引用本文： 賴佳敏, 劉旭東, 鄭強, 張國強, 程志斌, 趙斌. 格拉斯哥預后評分與胃癌患者預后關系的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(11): 1325-1329. doi: 10.7507/1672-2531.202206002 復制
胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，因明確診斷時患者多已處于進展期而具有較高的病死率。近年來由于早期診斷、手術、新輔助化療、術后輔助化療及靶向治療等措施的聯合應用，早期胃癌患者的診斷率明顯提升，預后也有明顯改善。但進展期胃癌患者的預后仍然較差，5年生存率不足50%[1]。因此，臨床需要尋找更多準確預測胃癌術后并發癥和預后的方法，以指導臨床決策，提高患者的生存率[2]。
格拉斯哥預后評分（Glasgow prognostic score，GPS）最初由Forrest等[3]提出，是基于C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和白蛋白水平組合的評分系統，其概念是CRP水平升高（截斷值1.0 mg/dL）或白蛋白水平降低（截斷值3.5 mg/dL）可能表明癌癥具有侵襲性。其中CRP升高和白蛋白水平降低的患者得2分；僅存在其中一種指標異常的患者得1分；沒有異常值的患者得0分。CRP和白蛋白分別是系統性炎癥反應和營養狀況的生物標志物[4]，比單獨的任一因素更敏感。有研究[5]顯示，GPS是一種簡單有用的胃癌敏感預后標志物。然而，由于單個研究數量有限且樣本量小，GPS在胃癌中的臨床價值尚未達成共識。因此，本研究系統評價GPS與胃癌患者預后的關系，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究。
1.1.2 研究對象
確診為胃癌的患者。
1.1.3 暴露因素
根據GPS評分高低將患者分為GPS 1～2分組和GPS 0分組，并隨訪患者預后情況。
1.1.4 結局指標
總生存期（overall survival，OS）；患者臨床病理特征指標：年齡（高齡患者率）、腫瘤深度（PT3/T4發生率）、淋巴結轉移發生率、TNM分期（TNM Ⅲ/Ⅳ發生率）、遠處轉移發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表研究；③ 研究對象為復發性胃癌患者；④ 原始研究數據無法獲取，或經計算無法得出。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、CBM和VIP數據庫，搜集GPS與胃癌預后相關性的隊列研究，檢索時限均從建庫至2022年4月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：胃腫瘤、胃癌、胃惡性腫瘤、格拉斯哥預后評分、格拉斯哥預后量表、預后等；英文檢索詞包括：stomach neoplasm、gastric cancer、gastric carcinoma、stomach cancer、glasgow prognostic score、GPS、prognosis等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表年份、研究人群所在國家等；② 研究對象的基線特征，樣本量、患者特征、腫瘤臨床病理學特征、隨訪時間等；③ 結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle Ottawa Scale，NOS）[6]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件和Stata 16.0軟件進行Meta分析。二分類變量采用危險比（hazard ratio，HR）和比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析[7]。Meta分析的水準設為α=0.05[8]。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得287篇文獻，經逐層篩選，最終納入9個隊列研究[9-17]，包括2 395例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 OS
共納入9個研究[9-17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，GPS1～2組的OS較GPS0組更短［HR=2.01，95%CI（1.55，2.61），P<0.000 01］（表3）。
表3
格拉斯預后評分與胃癌患者預后關系的Meta分析結果
2.3.2 PT3/T4發生率
共納入6個研究[10-11,13-14,16-17]。固定效應模型Meta分析結果顯示，GPS1～2組PT3/T4發生率更高［OR=3.94，95%CI（2.82，5.50），P<0.05］（表3）。
2.3.3 淋巴結轉移發生率
共納入7個研究[10-14,16-17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，GPS1/2組淋巴結轉移發生率更高［OR=2.32，95%CI（1.54，3.48），P<0.05］（表3）。
2.3.4 TNM Ⅲ/Ⅳ發生率
