引用本文： 李雪, 閆雨萌, 平衛偉. 肥胖對消化道系統癌癥發病影響的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(10): 1155-1160. doi: 10.7507/1672-2531.202205086 復制
目前，消化系統癌癥發病率持續上升，已成為我國居民死亡的主要原因之一。結直腸癌、肝癌、胰腺癌、胃癌和食道癌是常見的消化系統癌癥，均處在我國癌癥發病率的前十位，其標化發病率分別是23.9/10萬、18.2/10萬、5.3/10萬、20.6/10萬、13.8/10萬[1]。隨著社會經濟水平的發展，人們的生活方式和飲食習慣發生了巨大變化，肥胖成為了影響疾病負擔的重要因素。許多疾病的發生均與肥胖有關，如心血管疾病、2型糖尿病、骨關節炎、睡眠呼吸暫停等[2]。已有研究證明與正常體重相比，肥胖是發生消化系統癌癥的一個重要的風險因素[3-4]。世界癌癥研究基金也建議癌癥患者應將體重保持在正常體質量指數（body mass index，BMI）范圍內。但以往研究大多基于病例-對照研究設計[5-9]，觀察到的因果關系可能存在較大的偏倚風險。且各研究間對肥胖定義的方法不同，導致肥胖與常見消化系統癌癥之間的關系尚無法確定。鑒于世界衛生組織推薦將BMI作為肥胖的診斷指標，因此本研究選擇BMI作為肥胖的潛在指標[10]，基于前瞻性隊列研究，系統評價肥胖與消化系統癌癥之間的關系，以期為消化系統癌癥防治提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
前瞻性隊列研究。
1.1.2 研究對象
研究開始時未患有結直腸癌、肝癌、胰腺癌、胃癌和食道癌的人群，不限性別和年齡。
1.1.3 暴露因素
是否患有肥胖，肥胖的診斷標準為世界衛生組織推薦的BMI>30 kg/m2。
1.1.4 結局指標
常見消化系統癌癥的發病率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表文獻；② 非中、英文文獻；③ 非前瞻性設計的隊列研究；④ 無法提取數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集有關肥胖對消化系統癌癥發病率影響的前瞻性隊列研究，檢索時限均為2001年1月1日至2021年10月31日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：消化系統癌癥、食道癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、癌癥、腫瘤、肥胖、體質量指數、BMI等；英文檢索詞包括：obesity、body mass index、BMI、digestive system cancer、liver neoplasms、stomach neoplasms、gastric neoplasms、esophageal neoplasms、pancreatic neoplasms、colorectal neoplasms、cohort study等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：第一作者姓名、發表時間、研究名稱或來源、研究對象來源、研究樣本量、性別、隨訪時間、癌癥發病人數、可能潛在的混雜因素、肥胖的BMI定義、偏倚風險評價的關鍵要素及所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。隊列研究的偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[11]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，研究給出的危險比（hazard ratio，HR）被視為等同于RR值，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻3 207篇，經逐層篩選，最終共納入16個隊列研究[12-27]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
固定效應模型Meta分析結果顯示，與正常體重人群相比，肥胖人群常見消化系統癌癥的發病率更高：結直腸癌［RR=1.25，95%CI（1.13，1.39），P<0.000 1］、肝癌［RR=1.65，95%CI（1.41，1.92），P<0.000 01］、胰腺癌［RR=1.34，95%CI（1.19，1.51），P<0.000 01］、胃癌［RR=1.09，95%CI（1.05，1.14），P<0.000 1］和食道癌［RR=2.39，95%CI（1.98，2.89），P<0.000 01］（表3）。
