引用本文： 楊智博, 古秋梅, 陳正舉, 王秋實, 陳蕾. BCOR基因致眼面心牙綜合征的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(11): 1279-1286. doi: 10.7507/1672-2531.202204032 復制
眼面心牙綜合征（oculo-facio-cardio-dental syndrome，OFCD綜合征）是一種X連鎖顯性遺傳的罕見性疾病，發病對象以女性為主，男性病例較少[1-3]。臨床表現主要涉及眼部異常、面部異常、心臟異常和牙齒異常等方面，其中先天性白內障、小眼球、長窄臉、鼻尖軟骨分裂、房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）、室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）、動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）、乳牙或恒牙萌出延遲、犬齒神經根腫大等癥狀最為典型。近年來隨著研究的不斷深入，發現OFCD綜合征是由編碼BCL-6相互作用輔抑制因子，即BCOR基因突變所引起，同時這也是其被認為影響男性病例較少的重要原因之一[4]。目前治療方法多采用傳統的對癥療法，如白內障手術、心臟手術、正頜手術等。目前對OFCD綜合征的研究多數以個案報告為主，尚缺乏統一的診斷和治療標準，因此本研究系統評價OFCD綜合征的發病原因、臨床表現、臨床診斷和治療方法，旨在為OFCD綜合征的臨床診斷和治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例報告。
1.1.2 研究對象
根據臨床表現或BCOR基因檢測而明確診斷為OFCD綜合征的患者，其種族、國籍和病程不限。
1.1.3 結局指標
① 性別；② 年齡；③ 致病原因；④ 臨床表現；⑤ 診斷和治療；⑥ 突變基因型。
1.1.4 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表文獻；③ 無法獲取原文文獻；④ 未報告患者臨床表現文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集OFCD綜合征的相關文獻，檢索時限均從建庫至2022年3月1日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：microphthalmia、syndromic 2、cataract/congenital、heart septal defects、microphthalmos、oculofaciocardiodental syndrome、OFCD syndrome、MCOPS2、oculo facio cardio dental syndrome、BCOR等；中文檢索詞包括：眼面心牙綜合征、BCOR基因等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表期刊和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 所關注的結局指標和結果測量數據；④ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者采用喬安娜·布里格斯學院（Joanna Briggs Institute，JBI）清單獨立評價納入研究的偏倚風險[5]，并交叉核對結果。
1.5 系統評價
采用SPSS 26.0軟件進行統計分析，計算OFCD綜合征患者BCOR基因的檢出率及其95%可信區間（confidence interval，CI）。對患者性別、年齡、致病原因、臨床表現、治療和預后、突變基因型等進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻39 902篇，經逐層篩選后，最終納入19個研究[6-9]，包括83例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 系統評價結果
