引用本文： 王鑫鈺, 蘇文麗, 黃亞楠, 陳燕茹, 陳孝利, 崇海燕, 燕芳紅, 韓琳, 馬玉霞. BMI與腦卒中發病風險的劑量-反應Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(11): 1330-1338. doi: 10.7507/1672-2531.202205032 復制
腦卒中是威脅人類健康的常見疾病，已成為導致人類死亡的第二大原因，也是造成患者長期殘疾的主要原因[1-2]，具有高發病率、高死亡率和高致殘率的特點[3]。《2019年全球疾病負擔》[4]調查結果顯示，腦卒中給社會和家庭帶來了沉重負擔。在西方國家約4%的醫療支出用于腦卒中的治療和護理[5]。美國心臟協會（American heart association，AHA）預測，每年用于治療腦卒中的總成本（包括直接和間接支出）將從2012年的1 052億美元增加至2030年的2 407億美元[6]。我國是全球腦卒中終身風險最高的國家[7]，有研究顯示，腦卒中是我國壽命損失年增加的首要病因，給我國造成的經濟負擔每年高達400億元且呈上升趨勢[8]。腦卒中的預防至關重要，有研究顯示，如果不采取相應的預防措施，預計到2030年，全球死于腦卒中的人數將增至700～800萬/年[4]。腦卒中的預防依賴于可改變的環境、行為、生理和代謝風險因素[9]，其中代謝失衡[10-11]和不健康生活習慣[12]都會導致肥胖發生。肥胖已成為世界范圍內的主要公共衛生問題[13]，也被認為是各種疾病最重要的可變危險因素之一[14]，可能增加糖尿病、冠心病和腦卒中的風險[15-17]。
體質量指數（body mass index，BMI）是判定人體胖瘦程度的重要指標[18]。它是一種廉價且簡便的體重類別篩選方法，常被用來預測心臟病[19]、糖尿病[20]和癌癥[21]等的風險。目前，有關BMI與腦卒中相關性的研究較多[22-25]。有研究顯示BMI是腦卒中的獨立危險因素[26]，且BMI每增加5個單位，腦卒中患病風險增加10%[27]。但也有研究[28]顯示，BMI只與缺血性腦卒中的發生有關，與出血性腦卒中發生無關。目前BMI與腦卒中風險之間是否存在劑量-反應關系尚不清楚。因此，本研究采用限制性立方樣條函數和廣義最小二乘法探討二者是否存在劑量-反應關系，以量化評價BMI與腦卒中發生風險的相關性大小，為更好地預防腦卒中提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究和病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
可能罹患腦卒中的人群。
1.1.3 暴露因素
BMI的不同水平，BMI分組標準采用WHO標準（低體重：<18.5 kg/m2；正常體重：18.5～24.9 kg/m2；超重：25.0～29.9 kg/m2；肥胖：≥30 kg/m2）。有分組標準的研究納入傳統Meta分析；納入劑量-反應Meta分析的研究不限BMI分組標準。
1.1.4 排除標準
① 非中、英文文獻；② 無法獲取全文的文獻；③ 未報告或不能計算所需數據，且聯系原作者無果。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CBM、VIP、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集關于BMI與腦卒中發病風險相關性的研究，檢索時限均從建庫至2021年12月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：stroke、body mass index、underweight、overweight、obesity、ideal body weight等；中文檢索詞包括：腦卒中、身體質量指數、體重不足、超重、肥胖等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：第一作者姓名、發表年份、研究地點、樣本量、性別、年齡、BMI分組、不同分組病例數等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle Ottawa Scale，NOS）[29-30]。
1.5 統計分析
采用Stata 16.0軟件進行傳統Meta分析。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。
