引用本文： 蔣妮, 鐘鵬禹, 李敏, 李俊峰, 毛永武, 陳琳, 毛小榮. 肝動脈灌注化療對比索拉非尼治療晚期肝細胞癌有效性和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(8): 901-907. doi: 10.7507/1672-2531.202112110 復制
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）所致死亡人數在全球癌癥死亡人數排名第三，每年死亡人數超80萬[1]。約50%HCC患者在發現時已為HCC晚期，即出現血管侵犯或遠處轉移[2]。對于晚期HCC，能選擇的治療方式較少。肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）是指經腫瘤供血動脈灌注化療，常用藥物包括蒽環類、鉑類和5-氟脲嘧啶（5-fluorouracil，5-FU），具有更強的首過效應，確保了抗腫瘤效果，并將全身毒性降至最低，治療晚期HCC的效果良好[3-4]。而索拉非尼（sorafenib，SORF）為最廣泛用于晚期HCC全身治療的藥物之一，其能通過多途徑抑制腫瘤，減緩癌細胞生長速度。然而HAIC與SORF能否聯合使用，哪種方案具有最佳療效和安全性尚無定論。因此，本文系統評價HAIC與SORF對于晚期HCC的有效性和安全性，以期為臨床決策提供參考。本研究已注冊，注冊號為CRD42021297099。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）和隊列研究（cohort study，CS）。
1.1.2 研究對象
通過肝活檢或典型影像學及血清甲胎蛋白水平確診為晚期HCC（發生血管侵犯、遠處轉移）的患者，肝功能Child-Pugh≤9分。患者種族、年齡、性別不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：HAIC或HAIC+SORF；對照組：SORF。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：總生存率（overall survival，OS）；次要結局指標：客觀緩解率（objective remission rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、無進展生存率（progression-free survival rate，PFS）和不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 無法獲取全文的研究；④ 數據不全且聯系作者無果。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集有關HAIC與SORF單用或聯用治療晚期HCC的研究，檢索時限均為建庫至2021年11月1日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：晚期肝癌、原發性肝癌、肝動脈灌注化療、索拉非尼、索拉菲尼、多吉美等；英文檢索詞包括：hepatic arterial infusion chemotherapy、HAIC、sorafenib、nexavar、hepatocellular carcinoma、primary liver cancer、late liver cancer、advanced HCC等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。納入RCT的偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具。納入CS的偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle Ottawa scale，NOS）。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）或風險比（hazard ratio，HR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻4 660篇，經逐層篩選，最終納入21個研究[5-25]，包括4個RCT[21-24]和17個CS[5-20,25]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，納入RCT和CS的偏倚風險評價結果分別見表2和表3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入隨機對照試驗的偏倚風險評價結果
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 HAIC vs. SORF
2.3.1.1 OS
共納入9個CS[5-13]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，HAIC組OS明顯優于SORA組［HR=0.46，95%CI（0.25，0.87），P=0.02］（表4）。
表4
肝動脈灌注化療對比索拉非尼治療晚期肝細胞癌有效性的Meta分析結果
2.3.1.2 ORR
共納入13個CS[6,8,10-20]。固定效應模型Meta分析結果顯示，HAIC組ORR明顯高于SORA組［OR=4.00，95%CI（2.74，5.85），P<0.000 01］（表4）。
2.3.1.3 DCR
共納入13個CS[6,8,10-20]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，HAIC組DCR明顯高于SORA組［OR=2.20，95%CI（1.30，3.75），P=0.004］（表4）。
2.3.1.4 PFS
共納入4個CS[5,7,10,13]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組PFS差異無統計學意義［HR=0.62，95%CI（0.26，1.49），P=0.29］（表4）。
2.3.2 HAIC+SORF vs. SORF
共5個研究[21-25]比較了HAIC+SORF和SORF單用的有效性，包括4個RCT[21-24]和1個CS[25]。Meta分析結果顯示，兩組OS、ORR、DCR、PFS之間的差異均無統計學意義，僅1個CS[25]報道HAIC+SORF組OS更優（表5）。
表5
肝動脈灌注化療聯合索拉非尼對比單用索拉非尼治療晚期肝細胞癌有效性的Meta分析結果
2.3.3 不良反應發生率
本研究分析了因不良反應中斷治療、3～4級不良反應、肝功能異常、血液系統異常和消化道不良反應發生率（表6）。Meta分析結果顯示，相較于SORF組，HAIC+SORF組血液系統異常發生率更高（P=0.000 4）。而其余不良反應結局指標，兩組間的差異均不存在統計學意義（P>0.05）。
表6
肝動脈灌注化療對比索拉非尼治療晚期肝細胞癌不良反應發生情況的Meta分析結果
2.4 發表偏倚檢驗
針對DCR這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖2）。
圖2
針對疾病控制率的漏斗圖
3 討論
