引用本文： 毛迪, 張玲, 盧豫, 董佳寧, 趙紅洋, 邢韋韋. 新型抗癲癇藥治療癲癇有效性和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(11): 1272-1278. doi: 10.7507/1672-2531.202203161 復制
癲癇是最常見的神經系統疾病之一[1]，影響全球約6 500萬人[2]。其治療方法包括口服和靜脈給藥、手術切除病灶[3]、兒童生酮飲食、神經電刺激等。口服抗癲癇藥（antiepileptic drugs，AEDs）是臨床主要治療措施，但約三分之一的患者最終發展為難治性癲癇。幾十年來，第一代AEDs（苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸等）是治療癲癇的主要藥物。但嚴重不良反應、耐藥性等問題限制了第一代AEDs的使用[4]。近年來，制藥公司開發了大約20種新型AEDs，其中盧非酰胺（rufinamide，RUF）、唑尼沙胺（zonisamide，ZNS）、吡侖帕奈（perampanel，PER）3種藥物已在中國上市，且被允許用于青少年或成人難治性或局灶性癲癇的輔助治療。但目前針對上述3種藥物的臨床試驗較少，其臨床療效和安全性有待驗證。因此，本研究系統評價新型AEDs輔助治療癲癇的療效和安全性，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
1.1.3 干預措施
試驗組：采用RUF、ZNS、PER，同時以非新型AEDs作為背景治療；對照組：安慰劑，同時采用與試驗組相同的背景治療。
1.1.4 結局指標
臨床療效指標包括治療有效率（從基線到雙盲治療期結束時癲癇發作頻率降低≥50%的患者比例）和完全控制率（雙盲治療期間無癲癇發作的患者比例）。安全性指標為嚴重不良反應發生率和因不良事件導致的退出率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 沒有全文且聯系作者無果；④ 分析數據不全或缺失，數據無法提取。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集新型AEDs（RUF、ZNS、PER）治療癲癇的RCT，檢索時限均從2006年1月至2021年5月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：epilepsy、rufinamide、zonisamide、perampanel、randomized controlled trial等；中文檢索詞包括：癲癇、盧非酰胺、唑尼沙胺、吡侖帕奈、隨機對照試驗等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[7]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件與Stata 16.0軟件進行Meta分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析[8]。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻806篇，經逐層篩選，最終納入16個RCT[9-24]，包括4 382例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 有效率
共納入9個RCT[9-10,12-14,16,18-19,24]，包含2 991例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，AEDs組的有效率顯著高于對照組［RR=1.66，95%CI（1.45，1.89），P<0.000 01］（表3）。
表3
新型抗癲癇藥物有效性和安全性的Meta分析結果
2.3.2 完全控制率
共納入13個RCT[9-10,12-19,21-22,24]，包含3 841例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，AEDs組完全控制率顯著高于對照組［RR=2.82，95%CI（2.01，3.96），P<0.000 01］（表3）。
2.3.3 因不良反應退出率
共納入13個RCT[9-11,14-20,22-24]，包含3 942例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，AEDs組患者退出率顯著高于對照組［RR=2.39，95%CI（1.81，3.15），P<0.000 01］（表3）。
2.3.4 嚴重不良反應發生率
共納入12個RCT[9-12,14-18,20,22-23]，包含3 803例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組嚴重不良反應發生率的差異無統計學意義［RR=0.95，95%CI（0.72，1.27），P=0.75］（表3）。
2.4 亞組分析結果
由于3種新型AEDs的作用機制并不完全相同，按照不同藥物進行亞組分析，結果顯示，除完全控制率指標中RUF亞組結果有變化以外，其余亞組結果均未發生明顯變化，提示結果的穩定性較好。
2.5 發表偏倚檢驗
針對因不良反應退出率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖2）。
圖2
針對因不良反應退出率的漏斗圖
3 討論