2.3.1 患者的基本特征
共納入患者83例。患者年齡1～70歲，平均15.95±16.03歲。男性5例，最小年齡2歲，最大年齡27歲，平均11.40±11.78歲。女性78例，最小年齡1歲，最大年齡70歲，平均16.24±16.27歲。
2.3.2 致病原因
根據OFCD綜合征的遺傳分析顯示，它是由BCOR基因（BCL-6相互作用的輔抑制因子）突變引起，由此表明BCOR基因具備X連鎖顯性遺傳的特性[6-7]。在女性中，該基因的兩個拷貝中任意一個發生突變就可導致該疾病。在男性中，該基因突變會引起BCL-6輔抑制蛋白的完全丟失，據推測這種蛋白質的缺乏對男性患者是致命的。在胎兒發育早期，BCOR基因為蛋白質和輔抑制因子提供信息，基因中的截斷、移碼突變、缺失和無意義突變會導致染色體Xp11.4提前產生終止密碼子，致使男性胚胎因子宮內嚴重的發育異常而無法存活。
2.3.3 臨床表現
眼部異常：① 先天性白內障（75/83）；② 先天性上瞼下垂（8/83）；③ 先天性晶狀體異位或脫位（7/83）；④ 小角膜（10/83）；⑤ 先天性青光眼（51/83）；⑥小眼球（15/83）。面部異常：面部畸形包括長窄臉、鼻尖軟骨分裂、下顎骨突出、腭裂、高顎弓、耳朵畸形（57/83）。心臟異常：① 先天性心臟病：ASD、VSD、PDA、法洛氏四聯癥（47/83）；② 心臟瓣膜病：二尖瓣脫垂、二尖瓣反流、三尖瓣功能不全、主動脈瓣狹窄、肺動脈瓣狹窄（10/83）。牙齒異常：① 牙咬合紊亂（17/83）；② 牙髓病與根尖周病（40/83）；③ 牙齒發育異常：少牙、巨牙、乳牙或恒牙萌出延遲、乳牙滯留（52/83）。肢體異常：骨骼發育異常包括拇指錯位、短掌骨、并趾、錘狀趾、外翻足、尺橈骨融合、肢體長度不對稱（54/83）。其他異常：① 聽力障礙（7/83）；② 智力發育遲緩（6/83）；③ 生長發育遲緩（10/83）；④ 肌張力減退（7/83）；⑤ 膀胱、輸尿管返流（3/83）。
2.3.4 診斷和治療
OFCD綜合征存在子女患病，而母親卻無任何癥狀的情況，針對疾病的早期診斷不僅要基于典型的臨床表現，還應結合患者的BCOR基因檢測結果進行判斷[16]。在治療方法上，OFCD綜合征則是通過臨床和影像學表現，采用多學科交叉的對癥治療手段，主要包括白內障手術、青光眼手術、正頜手術、正畸矯正和咬合康復等方法[15]。
2.3.5 國家和BCOR基因型
共納入83例OFCD綜合征患者，其中有71例檢測出BCOR基因突變，男性5例，女性66例，主要分布在亞洲和歐美國家（表3）。合并分析結果顯示，83例OFCD綜合征患者BCOR基因檢出率為86%［95%CI（78%，93%）］；男性BCOR基因檢出率為6%［95%CI（1%，11%）］；女性BCOR基因檢出率為80%［95%CI（71%，88%）］。
表3
患者國家和BCOR基因檢測情況
3 討論
OFCD綜合征是一種具有遺傳性的罕見病，發病對象主要以女性為主，其臨床表現包括眼部異常、面部異常、心臟異常、牙齒異常和肢體異常等。眼部異常包括先天性白內障、先天性上瞼下垂、先天性晶狀體異位或脫位、小角膜、小眼球、先天性青光眼。面部異常包括長窄臉、鼻尖軟骨分裂、下顎骨突出、腭裂、高顎弓、耳朵畸形。心臟異常包括ASD、VSD、PDA、法洛氏四聯癥、二尖瓣脫垂、二尖瓣反流、三尖瓣功能不全、主動脈瓣狹窄、肺動脈瓣狹窄。牙齒發育不良包括為牙咬合紊亂、牙髓病與根尖周病、少牙、巨牙、乳牙或恒牙萌出延遲、乳牙滯留。肢體異常包括拇指錯位、短掌骨、并趾、錘狀趾、外翻足、尺橈骨融合、肢體長度不對稱。研究發現，即使在尚未檢測到牙齒異常的嬰兒中，與母體神經根肥大相關的心臟、眼科和骨骼畸形的存在也可能是嬰兒患OCFD綜合征的征兆[16]。同時研究還表明，成人和嬰兒的臨床表現會根據患病程度不同而差異化，所以對于臨床表現不典型的患者，應基于其所處年齡階段的不同而進行鑒別診斷[26]。
