引用本文： 張茜, 陳項婷, 周長青. 藥物治療不寧腿綜合征有效性和安全性的網狀Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(8): 908-916. doi: 10.7507/1672-2531.202202051 復制
不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS），又稱不安腿綜合征、Willis?Ekbom病（Willis?Ekbom disease，WED），是一種臨床常見的神經系統感覺運動障礙性疾病。其癥狀主要表現為強烈的、幾乎不可抗拒的活動腿欲望，大多發生在傍晚或夜間，安靜或休息時加重，活動后可部分或完全好轉。RLS嚴重影響患者的生活質量，可導致失眠、睡眠質量下降、抑郁和焦慮情緒[1-3]。研究表明，歐洲和美國成人RLS的患病率約為5%～10%，且女性患病率明顯高于男性[4]。來自日本、韓國、新加坡和中國的流行病學研究顯示，亞洲人群的患病率較低，約為0.1%～3.0%[1]。
目前RLS的藥物治療主要分為四大類，包括：非麥角類多巴胺受體激動劑（dopamine agonists，DAs）、α2δ鈣通道配體、鐵劑和阿片類受體激動劑。根據中國（2021版）和巴西（2015版）RLS診斷與治療指南[1,5]，優先推薦多巴胺受體激動劑治療原發性RLS，其中普拉克索是迄今唯一在中國獲批RLS適應證的非麥角類治療藥物。而美國（2016版）與歐洲（2016版）指南則推薦在無禁忌癥的情況下，優先推薦α2δ鈣通道配體為一線用藥[6-7]。各國指南對RLS一線用藥推薦意見的不一致，給臨床選擇治療藥物造成了困擾。目前，對于RLS的臨床研究大多是活性藥物與安慰劑之間的研究，少有藥物頭對頭比較研究。Iftikhar等[8]曾采用頻率學法對治療RLS的藥物進行網狀Meta分析，但該研究忽略了藥物間耐受性指標的差異。因此，本研究采用網狀Meta分析的方法，對多巴胺能藥物（普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀）和α2δ鈣通道配體（普瑞巴林、加巴噴丁-恩那卡比）治療原發性RLS的有效性、耐受性和安全性進行系統評價，以期為RLS治療藥物的選擇提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trialed，RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床診斷的成人原發性RLS患者，其種族、性別、年齡和癥狀持續時間等不限。
1.1.3 干預措施
試驗組和對照組分別接受以下任意藥物治療：普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀、普瑞巴林、加巴噴丁-恩那卡比和安慰劑。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：國際RLS研究組量表評分（international RLS study group rating scale，IRLS），臨床總體印象-改善量表（clinical global impressions-improvement，CGI-I）應答率（在試驗結束時由臨床醫生評定具有“顯著改善”或“非常顯著改善”的CGI-I評分的患者）。次要結局指標：IRLS應答率（較基線分數改善≥50%的患者），PGI應答率（在試驗結束時由患者自身評定具有“顯著改善”的患者），總退出人數，因不良反應退出人數。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的研究；② 非中、英文文獻；③ 沒有所需結局指標的研究；④ 無法獲得全文或數據的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM和CNKI數據庫，搜集藥物治療RLS的RCT，檢索時限均從2000年至2021年。