采用Stata 16.0軟件進行劑量-反應Meta分析。將少數以其他組別為對照的原始研究轉換為以最低劑量組作為對照；使用三節點限制性立方樣條函數（三個節點的位置為10%、50%和90%）和廣義最小二乘估計法構建劑量-反應的非線性模型，通過Wald檢驗進行非線性檢驗，若P<0.05則認為兩者存在非線性劑量-反應關系。當納入研究間存在異質性時使用隨機效應模型矩法（method of moments，MM）估計系數。此外，考慮到研究內部和研究之間的方差，使用樣條變換估計劑量-反應關系。研究間異質性檢驗使用Q檢驗，如果P<0.1，則認為存在異質性；使用I2量化統計學異質性，低、中度、高度異質性劃分定義為I2值分別為25%、50%和75%，若I2≥50%，認為研究間存在異質性。考慮性別、卒中類型等為潛在的混雜因素。應用漏斗圖、Egger’s檢驗和Begg’s檢驗進行發表偏倚檢驗，使用逐一剔除法進行敏感性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得文獻19 302篇，經逐層篩選最終納入19個研究[17,27-28,31-46]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 Meta分析結果
Meta分析結果顯示：與BMI正常患者相比，超重［RR=1.28，95%CI（1.19，1.39），P=0.00］和肥胖［RR=1.41，95%CI（1.15，1.72），P=0.00］患者發生腦卒中的風險更高（表3）。按不同性別和卒中類型進行亞組分析之后，異質性有一定降低。亞組分析結果顯示，除超重女性和肥胖出血性腦卒中亞組結果顯示兩組發生腦卒中風險相當以外，其余亞組結果未發生明顯改變（表3）。
表3
BMI與腦卒中發病風險的Meta分析結果
2.3.2 劑量-反應關系分析結果
非線性劑量-反應Meta分析的結果表明，BMI與腦卒中風險不存在顯著非線性關系（非線性檢驗P=0.318）。圖2線性趨勢結果顯示BMI每增加一個單位，腦卒中風險增加4%［RR=1.04，95%CI（1.03，1.05），P<0.05］。但由于納入研究的平均BMI為12.1～39.9kg/m2，因此目前尚無法評估BMI范圍之外的情況。
圖2
BMI與腦卒中發病風險的劑量-反應關系
2.4 敏感性分析與發表偏倚檢驗
采用逐一剔除法進行敏感性分析，結果顯示，剔除單個研究后合并結果無明顯變化，提示研究結果較穩定。漏斗圖顯示各研究點分布基本對稱（圖3），結合Egger’s檢驗（t=0.37，P=0.721）和Begg’s檢驗（Z=0.45，P=0.655）結果，提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖3
BMI與腦卒中發病風險的漏斗圖
3 討論
本研究結果顯示，與正常BMI相比，超重和肥胖患者腦卒中的發生風險增加，與以往研究結果一致[26,47-48]。但亞組分析結果顯示，超重女性BMI與腦卒中的發生無相關性，而肥胖組男性發生腦卒中的風險有高于女性的趨勢。這與以往的研究[34,49]結果類似，可能的原因是，腦卒中的發生或與女性患者的絕經狀態、激素穩態和代謝控制不良等因素相關，這些因素減弱了女性患者BMI變化對腦卒中的影響[50-52]。此外，由于肌肉和脂肪的身體分布不同，BMI可能不足以完全反映女性的肥胖狀況[53]。
基于腦卒中類型的亞組分析結果表明，肥胖患者BMI與出血性腦卒中的發生無相關性，而超重、肥胖患者缺血性腦卒中風險均更高。這與Li等[54]研究結果一致，可能原因包括胰島素抵抗、內皮功能障礙或低級別慢性炎癥狀態[55-56]，超重或肥胖與這些介導的危險因素共同作用，導致動脈粥樣硬化或血栓栓塞的進展，最終導致動脈閉塞[57]，進而導致缺血性腦卒中的發生。
線性趨勢劑量-反應Meta分析結果顯示，BMI每增加一個單位，腦卒中風險增加4%。盡管模型非線性成分不具有統計學意義，但將結果解釋成不存在非線性趨勢并不合適，因為這種現象在非線性模型中很常見。此時，繪制非線性劑量反應圖形顯得尤為重要[58]。
本研究結果與以往的Meta分析[59-61]結果均顯示BMI增加是發生腦卒中的危險因素，可能原因是肥胖與高血壓相關，過多的脂肪組織可通過動脈硬化和周圍血管阻力的增加而升高血壓，而高血壓是腦卒中的獨立危險因素[62-63]，因此肥胖會進一步增加腦卒中發生的風險[59]。此外，脂肪組織釋放大量的生物活性介質和細胞因子，如瘦素、白細胞介素-6，進而影響體重、導致胰島素抵抗、血脂異常、動脈粥樣硬化，同樣也會增加腦卒中風險[64]。過高的BMI會促進動脈粥樣硬化、血管及心臟解剖改變的形成，進而增加腦卒中的風險[65-66]。
本研究的局限性：① 只納入中、英文文獻，可能存在發表偏倚；② 有6個研究的研究對象只納入了單一性別群體，因此在人群代表性方面存在一定的局限；③ 納入研究為觀察性研究，對因果關系的推斷可能受偏倚因素影響而并不準確。