癲癇發病機制十分復雜，目前主要認為是由于腦部神經元異常放電，導致中樞神經系統興奮與抑制間失衡而引起。除癲癇本身外，軀體[25]和精神共患病[26-27]也會對患者造成進一步影響。癲癇的治療高度依賴藥物治療，目前約有27種AEDs被批準用于治療癲癇[28]，雖然有效性（主要治療難治性癲癇發作）、安全性是藥物選擇的主要標準，但藥物的藥代動力學特征、藥物相互作用特征、整體生活質量和成本也是患者治療選擇過程中的重要因素。新型AEDs具有更好的安全性和藥代動力學特征，其中RUF在結構上與目前AEDs不同，其屬于三唑衍生物AEDs，主要作用機制是調節鈉離子通道活性[15]；而ZNS是一種苯并異惡唑衍生物，主要作用機制是阻滯鈉離子及T2型鈣離子通道[29]；最后PER是非競爭性、選擇性α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體拮抗劑[30-31]。
本研究分析了RUF、ZNS、PER治療癲癇的臨床療效和安全性，共納入4 382例癲癇患者，結果顯示新型AEDs組的完全控制率更高，與之前研究結果相似[32-33]。由于試驗組和對照組的背景治療方案一致，提示治療效果的升高可歸因于新型AEDs。但是，鑒于癲癇是一種慢性疾病，對短期癲癇發作完全控制無法準確預測患者長期癲癇發作結果[34]。
除此之外，本研究將從基線到雙盲治療期結束時癲癇發作頻率降低≥50%作為有效性指標，結果發現新型AEDs組癲癇發作得到有效控制的比例明顯高于對照組，這也與之前的研究結果基本一致[35-37]。當然，反復發作也是癲癇癥狀未得到控制的明確標志，而有效率這個單一指標無法預測下一次癲癇發作的時間。此外，值得注意的是，盡管在臨床試驗中癲癇發作頻率減少50%是藥物治療有效的標志，但在真實世界中可能對患者整體健康狀況的改善有限[38]。
安全性方面，藥物不良反應發生在研究的整個治療期間，它們的嚴重程度多為輕至中度。新型AEDs常見的不良反應是頭痛、頭暈、嗜睡、疲乏、嘔吐、腹瀉等，這與既往研究結果基本一致[39-41]。癲癇持續狀態、攻擊行為、體重減輕、中度脫水等被認為是嚴重不良反應。在本次研究中，試驗組與對照組的嚴重不良反應率差異無統計學意義，這表明新型AEDs安全性良好。但因不良反應退出率試驗組高于對照組，癲癇持續狀態、皮疹、精神疾病、嘔吐等不良反應是試驗組患者退出的主要原因。然而，由于本研究試驗組均為新型AEDs與其他AEDs聯合使用，尚無法確定出現不良反應的臨床癥狀是否僅歸因于新型AEDs。
本研究的局限性：① 將新型AEDs與安慰劑比較，無法得出何種藥物更優的結論，需要進一步研究；② 納入研究持續時間較短，需要更多研究驗證新型AEDs的長期療效和安全性；③ 納入患者為患有難治性癲癇的青少年和成人，其人群代表性受限；④ 背景治療方式的不同可能帶來較大的臨床異質性，但受研究數量所限，無法進行深入分析。
綜上所述，當前證據顯示，新型AEDs治療效果良好，且具有良好的安全性。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
癲癇是最常見的神經系統疾病之一[1]，影響全球約6 500萬人[2]。其治療方法包括口服和靜脈給藥、手術切除病灶[3]、兒童生酮飲食、神經電刺激等。口服抗癲癇藥（antiepileptic drugs，AEDs）是臨床主要治療措施，但約三分之一的患者最終發展為難治性癲癇。幾十年來，第一代AEDs（苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸等）是治療癲癇的主要藥物。但嚴重不良反應、耐藥性等問題限制了第一代AEDs的使用[4]。近年來，制藥公司開發了大約20種新型AEDs，其中盧非酰胺（rufinamide，RUF）、唑尼沙胺（zonisamide，ZNS）、吡侖帕奈（perampanel，PER）3種藥物已在中國上市，且被允許用于青少年或成人難治性或局灶性癲癇的輔助治療。但目前針對上述3種藥物的臨床試驗較少，其臨床療效和安全性有待驗證。因此，本研究系統評價新型AEDs輔助治療癲癇的療效和安全性，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
1.1.3 干預措施
試驗組：采用RUF、ZNS、PER，同時以非新型AEDs作為背景治療；對照組：安慰劑，同時采用與試驗組相同的背景治療。
1.1.4 結局指標
臨床療效指標包括治療有效率（從基線到雙盲治療期結束時癲癇發作頻率降低≥50%的患者比例）和完全控制率（雙盲治療期間無癲癇發作的患者比例）。安全性指標為嚴重不良反應發生率和因不良事件導致的退出率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 沒有全文且聯系作者無果；④ 分析數據不全或缺失，數據無法提取。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集新型AEDs（RUF、ZNS、PER）治療癲癇的RCT，檢索時限均從2006年1月至2021年5月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：epilepsy、rufinamide、zonisamide、perampanel、randomized controlled trial等；中文檢索詞包括：癲癇、盧非酰胺、唑尼沙胺、吡侖帕奈、隨機對照試驗等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[7]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件與Stata 16.0軟件進行Meta分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析[8]。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻806篇，經逐層篩選，最終納入16個RCT[9-24]，包括4 382例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 有效率