表3
肥胖對消化系統癌癥發病率影響的Meta分析結果
2.4 敏感性分析和發表偏倚檢驗
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，其結果顯示，各研究結果未發生方向性改變，提示結果較穩定。因各結局指標的納入研究數較少，未進行發表偏倚檢驗。
3 討論
目前研究顯示，肥胖與消化系統癌癥關系密切，而我國是消化系統癌癥的高發國家，因此研究肥胖對消化系統癌癥發病的影響及其相關機制具有重要臨床意義。肥胖在不同的消化系統器官中的促癌機制不盡相同[28]。肥胖與結直腸癌發生相關的可能作用機制是：一方面肥胖誘導腸道微生態失調，導致腸上皮細胞對微生物產物的通透性增加，使定居此處的免疫細胞分泌炎癥因子，從而刺激結直腸癌細胞生長。另一方面肥胖使腸黏膜受損，食物代謝產物在腸道中更容易進入血液，進而使機體發生胰島素抵抗，出現高血糖癥等，從而促進腫瘤的發生發展。一個關于肥胖與胰腺癌發生機制的研究[29]顯示，胰腺腺泡細胞內的自噬損傷可引發內質網應激和細胞的最終死亡，炎癥和核因子E2相關因子2的活性上調，伴隨新陳代謝的改變和自我吞噬的上調，促進胰腺上皮內瘤變時的細胞增殖和胰腺導管腺癌發生進程。值得注意的是，肥胖也可能與其他危險因素，如肝炎病毒感染、飲酒和瘦素等[28]協同促進肝癌進展。
本研究結果顯示，肥胖人群主要的消化系統癌癥發病風險明顯更高，發病風險增加在9%～139%之間。由于本文僅納入前瞻性隊列研究，且偏倚風險評價質量較高，故納入研究的質量較好。此外，本研究選擇2000年以后發表的研究，且以世界衛生組織關于BMI對肥胖的定義為標準，盡可能減少了由于納入標準不同而產生的異質性。多數納入研究調整了所研究的重要協變量，包括年齡、性別、教育程度、飲酒、吸煙等，盡可能地減少了混雜偏倚。因此，本研究的結論信度較高，敏感性分析證實本研究結果較穩定。
本研究的局限性：① 大部分納入研究沒有提供隨訪中控制BMI變化的風險估計，不能排除研究對象在隨訪期間體重變化的影響；② 盡管納入研究考慮了廣泛的潛在混雜因素，但不能完全排除可能對研究結果產生影響的未知或殘余的混雜因素；③ 納入研究隊列之間性別、年齡、觀察時間的長短有所不同，但由于納入研究數量較少，無法進行亞組分析。
綜上所述，當前證據顯示，與正常體重人群相比，肥胖人群消化道系統癌癥的發病率更高。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
目前，消化系統癌癥發病率持續上升，已成為我國居民死亡的主要原因之一。結直腸癌、肝癌、胰腺癌、胃癌和食道癌是常見的消化系統癌癥，均處在我國癌癥發病率的前十位，其標化發病率分別是23.9/10萬、18.2/10萬、5.3/10萬、20.6/10萬、13.8/10萬[1]。隨著社會經濟水平的發展，人們的生活方式和飲食習慣發生了巨大變化，肥胖成為了影響疾病負擔的重要因素。許多疾病的發生均與肥胖有關，如心血管疾病、2型糖尿病、骨關節炎、睡眠呼吸暫停等[2]。已有研究證明與正常體重相比，肥胖是發生消化系統癌癥的一個重要的風險因素[3-4]。世界癌癥研究基金也建議癌癥患者應將體重保持在正常體質量指數（body mass index，BMI）范圍內。但以往研究大多基于病例-對照研究設計[5-9]，觀察到的因果關系可能存在較大的偏倚風險。且各研究間對肥胖定義的方法不同，導致肥胖與常見消化系統癌癥之間的關系尚無法確定。鑒于世界衛生組織推薦將BMI作為肥胖的診斷指標，因此本研究選擇BMI作為肥胖的潛在指標[10]，基于前瞻性隊列研究，系統評價肥胖與消化系統癌癥之間的關系，以期為消化系統癌癥防治提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
前瞻性隊列研究。
1.1.2 研究對象
研究開始時未患有結直腸癌、肝癌、胰腺癌、胃癌和食道癌的人群，不限性別和年齡。
1.1.3 暴露因素
是否患有肥胖，肥胖的診斷標準為世界衛生組織推薦的BMI>30 kg/m2。
1.1.4 結局指標