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：不寧腿綜合征、不安腿綜合征、普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀、普瑞巴林、加巴噴丁、加巴噴丁恩那卡比、隨機等；英文檢索詞包括：restless legs syndrome、Willis?Ekbom disease、pramipexole、ropinirole、rotigotine、pregabalin、gabapentin、gabapentin enacarbil、randomized等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的研究后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、發表年份、發表期刊和第一作者等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用Stata 16.0軟件繪制網絡證據圖，運用R 4.1.0軟件gemtc和OpenBUGS程序包進行貝葉斯網狀Meta分析。馬爾科夫鏈設為4條，迭代次數設為50 000次，退火次數設為20 000次以消除初始值影響。直接和間接證據之間的一致性通過節點分裂方法進行評估。采用馬爾可夫鏈蒙特卡洛擬合一致性模型進行貝葉斯推斷，利用收斂診斷圖和軌跡密度圖評估模型收斂程度，結合潛在的標尺縮減參數（potential scale reduced factor，PSRF）評價結果收斂性，當PSRF趨向于1時提示模型收斂滿意。對于連續性變量，采用均數差（mean difference，MD）為效應值，對于二分類變量，使用的風險比（risk ratio，RR）為效應值，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。根據R軟件得出的排序概率矩陣表，計算累積排序概率曲線下面積（surface under cumulative ranking curve，SUCRA）并繪制SUCRA曲線，SUCRA值越大表示該結果的排名概率越高。對主要指標進行Meta回歸分析和敏感性分析來檢測研究結果的穩定性。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻2 115篇，經逐層篩選，最終納入36個RCT[9-44]，包括7 666例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 網狀Meta分析結果
2.3.1 網絡關系圖與一致性檢驗
本研究網狀關系總體以安慰劑為中心，可形成閉合環。以IRLS為結局指標，其網絡關系圖見圖2[45]。針對各結局指標的節點劈裂法結果均顯示，直接和間接證據之間不存在非一致性（P>0.05）。
圖2
藥物治療RLS有效性的網絡關系圖
PBO：安慰劑；PMP：普拉克索；RPR：羅匹尼羅；RTG：羅替戈汀；PGB：普瑞巴林；GBP-ENC：加巴噴丁-恩那卡比。
2.3.2 有效性評價
2.3.2.1 IRLS
共納入27個RCT[10-14,16-17,19-21,24-25,27-37,39-40,43-44]，涉及5種藥物，包括5 794例患者。網狀Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，5種藥物都顯示出較好的療效；與普拉克索相比，加巴噴丁-恩那卡比療效更好。其余藥物兩兩相比，差異均無統計學意義（表3）。SUCRA排序結果顯示，加巴噴丁-恩那卡比療效最佳的可能性更大（表4）。
表3
藥物治療RLS的IRLS的網狀Meta分析結果［MD（95%CI）］
表4
累積排序概率曲線下面積排序結果（%）
2.3.2.2 CGI-I應答率
共納入29個RCT[9-17,19-22,24,26-30,32,34-40,42-43]，涉及5種藥物，包括6 801例患者。網狀Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，5種藥物都顯示出較好的療效；與羅匹尼羅相比，加巴噴丁-恩那卡比有一定優勢，其差異有統計學意義。但其余藥物兩兩比較差異均無統計學意義（表5）。SUCRA排序結果顯示，加巴噴丁-恩那卡比療效最佳的可能性更大（表4）。
表5
藥物治療RLS的CGI-Ⅰ應答率的網狀Meta分析結果［RR（95%CI）］
2.3.2.3 IRLS應答率