共納入7個研究[9-14,17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，GPS1～2組TNM Ⅲ/Ⅳ發生率更高［OR=2.30，95%CI（1.41，3.740），P<0.05］（表3）。
2.3.5 遠處轉移發生率
共納入3個研究[10-11,14]。固定效應模型Meta分析結果顯示，GPS1～2組遠處轉移發生率更高［OR=7.01，95% CI（1.48，33.10），P<0.05］（表3）。
2.3.6 高齡患者
共納入7個研究[9-14,17]。固定效應模型Meta分析結果顯示，GPS1～2組高齡患者更多［OR=1.65，95%CI（1.30，2.08），P<0.05］（表3）。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示剔除單個研究后結果未發生方向性變化，提示結果的穩定性較高。
3 討論
CRP是一種急性期反應蛋白，已被證明是包括胃癌在內的許多惡性腫瘤生存的獨立預后因素[18-19]。血清白蛋白水平是反映營養狀況的重要指標，研究表明低白蛋白血癥與晚期癌癥患者的不良生存率有關[20]。GPS基于血清CRP升高和低白蛋白血癥綜合評估癌癥患者的預后，可更好地評估腫瘤對全身持續炎癥反應和營養不良的影響。
本研究結果表明GPS1/2是胃癌患者的不良預后因素，與更短的OS顯著相關。同時與更深的腫瘤深度、淋巴結轉移陽性、更晚的TNM分期、遠處轉移陽性及高齡患者顯著相關。GPS在一定程度上反映了宿主的免疫營養狀況，CRP是一種典型的急性時相蛋白，在急性炎癥、感染、組織損傷和癌癥發生時，其血漿濃度迅速顯著升高[21]，而腫瘤患者血清中CRP的升高受白細胞介素-1、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子等促炎癥細胞因子上調的影響[17]，這些促炎癥細胞因子由腫瘤本身或宿主產生，在致癌作用、癌癥進展和新血管生成中起著至關重要的作用[22]。腫瘤微環境中的慢性炎癥通過誘導DNA損傷、促進血管生成和促進腫瘤擴散和轉移，創造了腫瘤生長的前腫瘤環境[23]，因此這種炎癥環境可能嚴重影響腫瘤的惡性潛能和/或腫瘤患者的預后[24]。白蛋白是許多關鍵生理功能所必需的蛋白，包括維持血清滲透壓、組織修復、外在和內在化合物（如藥物和營養素）的運輸及調節全身炎癥[25]。因此，低白蛋白血癥可導致術后并發癥發生，包括吻合口水腫和瘺管、組織修復延遲、藥物和營養素的治療效果降低等，更重要的是激活全身炎癥并影響宿主免疫。低白蛋白水平可促進腫瘤生長和侵襲并引發感染，從而惡化預后[26]。以上均可能是GPS評分與患者預后不良相關的原因。
本研究的局限性：① 納入研究均為隊列研究，選擇、實施、測量等偏倚無法避免；② 納入研究數量有限，無法對GPS 1分和2分的患者進行亞組分析；③ 納入研究數量和樣本量均偏少，可能影響結果的把握度。
綜上所述，當前證據顯示，GPS與胃癌患者生存預后及臨床病理學特征顯著相關。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，因明確診斷時患者多已處于進展期而具有較高的病死率。近年來由于早期診斷、手術、新輔助化療、術后輔助化療及靶向治療等措施的聯合應用，早期胃癌患者的診斷率明顯提升，預后也有明顯改善。但進展期胃癌患者的預后仍然較差，5年生存率不足50%[1]。因此，臨床需要尋找更多準確預測胃癌術后并發癥和預后的方法，以指導臨床決策，提高患者的生存率[2]。
格拉斯哥預后評分（Glasgow prognostic score，GPS）最初由Forrest等[3]提出，是基于C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和白蛋白水平組合的評分系統，其概念是CRP水平升高（截斷值1.0 mg/dL）或白蛋白水平降低（截斷值3.5 mg/dL）可能表明癌癥具有侵襲性。其中CRP升高和白蛋白水平降低的患者得2分；僅存在其中一種指標異常的患者得1分；沒有異常值的患者得0分。CRP和白蛋白分別是系統性炎癥反應和營養狀況的生物標志物[4]，比單獨的任一因素更敏感。有研究[5]顯示，GPS是一種簡單有用的胃癌敏感預后標志物。然而，由于單個研究數量有限且樣本量小，GPS在胃癌中的臨床價值尚未達成共識。因此，本研究系統評價GPS與胃癌患者預后的關系，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究。
1.1.2 研究對象
確診為胃癌的患者。
1.1.3 暴露因素
根據GPS評分高低將患者分為GPS 1～2分組和GPS 0分組，并隨訪患者預后情況。
1.1.4 結局指標
總生存期（overall survival，OS）；患者臨床病理特征指標：年齡（高齡患者率）、腫瘤深度（PT3/T4發生率）、淋巴結轉移發生率、TNM分期（TNM Ⅲ/Ⅳ發生率）、遠處轉移發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表研究；③ 研究對象為復發性胃癌患者；④ 原始研究數據無法獲取，或經計算無法得出。