谷濃度閾值為7.5 μg/mL。當濃度大于7.5 μg/mL時表示患者出現了機理性的治療失敗，需要更換不同治療機制的藥物；當濃度低于7.5 μg/mL時則需要進一步評估抗藥抗體強度，抗藥抗體高強度則表示患者因免疫原性導致藥物濃度較低而出現藥動學治療失敗，可考慮采用同靶點藥物或者不同靶點藥物，未檢測到抗藥抗體或抗藥抗體強度較低時則考慮非免疫原性導致的藥動學治療失敗，可采用強化治療方案（縮短給藥間隔、增加給藥劑量或合并使用免疫調節劑）。對于緩解期的患者是否采用主動TDM的方式則是因為研究和證據的缺乏沒有形成推薦意見。澳大利亞IBD工作組于2017年發布了IBD患者TNF-α抑制劑TDM應用的循證共識[4]，由多個國家的IBD專家組成的專家組分別于2016年、2019年和2021年分別對當前的證據進行了綜述并形成了推薦意見[5,8-9]。最新的共識中建議初始治療無應答或是治療應答丟失的患者可采用TDM優化治療，當谷濃度達到10～15 μg/mL時仍療效不佳考慮機理性治療失敗，專家組認為誘導治療結束時、維持期治療間歇性或是被動TDM調整治療方案的患者可采用主動TDM方式，谷濃度應維持在8～12 μg/mL。包含中國專家的亞太IBD工作組在IBD治療共識中同樣提到了建議采用被動TDM方式優化TNF-α抑制劑治療，阿達木單抗的有效穩態谷濃度在4～8 μg/mL之間[13]。中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病學組借鑒了亞太IBD工作組的建議，對于阿達木單抗治療繼發失應答者可考慮通過TDM指導用藥，有效穩態谷濃度在4～8 μg/mL[14]。
EULAR基于當前證據和專家意見提出了TDM在風濕骨關節炎治療中的應用考慮要點，推薦被動TDM可用于風濕骨關節炎患者治療方案的優化，TDM對患者治療無應答的理解有幫助，但是因檢測方法的多樣性、研究結果的差異性和適應癥種類較多對于濃度閾值未能形成推薦，對于是否日常開展主動TDM沒有能夠形成推薦意見[10]。
3 當前證據
3.1 阿達木單抗暴露的個體間差異、個體內變異和種族差異
阿達木單抗作為一種治療性的單克隆抗體，其體內藥動學行為與大多數單抗藥物類似。阿達木單抗采用皮下給藥方式，絕對生物利用度為64%，給藥后5～7天達到峰值，主要分布在循環體液中，穩態表觀分布容積為5～6 L，平均終末消除半衰期大約為兩周，主要通過蛋白水解酶分解代謝，此外會被產生的抗藥抗體加速清除。
在阿達木單抗生物類似藥AMJEVIT的3期注冊臨床試驗中觀察到RA患者使用原研阿達木單抗治療12周時谷濃度的個體間變異和PsO患者治療16周時谷濃度的個體間變異均超過了200%[15]；筆者課題組觀察到AS患者治療12周谷濃度的個體間變異為63%[16]。以上結果均提示阿達木單抗在常規劑量治療下展示出了顯著的藥動學個體差異。抗藥抗體的產生是藥動學個體差異的一個重要因素，在前瞻性隊列研究中觀察到抗藥抗體陽性患者的血藥濃度較低，并且抗藥抗體強度越大對藥物濃度影響越大[17]。筆者課題組在前瞻性隊列研究中同樣觀察到血藥濃度受到抗藥抗體的影響，并且這種現象只在持續性陽性的患者中存在[18]。同樣個體內變異也決定了藥物TDM的策略選擇，筆者課題組在前期研究中觀察到AS患者治療達到穩態后谷濃度的個體內變異為11%（IQR：8%～17%，n=43），其中有5例患者表現出了高度變異（>50%），均為濃度持續下降，這提示可能因抗藥抗體的產生增加了藥物的清除[16]。由此可見，阿達木單抗的濃度暴露在個體間存在巨大變異，變異重要的因素可能來自于強度較高或是持續陽性的抗藥抗體；個體內濃度暴露變異相對較小，同時需要關注因抗藥抗體產生導致的濃度丟失。