以往研究表明，OFCD綜合征呈現X連鎖顯性遺傳模式，發病對象均為女性，無任何男性病例的相關報道，推測男性病例可能由于胚胎期發育畸形而不能存活[9-22]。但本文研究發現，目前已有相關的男性病例報道，原因可能是X連鎖隱性遺傳，或存在挽救表型的遺傳修飾因素。目前新發現的男性臨床表型存在個別患者沒有眼部異常但發育遲緩；眼部存在異常且嚴重發育遲緩及心臟和骨骼異常；另外還有眼部嚴重受累，但沒有大腦發育異常，同時還存在肌張力減退和膀胱、輸尿管返流等癥狀[26]。由此可初步認為OFCD綜合征男女均可發病，且臨床表現存在差異。
在鑒別診斷方面，馬凡氏綜合征與OFCD綜合征具有相似的特征，需采用正確的遺傳咨詢和aCGH技術對患者進行全基因組CNV檢測來鑒別診斷，這是目前兩種病鑒別診斷最有效的方法，可以快速地為患者提供更加精準和高效的診療[15]。此外，小眼球綜合征也是影響OFCD綜合征臨床診斷的重要疾病之一。兩者雖有相似的臨床特征，但前者發病機制和突變基因尚不明確，因此無法將兩種疾病歸為一類，后續將有待驗證[28]。
現有研究顯示，對于OFCD綜合征患者的治療主要基于臨床和影像學表現，針對眼部、面部、心臟及口腔等部位，采用多學科交叉的對癥療法[9-27]。在眼部方面，主要是對斜視及先天性白內障手術治療等。在心臟方面，更多是對先天性心臟病進行手術治療。而在面部和口腔方面，常以牙髓根管治療和正頜手術治療為主要治療手段。目前為止，尚無任何對OFCD綜合征進行基因治療的研究報道。
本研究的局限性：① 納入研究研究均為英文，不排除存在發表偏倚的可能性；② 納入的研究類型均為病例報告，著重對臨床表現的報告，缺乏對治療方法的描述；③ 納入的研究病例大多屬于歐洲國家，僅有少數屬于亞洲國家，缺乏其他國家及地區的研究報道。
綜上所述，本系統評價發現OFCD綜合征患者多為女性，無明顯年齡差異，在歐美地區以英國居多，亞洲地區以日本居多，而中國僅有少數病例報道。治療手段在臨床上常以多學科交叉的對癥治療為主，而基因治療至今尚未突破。建議未來加強OFCD綜合征的早期診斷，提高對OFCD綜合征的認識與了解，并在今后的研究中能夠更多地聚焦于基因治療方面。受納入研究的數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量的研究予以驗證。
致謝 感謝四川大學華西醫院罕見病研究院卜楓嘯教授在本文罕見病基因分析工作方面的指導。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
眼面心牙綜合征（oculo-facio-cardio-dental syndrome，OFCD綜合征）是一種X連鎖顯性遺傳的罕見性疾病，發病對象以女性為主，男性病例較少[1-3]。臨床表現主要涉及眼部異常、面部異常、心臟異常和牙齒異常等方面，其中先天性白內障、小眼球、長窄臉、鼻尖軟骨分裂、房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）、室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）、動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）、乳牙或恒牙萌出延遲、犬齒神經根腫大等癥狀最為典型。近年來隨著研究的不斷深入，發現OFCD綜合征是由編碼BCL-6相互作用輔抑制因子，即BCOR基因突變所引起，同時這也是其被認為影響男性病例較少的重要原因之一[4]。目前治療方法多采用傳統的對癥療法，如白內障手術、心臟手術、正頜手術等。目前對OFCD綜合征的研究多數以個案報告為主，尚缺乏統一的診斷和治療標準，因此本研究系統評價OFCD綜合征的發病原因、臨床表現、臨床診斷和治療方法，旨在為OFCD綜合征的臨床診斷和治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例報告。
1.1.2 研究對象
根據臨床表現或BCOR基因檢測而明確診斷為OFCD綜合征的患者，其種族、國籍和病程不限。
1.1.3 結局指標
① 性別；② 年齡；③ 致病原因；④ 臨床表現；⑤ 診斷和治療；⑥ 突變基因型。