共納入14個RCT[10-14,24,28-30,32,34-35,39,43]，涉及5種藥物，包括1 803例患者。網狀Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，5種藥物都對RLS有效；與羅匹尼羅相比，普瑞巴林［RR=2.44，95%CI（1.03，7.27）］緩解癥狀更有優勢。其余藥物兩兩相比差異無統計學意義。SUCRA排序結果顯示普瑞巴林IRLS應答率最佳的可能性更大（表4）。
2.3.2.4 PGI應答率
共納入7個RCT[10-14,32,42]，涉及3種藥物，包括2 077例患者。網狀Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，3種藥物都顯示出較好的療效。3種藥物的兩兩比較差異均無統計學意義。SUCRA排序結果顯示普拉克索PGI應答率應答率最佳的可能性更大（表4）。
2.3.2.5 二維圖
將IRLS和CGI-Ⅰ應答率網狀Meta分析結果進行整合，結果顯示加巴噴丁-恩那卡比、普瑞巴林、羅替戈汀療效較好，其中加巴噴丁-恩那卡比最為顯著（圖3，二維圖中分布越靠近左上效果越優）。
圖3
IRLS評分和CGI-1應答率二維圖
PBO：安慰劑；PMP：普拉克索；RPR：羅匹尼羅；RTG：羅替戈汀；PGB：普瑞巴林；GBP-ENC：加巴噴丁-恩那卡比。
2.3.3 耐受性評價
2.3.3.1 總退出人數
共納入30個RCT[9-15,17,19-23,26-35,37-42,44]，涉及5種藥物，包括6 467例患者。網狀Meta分析結果顯示，5種藥物兩兩相比，差異均無統計學意義。SUCRA排序結果顯示普瑞巴林退出人數最多（表4）。
2.3.3.2 因不良反應退出人數
共納入33個RCT[9-25,27-35,37-42,44]，涉及5種藥物，包括7 139例患者。網狀Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，羅替戈汀耐受性較低，其次為加巴噴丁-恩那卡比和羅匹尼羅；與普拉克索相比，羅替戈汀與加巴噴丁-恩那卡比因不良反應退出人數更多，差異有統計學意義。其余藥物兩兩相比，差異均無統計學意義。SUCRA排序結果顯示，羅替戈汀因不良反應退出人數最多（表4）。
2.3.4 安全性分析
選取4種發生率最高的不良反應（惡心、頭痛、嗜睡和頭暈）進行比較。網狀Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，羅匹尼羅惡心發生率最高，其次為羅替戈汀和普拉克索。最常引起頭痛的藥物是羅替戈汀。加巴噴丁-恩那卡比發生嗜睡的可能性最大，其次為普瑞巴林、羅替戈汀、羅匹尼羅。與普拉克索相比，加巴噴丁-恩那卡比與普瑞巴林更容易嗜睡。頭暈最常見于加巴噴丁-恩那卡比，其次為普瑞巴林和羅匹尼羅。與普拉克索、羅替戈汀相比，加巴噴丁-恩那卡比與普瑞巴林均更容易發生頭暈。
3 討論
RLS是一種常見的神經系統疾病，目前藥物治療以多巴胺受體激動劑與α2δ鈣通道配體為主，但不同國家RLS治療指南推薦的一線治療藥物并不一致。本研究通過網絡Meta分析的方法，評價普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀、普瑞巴林、加巴噴丁-恩那卡比5種藥物治療RLS中有效性、耐受性與安全性。其結果顯示：在改善IRLS方面，加巴噴丁-恩那卡比最佳，這與Iftikhar等[8]的研究結果一致。CGI-Ⅰ應答率最高的也是加巴噴丁-恩那卡比，已有多個RCT[46-48]證實加巴噴丁-恩那卡比治療RLS可顯著改善睡眠質量、心境障礙和生活質量。在IRLS應答率中，普瑞巴林顯示出一定優勢，但由于該指標僅納入1個RCT[34]，可能導致結果出現偏倚。在PGI應答率方面，僅間接比較了3種藥物，結果提示普拉克索、羅替戈汀與普瑞巴林均有效，普拉克索可能療效更佳；但此結局指標納入7個研究中5個采用普拉克索作為治療藥物，故可能存在選擇性偏倚。總而言之，IRLS和CGI量表足以評估RLS癥狀的整體嚴重程度和影響[49]，基于本研究納入的7 666例患者，結合聯賽表、SUCRA值及二維圖結果，提示加巴噴丁-恩那卡比在治療原發性RLS上療效最優。