生物制劑因其不依賴肝藥酶代謝，往往在各個種族中暴露較為接近。通過生物類似藥在不同種族的健康男性受試者的藥動學研究可發現，所采用參照藥暴露在西方人群和中國人群中接近[19-25]。監管部門審批報告中比較中國CD患者與西方研究及日本患者研究的暴露，通過群體藥動學建模校正體重差異后顯示中國與西方受試者的藥動學相似[26]。修美樂注冊審批報告和說明書中關于西方人群和中國人群在多個疾病治療中采用相同的治療方案獲得了較為一致的臨床獲益。因此，阿達木單抗在不同種族中的治療暴露和療效可借鑒性較好。
3.2 阿達木單抗體內暴露與療效的相關性
目前已有大量的文獻關注阿達木單抗血藥濃度與療效的相關性，研究主要集中在IBD患者群體，其次RA、PsO、PsA和AS群體中同樣觀察到類似的血藥濃度與療效的相關性，研究人群主要在西方人群和亞洲人群。
PANTS研究是1個由英國120個中心歷時4年完成的前瞻性隊列研究[27]，包含655例首次采用阿達木單抗治療的活動性CD患者，466例患者在誘導期結束（14周）完成評估和藥物濃度及抗藥抗體檢測，441例患者完成了54周的隨訪。14周谷濃度是臨床緩解的獨立預測因素，不管是在誘導治療結束還是54周隨訪，最佳的預測濃度是12 μg/mL。DIAMOND研究是1個評價日本CD患者使用阿達木單抗單藥治療和聯合硫唑嘌呤治療的隨機對照試驗，其事后分析表明治療26周谷濃度水平與治療52周臨床緩解相關，谷濃度大于5 μg/mL的患者可實現更好的臨床緩解[28]。Ungar等[29]在以色列IBD患者群體中觀察到隨著阿達木單抗穩態谷濃度的增加，患者達到黏膜愈合的成功率越高，濃度達到12 μg/mL時則有效率不再進一步增加，報告治療濃度窗為8～12 μg/mL可實現80%～90%的患者達到黏膜愈合。
1個在RA患者群體中進行的單中心前瞻性隊列研究納入221例患者，通過收集治療28周的疾病評分（DAS28）和谷濃度血樣，結果分析顯示阿達木單抗谷濃度大于5 μg/mL與治療良好應答相關，從量效曲線上觀察到谷濃度大于8 μg/mL則獲益達到了平臺期，報告的最佳谷濃度范圍為5～8 μg/mL[30]。該結果被基于英國60個研究中心的BRAGGSS研究[31]和1個基于PsA患者隊列的研究[32]所證實。
BSTOP研究是基于英國藥物警戒注冊項目[33]，前瞻性地登記60個研究中心的中重度PsO患者，包含了544例使用阿達木單抗治療的患者，不同的數據集分析顯示最低有效濃度需要超過3.2 μg/mL，超過7 μg/mL則達到療效平臺期。在治療1～12周期間的血藥濃度可預測治療6個月的臨床應答，濃度范圍依然是3.2～7 μg/mL。除此以外，如果患者穩態濃度（治療>9周）達到3.2～7 μg/mL可預測采樣6個月后的治療應答。濃度范圍與之前基于135例PsO患者的有效濃度范圍接近（3.5～7 μg/mL）[34]。
值得注意的是有2個研究是在中國人群中完成的，1個回顧性研究評估了32例采用阿達木單抗治療的CD患者，在誘導治療結束時發現阿達木單抗谷濃度大于8 μg/mL與臨床緩解相關[35]。筆者課題組進行的1個基于AS患者采用阿達木單抗治療的前瞻性隊列研究，治療12周的阿達木單抗穩態谷濃度大于9.8 μg/mL與臨床應答相關，量效關系曲線顯示谷濃度維持在8～12 μg/mL時，患者治療獲益較為理想[18]。
阿達木單抗在臨床研究和實踐中相對安全，目前還沒有藥物暴露與不良反應之間的相關性報道，但是過高的暴露有可能會增加感染的風險，同時在量效關系中并未觀察到更多的獲益，改善無價值的過高暴露可能能夠減少治療費用。鑒于此，通過TDM的方式優化阿達木單抗的治療有可能會帶來更好的獲益。
3.3 阿達木單抗TDM對患者獲益的證據
3.3.1 證據是否支持被動TDM
被動TDM是在患者出現治療無應答或是治療應答丟失的時候進行的，此時通過濃度和抗藥抗體檢測有助于了解患者治療失敗的原因，這有助于為患者選擇更為適合的后續治療方案。例如，血藥濃度在合適范圍的患者治療失敗表明發生了靶點機制治療失敗，提示后續應該選擇其他靶點的治療藥物；而因暴露過低導致的治療失敗則提示患者可能會從同靶點藥物或是強化治療中獲益。證據列表參見表2。