綜上所述，當前證據表明，BMI增加與腦卒中風險增加相關。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
腦卒中是威脅人類健康的常見疾病，已成為導致人類死亡的第二大原因，也是造成患者長期殘疾的主要原因[1-2]，具有高發病率、高死亡率和高致殘率的特點[3]。《2019年全球疾病負擔》[4]調查結果顯示，腦卒中給社會和家庭帶來了沉重負擔。在西方國家約4%的醫療支出用于腦卒中的治療和護理[5]。美國心臟協會（American heart association，AHA）預測，每年用于治療腦卒中的總成本（包括直接和間接支出）將從2012年的1 052億美元增加至2030年的2 407億美元[6]。我國是全球腦卒中終身風險最高的國家[7]，有研究顯示，腦卒中是我國壽命損失年增加的首要病因，給我國造成的經濟負擔每年高達400億元且呈上升趨勢[8]。腦卒中的預防至關重要，有研究顯示，如果不采取相應的預防措施，預計到2030年，全球死于腦卒中的人數將增至700～800萬/年[4]。腦卒中的預防依賴于可改變的環境、行為、生理和代謝風險因素[9]，其中代謝失衡[10-11]和不健康生活習慣[12]都會導致肥胖發生。肥胖已成為世界范圍內的主要公共衛生問題[13]，也被認為是各種疾病最重要的可變危險因素之一[14]，可能增加糖尿病、冠心病和腦卒中的風險[15-17]。
體質量指數（body mass index，BMI）是判定人體胖瘦程度的重要指標[18]。它是一種廉價且簡便的體重類別篩選方法，常被用來預測心臟病[19]、糖尿病[20]和癌癥[21]等的風險。目前，有關BMI與腦卒中相關性的研究較多[22-25]。有研究顯示BMI是腦卒中的獨立危險因素[26]，且BMI每增加5個單位，腦卒中患病風險增加10%[27]。但也有研究[28]顯示，BMI只與缺血性腦卒中的發生有關，與出血性腦卒中發生無關。目前BMI與腦卒中風險之間是否存在劑量-反應關系尚不清楚。因此，本研究采用限制性立方樣條函數和廣義最小二乘法探討二者是否存在劑量-反應關系，以量化評價BMI與腦卒中發生風險的相關性大小，為更好地預防腦卒中提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究和病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
可能罹患腦卒中的人群。
1.1.3 暴露因素
BMI的不同水平，BMI分組標準采用WHO標準（低體重：<18.5 kg/m2；正常體重：18.5～24.9 kg/m2；超重：25.0～29.9 kg/m2；肥胖：≥30 kg/m2）。有分組標準的研究納入傳統Meta分析；納入劑量-反應Meta分析的研究不限BMI分組標準。
1.1.4 排除標準
① 非中、英文文獻；② 無法獲取全文的文獻；③ 未報告或不能計算所需數據，且聯系原作者無果。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CBM、VIP、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集關于BMI與腦卒中發病風險相關性的研究，檢索時限均從建庫至2021年12月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：stroke、body mass index、underweight、overweight、obesity、ideal body weight等；中文檢索詞包括：腦卒中、身體質量指數、體重不足、超重、肥胖等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：第一作者姓名、發表年份、研究地點、樣本量、性別、年齡、BMI分組、不同分組病例數等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle Ottawa Scale，NOS）[29-30]。
1.5 統計分析
采用Stata 16.0軟件進行傳統Meta分析。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。