Sergi等[50]認為，腦鐵缺乏（brain iron deficiency，BID）是RLS關鍵的初始病理生理學因素。BID誘導的低腺苷能狀態會導致高谷氨酸和高多巴胺能狀態，這會導致皮質-紋狀體-丘腦-皮質回路功能障礙及過度覺醒。有研究[51]表明，多巴胺受體激動劑及α2δ配體在BID大鼠和對照組中完全阻斷了遺傳誘導的谷氨酸釋放。這意味著位于紋狀體谷氨酸末端的多巴胺受體和電壓門控Ca通道是RLS中多巴胺受體激動劑和α2δ配體的真正靶點[50]，這可能是多巴胺受體激動劑與α2δ配體都有效的原因。另一個研究[52]顯示，多巴胺活動有晝夜節律，多巴胺信號和多巴胺受體調節在晚上達到最低點，這導致夜間多巴胺活動相對不足，這也許可解釋為何多巴胺藥物在高多巴胺狀態下是有效的治療選擇。而長期使用多巴胺受體激動劑后可能會使突觸后多巴胺受體信號脫敏或靈敏度降低，從而減少細胞內多巴胺的整體合成，進一步降低多巴胺活性，導致晝夜節律的最低點不斷下降最終出現癥狀惡化[52]。因此，盡管多數患者最初對多巴胺激動劑反應良好，但許多患者在長期治療中表現為治療效果下降，和/或出現癥狀惡化，且劑量越高，惡化的發生率越高。這可能是導致加巴噴丁-恩那卡比有效性排名最高的原因。
同時，治療藥物的選擇還要考慮耐受性與安全性。在耐受性中，總退出人數在各組間無統計學差異，但羅替戈汀組因不良反應退出的人數較多，這可能是因為羅替戈汀透皮貼劑的局部皮膚反應發生率較高，故此類藥物對于吞咽困難的患者可能是更好的選擇。在安全性評價中，羅匹尼羅更容易發生惡心，羅替戈汀更容易發生頭痛，而嗜睡和頭暈在加巴噴丁-恩那卡比更常見，這與Zhou等[46]的研究結果一致。
本研究的局限性：① 目前的研究主要集中在DAs和α2δ鈣通道配體，缺少對于其他藥物的研究。加巴噴丁和左旋多巴由于文獻數量過少且無法提取到所需效應指標，故未能納入研究。口服鐵劑是血清鐵蛋白低于75g/L或轉鐵蛋白飽和度<45%時的RLS患者一線治療[1,53]；阿片類受體激動劑一般用于其他治療方法無效時，為降低網狀Meta分析的異質性，本研究并未納入這兩類藥物。② 部分藥物的樣本量偏少，尤其是涉及普瑞巴林的研究，這可能導致網狀Meta分析結果存在偏倚，因此在解釋IRLS應答率、PGI應答率結果時需更加謹慎。
綜上，本研究結果顯示，加巴噴丁-恩那卡比可能是治療RLS有效性最高的藥物。羅替戈汀耐受性最差。羅匹尼羅最常出現惡心，羅替戈汀最常出現頭痛，加巴噴丁-恩那卡比出現嗜睡和頭暈的可能性最大。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS），又稱不安腿綜合征、Willis?Ekbom病（Willis?Ekbom disease，WED），是一種臨床常見的神經系統感覺運動障礙性疾病。其癥狀主要表現為強烈的、幾乎不可抗拒的活動腿欲望，大多發生在傍晚或夜間，安靜或休息時加重，活動后可部分或完全好轉。RLS嚴重影響患者的生活質量，可導致失眠、睡眠質量下降、抑郁和焦慮情緒[1-3]。研究表明，歐洲和美國成人RLS的患病率約為5%～10%，且女性患病率明顯高于男性[4]。來自日本、韓國、新加坡和中國的流行病學研究顯示，亞洲人群的患病率較低，約為0.1%～3.0%[1]。
目前RLS的藥物治療主要分為四大類，包括：非麥角類多巴胺受體激動劑（dopamine agonists，DAs）、α2δ鈣通道配體、鐵劑和阿片類受體激動劑。根據中國（2021版）和巴西（2015版）RLS診斷與治療指南[1,5]，優先推薦多巴胺受體激動劑治療原發性RLS，其中普拉克索是迄今唯一在中國獲批RLS適應證的非麥角類治療藥物。而美國（2016版）與歐洲（2016版）指南則推薦在無禁忌癥的情況下，優先推薦α2δ鈣通道配體為一線用藥[6-7]。各國指南對RLS一線用藥推薦意見的不一致，給臨床選擇治療藥物造成了困擾。目前，對于RLS的臨床研究大多是活性藥物與安慰劑之間的研究，少有藥物頭對頭比較研究。Iftikhar等[8]曾采用頻率學法對治療RLS的藥物進行網狀Meta分析，但該研究忽略了藥物間耐受性指標的差異。因此，本研究采用網狀Meta分析的方法，對多巴胺能藥物（普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀）和α2δ鈣通道配體（普瑞巴林、加巴噴丁-恩那卡比）治療原發性RLS的有效性、耐受性和安全性進行系統評價，以期為RLS治療藥物的選擇提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trialed，RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床診斷的成人原發性RLS患者，其種族、性別、年齡和癥狀持續時間等不限。