表2
阿達木單抗TDM改善患者獲益的臨床研究
1個前瞻性隊列研究驗證了這種猜測[36]，該研究納入采用阿達木單抗維持治療的IBD患者，當患者失應答時采用40 mg每周1次（QW）的強化治療方案，對仍然不能獲得臨床緩解的患者則采用同靶點的英夫利西單抗治療。通過事后檢測失應答時的血藥濃度和抗藥抗體把患者分成3個群組：血藥濃度高于4.9 μg/mL（A組）、血藥濃度低于4.9 μg/mL合并免疫原性陰性（B組）、血藥濃度低于4.9 μg/mL合并免疫原性陽性（C組）。B組患者通過阿達木單抗強化治療的獲益比例最高（A vs. B vs. C：29.2% vs. 67% vs. 12%），C組患者在后續更換為英夫利西單抗的治療獲益比例最高（A vs. B vs. C：6.9% vs. 25% vs. 80%）。基于此，該研究得出基于血藥濃度和抗藥抗體的阿達木單抗治療失應答的優化治療策略：存在過高暴露的患者可能會從不同靶點藥物中獲益；抗藥抗體陰性且藥物暴露不足推薦強化治療（每周1次給藥方案）；抗藥抗體陽性且藥物暴露不足推薦采用同靶點藥物。隨著替代治療方案的可及，該團隊前瞻性觀察了阿達木單抗維持治療應答丟失伴隨血藥濃度達標（>4.9 μg/mL）的IBD患者，非隨機分為不同靶點藥物治療的藥物變更組和阿達木單抗強化治療組（40 mg QW），藥物變更組的2年藥物治療失敗率顯著低于阿達木單抗強化治療組（HR=0.36，P<0.001）[37]，這進一步證實了暴露足夠的患者更可能從不同靶點藥物治療獲益更大。
1個回顧性研究觀察阿達木單抗治療失敗的RA患者群體，旨在評估治療失敗時的藥物濃度和抗藥抗體對后續生物制劑選擇的預測價值，結果未觀察到血藥濃度或抗藥抗體與患者治療失敗后采用同靶點生物制劑和不同靶點生物制劑治療獲益之間存在相關性[38]。當前正在進行的ADDORA-switch研究是在阿達木單抗治療失應答的RA患者群體中進行的多中心三盲隨機對照研究，旨在評估基于血藥濃度選擇后續治療的有效性[39]。
3.3.2 證據是否支持主動TDM
主動TDM則是在患者經治療緩解時根據血藥濃度達標治療的一種實踐方式，同時適用于對于治療緩解后有治療方式改變需求的患者，比如停藥或給藥間隔延長。證據列表參見表2。
PAILOT研究是1個多中心的開放標簽的隨機對照試驗[40]，在兒童CD患者群體中評估主動TDM指導阿達木單抗治療方案是否優于被動TDM方式。阿達木單抗誘導治療獲得應答的患者隨機納入兩組（第4周），方案調整訪視為第4周、第8周及后續每8周1次直至72周，治療方案調整策略為：① 濃度高于5 μg/mL的患者不進行調整；② 濃度低于5 μg/mL的患者采用強化治療方案由2周1次（quaque 2week，Q2W）調整為QW，如果起始劑量低于40 mg的患者首先采用加大劑量至40 mg，當濃度高于10 μg/mL時則調整回Q2W；③ 濃度不可測出（低于0.3 μg/mL）的患者結合抗藥抗體調整方案（高強度抗藥抗體則停藥，低強度抗藥抗體時采取上述強化治療方案）。主動TDM組僅根據血藥濃度和抗藥抗體來調整用藥方案，不參考疾病評分和實驗室檢查，而被動TDM組則是在患者出現應答丟失時才調整用藥方案。PAILOT結果顯示，主動TDM組中有82%的患者達到了主要終點指標（無激素臨床緩解），顯著高于被動TDM組（82% vs. 48%，P=0.002），在次要終點指標（生物學緩解、無激素臨床緩解和生物學緩解復合指標）觀察到了同樣的結果。主動TDM組觸發強化治療的比例高于被動TDM組（87% vs. 60%，P<0.001），觸發強化治療的中位時間分別為24周和64周，同時主動TDM組的個體累計藥物暴露要高于被動TDM組（120 mg vs. 104 mg），后期的藥物經濟學分析顯示主動TDM以更低的成本獲得了更高的質量調整生命年[41]。