采用Stata 16.0軟件進行劑量-反應Meta分析。將少數以其他組別為對照的原始研究轉換為以最低劑量組作為對照；使用三節點限制性立方樣條函數（三個節點的位置為10%、50%和90%）和廣義最小二乘估計法構建劑量-反應的非線性模型，通過Wald檢驗進行非線性檢驗，若P<0.05則認為兩者存在非線性劑量-反應關系。當納入研究間存在異質性時使用隨機效應模型矩法（method of moments，MM）估計系數。此外，考慮到研究內部和研究之間的方差，使用樣條變換估計劑量-反應關系。研究間異質性檢驗使用Q檢驗，如果P<0.1，則認為存在異質性；使用I2量化統計學異質性，低、中度、高度異質性劃分定義為I2值分別為25%、50%和75%，若I2≥50%，認為研究間存在異質性。考慮性別、卒中類型等為潛在的混雜因素。應用漏斗圖、Egger’s檢驗和Begg’s檢驗進行發表偏倚檢驗，使用逐一剔除法進行敏感性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得文獻19 302篇，經逐層篩選最終納入19個研究[17,27-28,31-46]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 Meta分析結果
Meta分析結果顯示：與BMI正常患者相比，超重［RR=1.28，95%CI（1.19，1.39），P=0.00］和肥胖［RR=1.41，95%CI（1.15，1.72），P=0.00］患者發生腦卒中的風險更高（表3）。按不同性別和卒中類型進行亞組分析之后，異質性有一定降低。亞組分析結果顯示，除超重女性和肥胖出血性腦卒中亞組結果顯示兩組發生腦卒中風險相當以外，其余亞組結果未發生明顯改變（表3）。
表3
BMI與腦卒中發病風險的Meta分析結果
2.3.2 劑量-反應關系分析結果
非線性劑量-反應Meta分析的結果表明，BMI與腦卒中風險不存在顯著非線性關系（非線性檢驗P=0.318）。圖2線性趨勢結果顯示BMI每增加一個單位，腦卒中風險增加4%［RR=1.04，95%CI（1.03，1.05），P<0.05］。但由于納入研究的平均BMI為12.1～39.9kg/m2，因此目前尚無法評估BMI范圍之外的情況。
圖2
BMI與腦卒中發病風險的劑量-反應關系
2.4 敏感性分析與發表偏倚檢驗
采用逐一剔除法進行敏感性分析，結果顯示，剔除單個研究后合并結果無明顯變化，提示研究結果較穩定。漏斗圖顯示各研究點分布基本對稱（圖3），結合Egger’s檢驗（t=0.37，P=0.721）和Begg’s檢驗（Z=0.45，P=0.655）結果，提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖3
BMI與腦卒中發病風險的漏斗圖
3 討論
本研究結果顯示，與正常BMI相比，超重和肥胖患者腦卒中的發生風險增加，與以往研究結果一致[26,47-48]。但亞組分析結果顯示，超重女性BMI與腦卒中的發生無相關性，而肥胖組男性發生腦卒中的風險有高于女性的趨勢。這與以往的研究[34,49]結果類似，可能的原因是，腦卒中的發生或與女性患者的絕經狀態、激素穩態和代謝控制不良等因素相關，這些因素減弱了女性患者BMI變化對腦卒中的影響[50-52]。此外，由于肌肉和脂肪的身體分布不同，BMI可能不足以完全反映女性的肥胖狀況[53]。
基于腦卒中類型的亞組分析結果表明，肥胖患者BMI與出血性腦卒中的發生無相關性，而超重、肥胖患者缺血性腦卒中風險均更高。這與Li等[54]研究結果一致，可能原因包括胰島素抵抗、內皮功能障礙或低級別慢性炎癥狀態[55-56]，超重或肥胖與這些介導的危險因素共同作用，導致動脈粥樣硬化或血栓栓塞的進展，最終導致動脈閉塞[57]，進而導致缺血性腦卒中的發生。
線性趨勢劑量-反應Meta分析結果顯示，BMI每增加一個單位，腦卒中風險增加4%。盡管模型非線性成分不具有統計學意義，但將結果解釋成不存在非線性趨勢并不合適，因為這種現象在非線性模型中很常見。此時，繪制非線性劑量反應圖形顯得尤為重要[58]。
本研究結果與以往的Meta分析[59-61]結果均顯示BMI增加是發生腦卒中的危險因素，可能原因是肥胖與高血壓相關，過多的脂肪組織可通過動脈硬化和周圍血管阻力的增加而升高血壓，而高血壓是腦卒中的獨立危險因素[62-63]，因此肥胖會進一步增加腦卒中發生的風險[59]。此外，脂肪組織釋放大量的生物活性介質和細胞因子，如瘦素、白細胞介素-6，進而影響體重、導致胰島素抵抗、血脂異常、動脈粥樣硬化，同樣也會增加腦卒中風險[64]。過高的BMI會促進動脈粥樣硬化、血管及心臟解剖改變的形成，進而增加腦卒中的風險[65-66]。
本研究的局限性：① 只納入中、英文文獻，可能存在發表偏倚；② 有6個研究的研究對象只納入了單一性別群體，因此在人群代表性方面存在一定的局限；③ 納入研究為觀察性研究，對因果關系的推斷可能受偏倚因素影響而并不準確。
綜上所述，當前證據表明，BMI增加與腦卒中風險增加相關。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