常見消化系統癌癥的發病率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表文獻；② 非中、英文文獻；③ 非前瞻性設計的隊列研究；④ 無法提取數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集有關肥胖對消化系統癌癥發病率影響的前瞻性隊列研究，檢索時限均為2001年1月1日至2021年10月31日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：消化系統癌癥、食道癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、癌癥、腫瘤、肥胖、體質量指數、BMI等；英文檢索詞包括：obesity、body mass index、BMI、digestive system cancer、liver neoplasms、stomach neoplasms、gastric neoplasms、esophageal neoplasms、pancreatic neoplasms、colorectal neoplasms、cohort study等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：第一作者姓名、發表時間、研究名稱或來源、研究對象來源、研究樣本量、性別、隨訪時間、癌癥發病人數、可能潛在的混雜因素、肥胖的BMI定義、偏倚風險評價的關鍵要素及所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。隊列研究的偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[11]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，研究給出的危險比（hazard ratio，HR）被視為等同于RR值，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻3 207篇，經逐層篩選，最終共納入16個隊列研究[12-27]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
固定效應模型Meta分析結果顯示，與正常體重人群相比，肥胖人群常見消化系統癌癥的發病率更高：結直腸癌［RR=1.25，95%CI（1.13，1.39），P<0.000 1］、肝癌［RR=1.65，95%CI（1.41，1.92），P<0.000 01］、胰腺癌［RR=1.34，95%CI（1.19，1.51），P<0.000 01］、胃癌［RR=1.09，95%CI（1.05，1.14），P<0.000 1］和食道癌［RR=2.39，95%CI（1.98，2.89），P<0.000 01］（表3）。
表3
肥胖對消化系統癌癥發病率影響的Meta分析結果
2.4 敏感性分析和發表偏倚檢驗
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，其結果顯示，各研究結果未發生方向性改變，提示結果較穩定。因各結局指標的納入研究數較少，未進行發表偏倚檢驗。
3 討論
目前研究顯示，肥胖與消化系統癌癥關系密切，而我國是消化系統癌癥的高發國家，因此研究肥胖對消化系統癌癥發病的影響及其相關機制具有重要臨床意義。肥胖在不同的消化系統器官中的促癌機制不盡相同[28]。肥胖與結直腸癌發生相關的可能作用機制是：一方面肥胖誘導腸道微生態失調，導致腸上皮細胞對微生物產物的通透性增加，使定居此處的免疫細胞分泌炎癥因子，從而刺激結直腸癌細胞生長。另一方面肥胖使腸黏膜受損，食物代謝產物在腸道中更容易進入血液，進而使機體發生胰島素抵抗，出現高血糖癥等，從而促進腫瘤的發生發展。一個關于肥胖與胰腺癌發生機制的研究[29]顯示，胰腺腺泡細胞內的自噬損傷可引發內質網應激和細胞的最終死亡，炎癥和核因子E2相關因子2的活性上調，伴隨新陳代謝的改變和自我吞噬的上調，促進胰腺上皮內瘤變時的細胞增殖和胰腺導管腺癌發生進程。值得注意的是，肥胖也可能與其他危險因素，如肝炎病毒感染、飲酒和瘦素等[28]協同促進肝癌進展。
本研究結果顯示，肥胖人群主要的消化系統癌癥發病風險明顯更高，發病風險增加在9%～139%之間。由于本文僅納入前瞻性隊列研究，且偏倚風險評價質量較高，故納入研究的質量較好。此外，本研究選擇2000年以后發表的研究，且以世界衛生組織關于BMI對肥胖的定義為標準，盡可能減少了由于納入標準不同而產生的異質性。多數納入研究調整了所研究的重要協變量，包括年齡、性別、教育程度、飲酒、吸煙等，盡可能地減少了混雜偏倚。因此，本研究的結論信度較高，敏感性分析證實本研究結果較穩定。
本研究的局限性：① 大部分納入研究沒有提供隨訪中控制BMI變化的風險估計，不能排除研究對象在隨訪期間體重變化的影響；② 盡管納入研究考慮了廣泛的潛在混雜因素，但不能完全排除可能對研究結果產生影響的未知或殘余的混雜因素；③ 納入研究隊列之間性別、年齡、觀察時間的長短有所不同，但由于納入研究數量較少，無法進行亞組分析。
綜上所述，當前證據顯示，與正常體重人群相比，肥胖人群消化道系統癌癥的發病率更高。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