1.1.3 干預措施
試驗組和對照組分別接受以下任意藥物治療：普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀、普瑞巴林、加巴噴丁-恩那卡比和安慰劑。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：國際RLS研究組量表評分（international RLS study group rating scale，IRLS），臨床總體印象-改善量表（clinical global impressions-improvement，CGI-I）應答率（在試驗結束時由臨床醫生評定具有“顯著改善”或“非常顯著改善”的CGI-I評分的患者）。次要結局指標：IRLS應答率（較基線分數改善≥50%的患者），PGI應答率（在試驗結束時由患者自身評定具有“顯著改善”的患者），總退出人數，因不良反應退出人數。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的研究；② 非中、英文文獻；③ 沒有所需結局指標的研究；④ 無法獲得全文或數據的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM和CNKI數據庫，搜集藥物治療RLS的RCT，檢索時限均從2000年至2021年。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：不寧腿綜合征、不安腿綜合征、普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀、普瑞巴林、加巴噴丁、加巴噴丁恩那卡比、隨機等；英文檢索詞包括：restless legs syndrome、Willis?Ekbom disease、pramipexole、ropinirole、rotigotine、pregabalin、gabapentin、gabapentin enacarbil、randomized等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的研究后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、發表年份、發表期刊和第一作者等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用Stata 16.0軟件繪制網絡證據圖，運用R 4.1.0軟件gemtc和OpenBUGS程序包進行貝葉斯網狀Meta分析。馬爾科夫鏈設為4條，迭代次數設為50 000次，退火次數設為20 000次以消除初始值影響。直接和間接證據之間的一致性通過節點分裂方法進行評估。采用馬爾可夫鏈蒙特卡洛擬合一致性模型進行貝葉斯推斷，利用收斂診斷圖和軌跡密度圖評估模型收斂程度，結合潛在的標尺縮減參數（potential scale reduced factor，PSRF）評價結果收斂性，當PSRF趨向于1時提示模型收斂滿意。對于連續性變量，采用均數差（mean difference，MD）為效應值，對于二分類變量，使用的風險比（risk ratio，RR）為效應值，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。根據R軟件得出的排序概率矩陣表，計算累積排序概率曲線下面積（surface under cumulative ranking curve，SUCRA）并繪制SUCRA曲線，SUCRA值越大表示該結果的排名概率越高。對主要指標進行Meta回歸分析和敏感性分析來檢測研究結果的穩定性。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻2 115篇，經逐層篩選，最終納入36個RCT[9-44]，包括7 666例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 網狀Meta分析結果
2.3.1 網絡關系圖與一致性檢驗