1.1.4 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表文獻；③ 無法獲取原文文獻；④ 未報告患者臨床表現文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集OFCD綜合征的相關文獻，檢索時限均從建庫至2022年3月1日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：microphthalmia、syndromic 2、cataract/congenital、heart septal defects、microphthalmos、oculofaciocardiodental syndrome、OFCD syndrome、MCOPS2、oculo facio cardio dental syndrome、BCOR等；中文檢索詞包括：眼面心牙綜合征、BCOR基因等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表期刊和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 所關注的結局指標和結果測量數據；④ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者采用喬安娜·布里格斯學院（Joanna Briggs Institute，JBI）清單獨立評價納入研究的偏倚風險[5]，并交叉核對結果。
1.5 系統評價
采用SPSS 26.0軟件進行統計分析，計算OFCD綜合征患者BCOR基因的檢出率及其95%可信區間（confidence interval，CI）。對患者性別、年齡、致病原因、臨床表現、治療和預后、突變基因型等進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻39 902篇，經逐層篩選后，最終納入19個研究[6-9]，包括83例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 系統評價結果
2.3.1 患者的基本特征
共納入患者83例。患者年齡1～70歲，平均15.95±16.03歲。男性5例，最小年齡2歲，最大年齡27歲，平均11.40±11.78歲。女性78例，最小年齡1歲，最大年齡70歲，平均16.24±16.27歲。
2.3.2 致病原因
根據OFCD綜合征的遺傳分析顯示，它是由BCOR基因（BCL-6相互作用的輔抑制因子）突變引起，由此表明BCOR基因具備X連鎖顯性遺傳的特性[6-7]。在女性中，該基因的兩個拷貝中任意一個發生突變就可導致該疾病。在男性中，該基因突變會引起BCL-6輔抑制蛋白的完全丟失，據推測這種蛋白質的缺乏對男性患者是致命的。在胎兒發育早期，BCOR基因為蛋白質和輔抑制因子提供信息，基因中的截斷、移碼突變、缺失和無意義突變會導致染色體Xp11.4提前產生終止密碼子，致使男性胚胎因子宮內嚴重的發育異常而無法存活。
2.3.3 臨床表現
眼部異常：① 先天性白內障（75/83）；② 先天性上瞼下垂（8/83）；③ 先天性晶狀體異位或脫位（7/83）；④ 小角膜（10/83）；⑤ 先天性青光眼（51/83）；⑥小眼球（15/83）。面部異常：面部畸形包括長窄臉、鼻尖軟骨分裂、下顎骨突出、腭裂、高顎弓、耳朵畸形（57/83）。心臟異常：① 先天性心臟病：ASD、VSD、PDA、法洛氏四聯癥（47/83）；② 心臟瓣膜病：二尖瓣脫垂、二尖瓣反流、三尖瓣功能不全、主動脈瓣狹窄、肺動脈瓣狹窄（10/83）。牙齒異常：① 牙咬合紊亂（17/83）；② 牙髓病與根尖周病（40/83）；③ 牙齒發育異常：少牙、巨牙、乳牙或恒牙萌出延遲、乳牙滯留（52/83）。肢體異常：骨骼發育異常包括拇指錯位、短掌骨、并趾、錘狀趾、外翻足、尺橈骨融合、肢體長度不對稱（54/83）。其他異常：① 聽力障礙（7/83）；② 智力發育遲緩（6/83）；③ 生長發育遲緩（10/83）；④ 肌張力減退（7/83）；⑤ 膀胱、輸尿管返流（3/83）。
2.3.4 診斷和治療
OFCD綜合征存在子女患病，而母親卻無任何癥狀的情況，針對疾病的早期診斷不僅要基于典型的臨床表現，還應結合患者的BCOR基因檢測結果進行判斷[16]。在治療方法上，OFCD綜合征則是通過臨床和影像學表現，采用多學科交叉的對癥治療手段，主要包括白內障手術、青光眼手術、正頜手術、正畸矯正和咬合康復等方法[15]。