1個回顧性研究分析了阿達木單抗治療IBD的臨床隊列[42]，根據TDM時間將患者分成被動TDM（n=50）、主動TDM（n=53）和經驗治療組（n=279），TDM的目標是將阿達木單抗谷濃度滴定至10 μg/mL，具體的調整方案由治療醫生決定。主動TDM組的治療失敗率顯著低于經驗治療組和被動TDM組（17% vs. 32% vs. 62%）。
SERENE CD研究是1個3期全球多中心隨機雙盲對照試驗[43]，旨在評估中重度CD患者中阿達木單抗誘導期治療和維持期治療的劑量優化策略的有效性。該研究涵蓋了19個國家的93個中心，樣本量為514例，研究總周期為56周，主要包含兩個階段，誘導期治療方案對比（誘導期12周）和維持期治療方案對比（維持期44周）。患者入組后按照3∶2比例進入強化誘導治療組（連續4周給予160 mg）和標準誘導治療組，在第4周兩組臨床緩解率相似（43.5% vs. 43.7%），在治療12周時兩組的內鏡下應答率同樣相似（42.9% vs. 39.3%）。在治療12周時有218例患者進入維持治療對比階段，184例（84%）達到了臨床應答（相比于基線CDAI評分下降70），重新按1∶1隨機分配到臨床調整組（CA）和TDM組。CA組根據炎癥指標情況（CDAI評分≥220或hsCRP≥10 mg/L）將40 mg Q2W調整為40mg QW，TDM組結合血藥濃度和炎癥指標進行調整：谷濃度低于5 μg/mL，谷濃度在5~10 μg/mL并且炎癥指標高（CDAI評分≥220或hsCRP≥10 mg/L），其他情況不調整。CA組和TDM組分別有28%和39%的患者進行了劑量調整，在第56周時兩組的臨床緩解率、無激素臨床緩解率、內鏡下應答率、內鏡下緩解率、深度緩解率終點指標上均未觀察到顯著差異。
除此以外，針對過高的血藥濃度不能改善患者療效的情況，1個研究納入了阿達木單抗標準治療28周以上的RA患者，147例患者谷濃度測定發現有73%的患者濃度大于5 μg/mL，有37%的患者濃度大于8 μg/mL。濃度大于8 μg/mL的54例患者隨機分配到常規治療組（40 mg Q2W）和延長周期治療組（40 mg Q3W），隨訪28周時延長周期治療組平均血藥濃度從10.6 μg/mL下降至6.6 μg/mL，延長周期治療組DAS28評分改善優于常規治療組（?0.14 vs. 0.30，差值0.44，P=0.01）[44]。1個我國RA患者的阿達木單抗延長治療周期隊列研究顯示[45]，阿達木單抗常規治療獲得緩解或低疾病活動度的RA患者進入Q4W給藥治療方案，治療24周后23例患者持續緩解，2例患者從緩解進入低疾病活動度，24例患者持續低疾病活動度，15例患者出現疾病反彈。通過分析延長治療周期之前的藥物谷濃度，獲得持續緩解患者的血藥濃度高于持續低疾病活動度患者并高于疾病反彈患者（10.5 μg/mL vs. 4.5 μg/mL vs. 0.9 μg/mL），ROC分析濃度閾值6.4 μg/mL可預測持續緩解，濃度閾值1.9 μg/mL可預測持續低疾病活動度。因此過高暴露的患者可延長治療周期，從而在不影響治療獲益的情況下減少無用的暴露和醫療費用。
4 展望
4.1 血藥濃度閾值和臨床決策
不管是被動TDM還是主動TDM方式，最佳的血藥濃度范圍和閾值是決策的關鍵點。針對不同的疾病，阿達木單抗需要的血藥濃度不盡相同，所需要維持的血藥濃度需要考慮疾病種類及所期望的緩解程度，例如CD患者實現組織學緩解的濃度要高于生物學緩解。除此以外，不同的研究隊列所采用的評價指標存在差異，評價指標又多為主觀評分和非特異性的炎癥指標，存在較大的變異，進而不同研究之間的有效濃度范圍或閾值存在差異。綜合當前研究較為合適的暴露范圍可能為5～12 μg/mL（CD，RA，AS），3.5～7 μg/mL（PsO），在UV和JIA疾病中的研究數據缺乏。