本研究網狀關系總體以安慰劑為中心，可形成閉合環。以IRLS為結局指標，其網絡關系圖見圖2[45]。針對各結局指標的節點劈裂法結果均顯示，直接和間接證據之間不存在非一致性（P>0.05）。
圖2
藥物治療RLS有效性的網絡關系圖
PBO：安慰劑；PMP：普拉克索；RPR：羅匹尼羅；RTG：羅替戈汀；PGB：普瑞巴林；GBP-ENC：加巴噴丁-恩那卡比。
2.3.2 有效性評價
2.3.2.1 IRLS
共納入27個RCT[10-14,16-17,19-21,24-25,27-37,39-40,43-44]，涉及5種藥物，包括5 794例患者。網狀Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，5種藥物都顯示出較好的療效；與普拉克索相比，加巴噴丁-恩那卡比療效更好。其余藥物兩兩相比，差異均無統計學意義（表3）。SUCRA排序結果顯示，加巴噴丁-恩那卡比療效最佳的可能性更大（表4）。
表3
藥物治療RLS的IRLS的網狀Meta分析結果［MD（95%CI）］
表4
累積排序概率曲線下面積排序結果（%）
2.3.2.2 CGI-I應答率
共納入29個RCT[9-17,19-22,24,26-30,32,34-40,42-43]，涉及5種藥物，包括6 801例患者。網狀Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，5種藥物都顯示出較好的療效；與羅匹尼羅相比，加巴噴丁-恩那卡比有一定優勢，其差異有統計學意義。但其余藥物兩兩比較差異均無統計學意義（表5）。SUCRA排序結果顯示，加巴噴丁-恩那卡比療效最佳的可能性更大（表4）。
表5
藥物治療RLS的CGI-Ⅰ應答率的網狀Meta分析結果［RR（95%CI）］
2.3.2.3 IRLS應答率
共納入14個RCT[10-14,24,28-30,32,34-35,39,43]，涉及5種藥物，包括1 803例患者。網狀Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，5種藥物都對RLS有效；與羅匹尼羅相比，普瑞巴林［RR=2.44，95%CI（1.03，7.27）］緩解癥狀更有優勢。其余藥物兩兩相比差異無統計學意義。SUCRA排序結果顯示普瑞巴林IRLS應答率最佳的可能性更大（表4）。
2.3.2.4 PGI應答率
共納入7個RCT[10-14,32,42]，涉及3種藥物，包括2 077例患者。網狀Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，3種藥物都顯示出較好的療效。3種藥物的兩兩比較差異均無統計學意義。SUCRA排序結果顯示普拉克索PGI應答率應答率最佳的可能性更大（表4）。
2.3.2.5 二維圖
將IRLS和CGI-Ⅰ應答率網狀Meta分析結果進行整合，結果顯示加巴噴丁-恩那卡比、普瑞巴林、羅替戈汀療效較好，其中加巴噴丁-恩那卡比最為顯著（圖3，二維圖中分布越靠近左上效果越優）。
圖3
IRLS評分和CGI-1應答率二維圖
PBO：安慰劑；PMP：普拉克索；RPR：羅匹尼羅；RTG：羅替戈汀；PGB：普瑞巴林；GBP-ENC：加巴噴丁-恩那卡比。
2.3.3 耐受性評價
2.3.3.1 總退出人數
共納入30個RCT[9-15,17,19-23,26-35,37-42,44]，涉及5種藥物，包括6 467例患者。網狀Meta分析結果顯示，5種藥物兩兩相比，差異均無統計學意義。SUCRA排序結果顯示普瑞巴林退出人數最多（表4）。
2.3.3.2 因不良反應退出人數
共納入33個RCT[9-25,27-35,37-42,44]，涉及5種藥物，包括7 139例患者。網狀Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，羅替戈汀耐受性較低，其次為加巴噴丁-恩那卡比和羅匹尼羅；與普拉克索相比，羅替戈汀與加巴噴丁-恩那卡比因不良反應退出人數更多，差異有統計學意義。其余藥物兩兩相比，差異均無統計學意義。SUCRA排序結果顯示，羅替戈汀因不良反應退出人數最多（表4）。
2.3.4 安全性分析