共納入9個RCT[9-10,12-14,16,18-19,24]，包含2 991例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，AEDs組的有效率顯著高于對照組［RR=1.66，95%CI（1.45，1.89），P<0.000 01］（表3）。
表3
新型抗癲癇藥物有效性和安全性的Meta分析結果
2.3.2 完全控制率
共納入13個RCT[9-10,12-19,21-22,24]，包含3 841例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，AEDs組完全控制率顯著高于對照組［RR=2.82，95%CI（2.01，3.96），P<0.000 01］（表3）。
2.3.3 因不良反應退出率
共納入13個RCT[9-11,14-20,22-24]，包含3 942例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，AEDs組患者退出率顯著高于對照組［RR=2.39，95%CI（1.81，3.15），P<0.000 01］（表3）。
2.3.4 嚴重不良反應發生率
共納入12個RCT[9-12,14-18,20,22-23]，包含3 803例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組嚴重不良反應發生率的差異無統計學意義［RR=0.95，95%CI（0.72，1.27），P=0.75］（表3）。
2.4 亞組分析結果
由于3種新型AEDs的作用機制并不完全相同，按照不同藥物進行亞組分析，結果顯示，除完全控制率指標中RUF亞組結果有變化以外，其余亞組結果均未發生明顯變化，提示結果的穩定性較好。
2.5 發表偏倚檢驗
針對因不良反應退出率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖2）。
圖2
針對因不良反應退出率的漏斗圖
3 討論
癲癇發病機制十分復雜，目前主要認為是由于腦部神經元異常放電，導致中樞神經系統興奮與抑制間失衡而引起。除癲癇本身外，軀體[25]和精神共患病[26-27]也會對患者造成進一步影響。癲癇的治療高度依賴藥物治療，目前約有27種AEDs被批準用于治療癲癇[28]，雖然有效性（主要治療難治性癲癇發作）、安全性是藥物選擇的主要標準，但藥物的藥代動力學特征、藥物相互作用特征、整體生活質量和成本也是患者治療選擇過程中的重要因素。新型AEDs具有更好的安全性和藥代動力學特征，其中RUF在結構上與目前AEDs不同，其屬于三唑衍生物AEDs，主要作用機制是調節鈉離子通道活性[15]；而ZNS是一種苯并異惡唑衍生物，主要作用機制是阻滯鈉離子及T2型鈣離子通道[29]；最后PER是非競爭性、選擇性α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體拮抗劑[30-31]。
本研究分析了RUF、ZNS、PER治療癲癇的臨床療效和安全性，共納入4 382例癲癇患者，結果顯示新型AEDs組的完全控制率更高，與之前研究結果相似[32-33]。由于試驗組和對照組的背景治療方案一致，提示治療效果的升高可歸因于新型AEDs。但是，鑒于癲癇是一種慢性疾病，對短期癲癇發作完全控制無法準確預測患者長期癲癇發作結果[34]。
除此之外，本研究將從基線到雙盲治療期結束時癲癇發作頻率降低≥50%作為有效性指標，結果發現新型AEDs組癲癇發作得到有效控制的比例明顯高于對照組，這也與之前的研究結果基本一致[35-37]。當然，反復發作也是癲癇癥狀未得到控制的明確標志，而有效率這個單一指標無法預測下一次癲癇發作的時間。此外，值得注意的是，盡管在臨床試驗中癲癇發作頻率減少50%是藥物治療有效的標志，但在真實世界中可能對患者整體健康狀況的改善有限[38]。
安全性方面，藥物不良反應發生在研究的整個治療期間，它們的嚴重程度多為輕至中度。新型AEDs常見的不良反應是頭痛、頭暈、嗜睡、疲乏、嘔吐、腹瀉等，這與既往研究結果基本一致[39-41]。癲癇持續狀態、攻擊行為、體重減輕、中度脫水等被認為是嚴重不良反應。在本次研究中，試驗組與對照組的嚴重不良反應率差異無統計學意義，這表明新型AEDs安全性良好。但因不良反應退出率試驗組高于對照組，癲癇持續狀態、皮疹、精神疾病、嘔吐等不良反應是試驗組患者退出的主要原因。然而，由于本研究試驗組均為新型AEDs與其他AEDs聯合使用，尚無法確定出現不良反應的臨床癥狀是否僅歸因于新型AEDs。
本研究的局限性：① 將新型AEDs與安慰劑比較，無法得出何種藥物更優的結論，需要進一步研究；② 納入研究持續時間較短，需要更多研究驗證新型AEDs的長期療效和安全性；③ 納入患者為患有難治性癲癇的青少年和成人，其人群代表性受限；④ 背景治療方式的不同可能帶來較大的臨床異質性，但受研究數量所限，無法進行深入分析。
綜上所述，當前證據顯示，新型AEDs治療效果良好，且具有良好的安全性。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