2.3.5 國家和BCOR基因型
共納入83例OFCD綜合征患者，其中有71例檢測出BCOR基因突變，男性5例，女性66例，主要分布在亞洲和歐美國家（表3）。合并分析結果顯示，83例OFCD綜合征患者BCOR基因檢出率為86%［95%CI（78%，93%）］；男性BCOR基因檢出率為6%［95%CI（1%，11%）］；女性BCOR基因檢出率為80%［95%CI（71%，88%）］。
表3
患者國家和BCOR基因檢測情況
3 討論
OFCD綜合征是一種具有遺傳性的罕見病，發病對象主要以女性為主，其臨床表現包括眼部異常、面部異常、心臟異常、牙齒異常和肢體異常等。眼部異常包括先天性白內障、先天性上瞼下垂、先天性晶狀體異位或脫位、小角膜、小眼球、先天性青光眼。面部異常包括長窄臉、鼻尖軟骨分裂、下顎骨突出、腭裂、高顎弓、耳朵畸形。心臟異常包括ASD、VSD、PDA、法洛氏四聯癥、二尖瓣脫垂、二尖瓣反流、三尖瓣功能不全、主動脈瓣狹窄、肺動脈瓣狹窄。牙齒發育不良包括為牙咬合紊亂、牙髓病與根尖周病、少牙、巨牙、乳牙或恒牙萌出延遲、乳牙滯留。肢體異常包括拇指錯位、短掌骨、并趾、錘狀趾、外翻足、尺橈骨融合、肢體長度不對稱。研究發現，即使在尚未檢測到牙齒異常的嬰兒中，與母體神經根肥大相關的心臟、眼科和骨骼畸形的存在也可能是嬰兒患OCFD綜合征的征兆[16]。同時研究還表明，成人和嬰兒的臨床表現會根據患病程度不同而差異化，所以對于臨床表現不典型的患者，應基于其所處年齡階段的不同而進行鑒別診斷[26]。
以往研究表明，OFCD綜合征呈現X連鎖顯性遺傳模式，發病對象均為女性，無任何男性病例的相關報道，推測男性病例可能由于胚胎期發育畸形而不能存活[9-22]。但本文研究發現，目前已有相關的男性病例報道，原因可能是X連鎖隱性遺傳，或存在挽救表型的遺傳修飾因素。目前新發現的男性臨床表型存在個別患者沒有眼部異常但發育遲緩；眼部存在異常且嚴重發育遲緩及心臟和骨骼異常；另外還有眼部嚴重受累，但沒有大腦發育異常，同時還存在肌張力減退和膀胱、輸尿管返流等癥狀[26]。由此可初步認為OFCD綜合征男女均可發病，且臨床表現存在差異。
在鑒別診斷方面，馬凡氏綜合征與OFCD綜合征具有相似的特征，需采用正確的遺傳咨詢和aCGH技術對患者進行全基因組CNV檢測來鑒別診斷，這是目前兩種病鑒別診斷最有效的方法，可以快速地為患者提供更加精準和高效的診療[15]。此外，小眼球綜合征也是影響OFCD綜合征臨床診斷的重要疾病之一。兩者雖有相似的臨床特征，但前者發病機制和突變基因尚不明確，因此無法將兩種疾病歸為一類，后續將有待驗證[28]。
現有研究顯示，對于OFCD綜合征患者的治療主要基于臨床和影像學表現，針對眼部、面部、心臟及口腔等部位，采用多學科交叉的對癥療法[9-27]。在眼部方面，主要是對斜視及先天性白內障手術治療等。在心臟方面，更多是對先天性心臟病進行手術治療。而在面部和口腔方面，常以牙髓根管治療和正頜手術治療為主要治療手段。目前為止，尚無任何對OFCD綜合征進行基因治療的研究報道。
本研究的局限性：① 納入研究研究均為英文，不排除存在發表偏倚的可能性；② 納入的研究類型均為病例報告，著重對臨床表現的報告，缺乏對治療方法的描述；③ 納入的研究病例大多屬于歐洲國家，僅有少數屬于亞洲國家，缺乏其他國家及地區的研究報道。
綜上所述，本系統評價發現OFCD綜合征患者多為女性，無明顯年齡差異，在歐美地區以英國居多，亞洲地區以日本居多，而中國僅有少數病例報道。治療手段在臨床上常以多學科交叉的對癥治療為主，而基因治療至今尚未突破。建議未來加強OFCD綜合征的早期診斷，提高對OFCD綜合征的認識與了解，并在今后的研究中能夠更多地聚焦于基因治療方面。受納入研究的數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量的研究予以驗證。
致謝 感謝四川大學華西醫院罕見病研究院卜楓嘯教授在本文罕見病基因分析工作方面的指導。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