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、CBM和VIP數據庫，搜集GPS與胃癌預后相關性的隊列研究，檢索時限均從建庫至2022年4月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：胃腫瘤、胃癌、胃惡性腫瘤、格拉斯哥預后評分、格拉斯哥預后量表、預后等；英文檢索詞包括：stomach neoplasm、gastric cancer、gastric carcinoma、stomach cancer、glasgow prognostic score、GPS、prognosis等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表年份、研究人群所在國家等；② 研究對象的基線特征，樣本量、患者特征、腫瘤臨床病理學特征、隨訪時間等；③ 結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle Ottawa Scale，NOS）[6]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件和Stata 16.0軟件進行Meta分析。二分類變量采用危險比（hazard ratio，HR）和比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析[7]。Meta分析的水準設為α=0.05[8]。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得287篇文獻，經逐層篩選，最終納入9個隊列研究[9-17]，包括2 395例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 OS
共納入9個研究[9-17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，GPS1～2組的OS較GPS0組更短［HR=2.01，95%CI（1.55，2.61），P<0.000 01］（表3）。
表3
格拉斯預后評分與胃癌患者預后關系的Meta分析結果
2.3.2 PT3/T4發生率
共納入6個研究[10-11,13-14,16-17]。固定效應模型Meta分析結果顯示，GPS1～2組PT3/T4發生率更高［OR=3.94，95%CI（2.82，5.50），P<0.05］（表3）。
2.3.3 淋巴結轉移發生率
共納入7個研究[10-14,16-17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，GPS1/2組淋巴結轉移發生率更高［OR=2.32，95%CI（1.54，3.48），P<0.05］（表3）。
2.3.4 TNM Ⅲ/Ⅳ發生率
共納入7個研究[9-14,17]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，GPS1～2組TNM Ⅲ/Ⅳ發生率更高［OR=2.30，95%CI（1.41，3.740），P<0.05］（表3）。
2.3.5 遠處轉移發生率
共納入3個研究[10-11,14]。固定效應模型Meta分析結果顯示，GPS1～2組遠處轉移發生率更高［OR=7.01，95% CI（1.48，33.10），P<0.05］（表3）。
2.3.6 高齡患者
共納入7個研究[9-14,17]。固定效應模型Meta分析結果顯示，GPS1～2組高齡患者更多［OR=1.65，95%CI（1.30，2.08），P<0.05］（表3）。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示剔除單個研究后結果未發生方向性變化，提示結果的穩定性較高。
3 討論
CRP是一種急性期反應蛋白，已被證明是包括胃癌在內的許多惡性腫瘤生存的獨立預后因素[18-19]。血清白蛋白水平是反映營養狀況的重要指標，研究表明低白蛋白血癥與晚期癌癥患者的不良生存率有關[20]。GPS基于血清CRP升高和低白蛋白血癥綜合評估癌癥患者的預后，可更好地評估腫瘤對全身持續炎癥反應和營養不良的影響。
本研究結果表明GPS1/2是胃癌患者的不良預后因素，與更短的OS顯著相關。同時與更深的腫瘤深度、淋巴結轉移陽性、更晚的TNM分期、遠處轉移陽性及高齡患者顯著相關。GPS在一定程度上反映了宿主的免疫營養狀況，CRP是一種典型的急性時相蛋白，在急性炎癥、感染、組織損傷和癌癥發生時，其血漿濃度迅速顯著升高[21]，而腫瘤患者血清中CRP的升高受白細胞介素-1、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子等促炎癥細胞因子上調的影響[17]，這些促炎癥細胞因子由腫瘤本身或宿主產生，在致癌作用、癌癥進展和新血管生成中起著至關重要的作用[22]。腫瘤微環境中的慢性炎癥通過誘導DNA損傷、促進血管生成和促進腫瘤擴散和轉移，創造了腫瘤生長的前腫瘤環境[23]，因此這種炎癥環境可能嚴重影響腫瘤的惡性潛能和/或腫瘤患者的預后[24]。白蛋白是許多關鍵生理功能所必需的蛋白，包括維持血清滲透壓、組織修復、外在和內在化合物（如藥物和營養素）的運輸及調節全身炎癥[25]。因此，低白蛋白血癥可導致術后并發癥發生，包括吻合口水腫和瘺管、組織修復延遲、藥物和營養素的治療效果降低等，更重要的是激活全身炎癥并影響宿主免疫。低白蛋白水平可促進腫瘤生長和侵襲并引發感染，從而惡化預后[26]。以上均可能是GPS評分與患者預后不良相關的原因。
本研究的局限性：① 納入研究均為隊列研究，選擇、實施、測量等偏倚無法避免；② 納入研究數量有限，無法對GPS 1分和2分的患者進行亞組分析；③ 納入研究數量和樣本量均偏少，可能影響結果的把握度。
綜上所述，當前證據顯示，GPS與胃癌患者生存預后及臨床病理學特征顯著相關。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