選取4種發生率最高的不良反應（惡心、頭痛、嗜睡和頭暈）進行比較。網狀Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，羅匹尼羅惡心發生率最高，其次為羅替戈汀和普拉克索。最常引起頭痛的藥物是羅替戈汀。加巴噴丁-恩那卡比發生嗜睡的可能性最大，其次為普瑞巴林、羅替戈汀、羅匹尼羅。與普拉克索相比，加巴噴丁-恩那卡比與普瑞巴林更容易嗜睡。頭暈最常見于加巴噴丁-恩那卡比，其次為普瑞巴林和羅匹尼羅。與普拉克索、羅替戈汀相比，加巴噴丁-恩那卡比與普瑞巴林均更容易發生頭暈。
3 討論
RLS是一種常見的神經系統疾病，目前藥物治療以多巴胺受體激動劑與α2δ鈣通道配體為主，但不同國家RLS治療指南推薦的一線治療藥物并不一致。本研究通過網絡Meta分析的方法，評價普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀、普瑞巴林、加巴噴丁-恩那卡比5種藥物治療RLS中有效性、耐受性與安全性。其結果顯示：在改善IRLS方面，加巴噴丁-恩那卡比最佳，這與Iftikhar等[8]的研究結果一致。CGI-Ⅰ應答率最高的也是加巴噴丁-恩那卡比，已有多個RCT[46-48]證實加巴噴丁-恩那卡比治療RLS可顯著改善睡眠質量、心境障礙和生活質量。在IRLS應答率中，普瑞巴林顯示出一定優勢，但由于該指標僅納入1個RCT[34]，可能導致結果出現偏倚。在PGI應答率方面，僅間接比較了3種藥物，結果提示普拉克索、羅替戈汀與普瑞巴林均有效，普拉克索可能療效更佳；但此結局指標納入7個研究中5個采用普拉克索作為治療藥物，故可能存在選擇性偏倚。總而言之，IRLS和CGI量表足以評估RLS癥狀的整體嚴重程度和影響[49]，基于本研究納入的7 666例患者，結合聯賽表、SUCRA值及二維圖結果，提示加巴噴丁-恩那卡比在治療原發性RLS上療效最優。
Sergi等[50]認為，腦鐵缺乏（brain iron deficiency，BID）是RLS關鍵的初始病理生理學因素。BID誘導的低腺苷能狀態會導致高谷氨酸和高多巴胺能狀態，這會導致皮質-紋狀體-丘腦-皮質回路功能障礙及過度覺醒。有研究[51]表明，多巴胺受體激動劑及α2δ配體在BID大鼠和對照組中完全阻斷了遺傳誘導的谷氨酸釋放。這意味著位于紋狀體谷氨酸末端的多巴胺受體和電壓門控Ca通道是RLS中多巴胺受體激動劑和α2δ配體的真正靶點[50]，這可能是多巴胺受體激動劑與α2δ配體都有效的原因。另一個研究[52]顯示，多巴胺活動有晝夜節律，多巴胺信號和多巴胺受體調節在晚上達到最低點，這導致夜間多巴胺活動相對不足，這也許可解釋為何多巴胺藥物在高多巴胺狀態下是有效的治療選擇。而長期使用多巴胺受體激動劑后可能會使突觸后多巴胺受體信號脫敏或靈敏度降低，從而減少細胞內多巴胺的整體合成，進一步降低多巴胺活性，導致晝夜節律的最低點不斷下降最終出現癥狀惡化[52]。因此，盡管多數患者最初對多巴胺激動劑反應良好，但許多患者在長期治療中表現為治療效果下降，和/或出現癥狀惡化，且劑量越高，惡化的發生率越高。這可能是導致加巴噴丁-恩那卡比有效性排名最高的原因。
同時，治療藥物的選擇還要考慮耐受性與安全性。在耐受性中，總退出人數在各組間無統計學差異，但羅替戈汀組因不良反應退出的人數較多，這可能是因為羅替戈汀透皮貼劑的局部皮膚反應發生率較高，故此類藥物對于吞咽困難的患者可能是更好的選擇。在安全性評價中，羅匹尼羅更容易發生惡心，羅替戈汀更容易發生頭痛，而嗜睡和頭暈在加巴噴丁-恩那卡比更常見，這與Zhou等[46]的研究結果一致。
本研究的局限性：① 目前的研究主要集中在DAs和α2δ鈣通道配體，缺少對于其他藥物的研究。加巴噴丁和左旋多巴由于文獻數量過少且無法提取到所需效應指標，故未能納入研究。口服鐵劑是血清鐵蛋白低于75g/L或轉鐵蛋白飽和度<45%時的RLS患者一線治療[1,53]；阿片類受體激動劑一般用于其他治療方法無效時，為降低網狀Meta分析的異質性，本研究并未納入這兩類藥物。② 部分藥物的樣本量偏少，尤其是涉及普瑞巴林的研究，這可能導致網狀Meta分析結果存在偏倚，因此在解釋IRLS應答率、PGI應答率結果時需更加謹慎。
綜上，本研究結果顯示，加巴噴丁-恩那卡比可能是治療RLS有效性最高的藥物。羅替戈汀耐受性最差。羅匹尼羅最常出現惡心，羅替戈汀最常出現頭痛，加巴噴丁-恩那卡比出現嗜睡和頭暈的可能性最大。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