在個體患者被動TDM決策過程中，考慮到阿達木單抗藥物濃度在個體內變異較小的藥動學特性，綜合比較患者自身在誘導緩解時的血藥濃度和疾病復發時的濃度對暴露是否充分的評估可能有所幫助。值得關注的是，血藥濃度和免疫原性的水平對能否幫助治療失敗的患者后續治療方案決策仍需商討，因為隨著新靶點藥物的臨床可及性，在阿達木單抗強化治療、同靶點藥物選擇和不同靶點藥物選擇上需要更多的研究。
在個體患者治療后獲得持續緩解時，研究證實過高暴露的患者有機會延長給藥間隔仍然維持緩解狀態，需要關注這種現象在不同的疾病中是否都存在。從給藥方案中可看出，CD需要更強的誘導治療，RA和AS只需要常規的給藥方案，因此在RA患者群體中觀察到的劑量遞減方案是否適用于IBD值得關注。
4.2 血藥濃度檢測方法
阿達木單抗在體內會以多種形式存在，包括結合靶標形成的復合物、結合抗藥抗體的復合物、未被結合的游離形式，采用不同檢測方法可評估不同的存在形式。配體結合實驗往往是檢測生物制劑最常用的方式，采用關鍵的特異性結合試劑對待測物進行識別和檢測。我們梳理了當前研究所采用的方法原理，不管是試劑盒，還是研究中自建的酶聯免疫法或是均相遷移方法，其檢測方法均依靠靶標TNF-α的結合，因此檢測形式均為游離藥物。當開發其他檢測方法，尤其是檢測不同的藥物存在形式時需要額外考慮有效濃度的適用性。因生物藥物結構的復雜性和多變性，采用單一的免疫學平臺方法檢測原研藥物和生物類似藥時需要額外考慮關鍵試劑的匹配和方法的一致性。同時不同的檢測方法之間可能存在差異，因此在TDM過程中采用相同的血藥濃度檢測方法對結果的解釋尤為重要。
4.3 抗藥抗體檢測方法
抗藥抗體是伴隨生物制劑使用難以分割的話題，抗藥抗體是導致體內藥物清除加快及后期應答丟失的重要原因之一，尤其是中和抗體產生對于藥效的丟失具有直接影響。因此對于血藥濃度較低的患者進行抗藥抗體的評估有助于理解患者應答丟失，以支持后續方案的決策。然而抗藥抗體的檢測不同于藥物濃度的定量分析，方法的整體檢測性能對陽性檢出率影響較大。首先，抗藥抗體在體內是免疫球蛋白的混合物，不同個體產生的抗藥抗體不盡相同，無法用標準物質進行定量，因此抗藥抗體檢測常常采用免疫學分析平臺和陽性對照抗體進行半定量分析。其次，抗藥抗體在體內會與藥物結合形成復合物，在不經過特殊前處理的情況下采用常規橋聯酶聯免疫法難以捕獲到形成復合物的抗藥抗體，這被稱為耐藥性能。PANTS研究中所使用的IDKmonitor試劑盒對抗藥抗體陰性和陽性的數據解讀需要根據藥物濃度（0.8 μg/mL）進行分組，DIAMOND研究中采用的荷蘭Sanquin公司提供的放射免疫法可耐受藥物5 μg/mL。因此我們在理解抗藥抗體發生率和陰性結果時需要格外謹慎。
相比于血藥濃度檢測，抗藥抗體檢測更加需要在檢測方法相同的前提下比較結果，尤其是對比抗藥抗體的強度變化。除此之外，抗藥抗體的產生有可能會導致持續陽性和一過性陽性，對于抗藥抗體陽性的患者需要持續監測明確抗藥抗體的持續時間。需要指出的是，不管是藥物濃度測定還是抗藥抗體測定，當前可獲得的體外診斷試劑盒仍比較缺乏，在很長的時間里仍然需要依靠實驗室自建方法以滿足臨床需求。
5 總結
在臨床藥學實踐中，TDM往往是基于血藥濃度和定量藥理模型調整劑量使得濃度達到目標范圍，比如免疫抑制劑、抗癲癇藥物和抗生素等小分子藥物，而阿達木單抗TDM則更為復雜，主要體現在需要根據不同的臨床場景結合TDM結果以實現治療方案的優化。阿達木單抗TDM的臨床場景主要可分為兩類：療效不佳時和持續緩解時，在療效不佳時TDM可指導后續治療藥物的選擇，在持續緩解時TDM可為劑量下調、計劃停藥、治療強化等臨床決策提供參考。當前的臨床研究和證據仍然不夠充分，TDM對療效不佳時的藥物最優選擇、TDM對持續緩解時的劑量調整策略、優化的主動TDM策略的臨床評價等問題仍然需要更多的臨床研究來回答。