本研究結果顯示，對比SORF，HAIC可改善晚期HCC患者的OS、ORR和DCR。針對晚期HCC，HAIC能減輕腫瘤負荷，改善HCC相關癥狀，提高患者生存質量，延長生存時間。HAIC療效更佳的原因在于HAIC可抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡[26-28]。HAIC常用化療藥物包括5-FU、順鉑、奧沙利鉑等，本文納入研究均使用5-FU、順鉑。5-FU是通過抗代謝作用防止腫瘤細胞增殖，HAIC時局部藥物濃度高，增強了5-FU抑制胸苷酸合成酶的機制，從而阻礙DNA合成所需的胸苷形成[29]。順鉑是通過與DNA中的腺嘌呤和胞嘧啶連接，以破壞DNA的結構和功能，亦能干擾DNA的合成和修復，誘導癌細胞凋亡，還能作用于腫瘤微環境，增強機體對腫瘤細胞的免疫反應[27-28,30]。化療藥物通過插入腫瘤供血動脈的導管，局部高濃度作用于病灶，提高藥物抗癌效果。同時，由于肝臟對藥物的首過清除效應，藥物在肝臟中被代謝，外周血中的藥物濃度較低，副作用小[31]，患者依從性提高，治療效果更好。但本研究結果顯示HAIC與SORF的PFS無顯著差異，可能與晚期HCC原發病灶大或多發，伴隨血管或淋巴結侵犯，病情進展迅速，惡性度高有關。
本研究結果顯示，相較于SORA組，HAIC+SORF組患者的OS、ORR、DCR和PFS均無明顯改善，說明二者聯合治療并不能增加患者獲益。HAIC與SORF抗腫瘤機制不同，HAIC可使肝癌細胞及組織缺血缺氧，血管內皮生長因子水平提高；而SORF可通過靶向作用，促進抗血管生成效應的充分發揮，二者聯用理應獲得更好臨床效果，既往研究[22,32]也得出相似結論。但本研究結論與其不一致，可能由于：① 大多數晚期HCC患者肝臟儲備功能差，SORF與HAIC聯合使用加重肝臟負擔，增加血液系統不良反應；② 聯用增加患者經濟、心理負擔，可能會影響治療效果；③ 納入研究的研究設計不同，得出的結論有明顯差異，提示不同研究設計可能是偏倚來源。
本研究結果顯示，HAIC與SORF組在因不良反應中斷治療、3～4級不良反應（包括肝性腦病、消化道出血、肝癌破裂等嚴重不良反應）、肝功能異常（轉氨酶升高、膽紅素升高、凝血異常、蛋白減低）和消化道不良反應（食欲降低、腹瀉、惡心、嘔吐）等方面不存在統計學差異。但HAIC與SORF聯用組血液系統異常（粒細胞、血小板、紅細胞或血紅蛋白降低）的發生率更高，考慮化療藥物對血液系統影響較大，而聯用會明顯增加血液系統不良反應。
本研究的局限性：① 納入研究大多為觀察性研究，僅少量RCT，且均集中在討論聯用的有效性和安全性方面，不可避免地導致選擇、實施、測量等偏倚；② HCC療效評價的影響因素復雜，包括患者年齡、病因、基礎情況和經濟收入水平等，但受當前數據所限，無法進行深入的亞組分析；③ 各HAIC研究選擇化療藥物劑量及持續時間各不相同，亦無法進行亞組分析，可能影響結論的準確性。
綜上所述，當前證據顯示，HAIC可提高晚期HCC患者OS、ORR和DCR，但聯合使用SORF并無明顯益處。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）所致死亡人數在全球癌癥死亡人數排名第三，每年死亡人數超80萬[1]。約50%HCC患者在發現時已為HCC晚期，即出現血管侵犯或遠處轉移[2]。對于晚期HCC，能選擇的治療方式較少。肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）是指經腫瘤供血動脈灌注化療，常用藥物包括蒽環類、鉑類和5-氟脲嘧啶（5-fluorouracil，5-FU），具有更強的首過效應，確保了抗腫瘤效果，并將全身毒性降至最低，治療晚期HCC的效果良好[3-4]。而索拉非尼（sorafenib，SORF）為最廣泛用于晚期HCC全身治療的藥物之一，其能通過多途徑抑制腫瘤，減緩癌細胞生長速度。然而HAIC與SORF能否聯合使用，哪種方案具有最佳療效和安全性尚無定論。因此，本文系統評價HAIC與SORF對于晚期HCC的有效性和安全性，以期為臨床決策提供參考。本研究已注冊，注冊號為CRD42021297099。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）和隊列研究（cohort study，CS）。
1.1.2 研究對象
通過肝活檢或典型影像學及血清甲胎蛋白水平確診為晚期HCC（發生血管侵犯、遠處轉移）的患者，肝功能Child-Pugh≤9分。患者種族、年齡、性別不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：HAIC或HAIC+SORF；對照組：SORF。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：總生存率（overall survival，OS）；次要結局指標：客觀緩解率（objective remission rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、無進展生存率（progression-free survival rate，PFS）和不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 無法獲取全文的研究；④ 數據不全且聯系作者無果。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集有關HAIC與SORF單用或聯用治療晚期HCC的研究，檢索時限均為建庫至2021年11月1日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：晚期肝癌、原發性肝癌、肝動脈灌注化療、索拉非尼、索拉菲尼、多吉美等；英文檢索詞包括：hepatic arterial infusion chemotherapy、HAIC、sorafenib、nexavar、hepatocellular carcinoma、primary liver cancer、late liver cancer、advanced HCC等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。納入RCT的偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具。納入CS的偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle Ottawa scale，NOS）。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）或風險比（hazard ratio，HR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻4 660篇，經逐層篩選，最終納入21個研究[5-25]，包括4個RCT[21-24]和17個CS[5-20,25]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，納入RCT和CS的偏倚風險評價結果分別見表2和表3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入隨機對照試驗的偏倚風險評價結果
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 HAIC vs. SORF
2.3.1.1 OS
共納入9個CS[5-13]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，HAIC組OS明顯優于SORA組［HR=0.46，95%CI（0.25，0.87），P=0.02］（表4）。
表4
肝動脈灌注化療對比索拉非尼治療晚期肝細胞癌有效性的Meta分析結果
2.3.1.2 ORR
共納入13個CS[6,8,10-20]。固定效應模型Meta分析結果顯示，HAIC組ORR明顯高于SORA組［OR=4.00，95%CI（2.74，5.85），P<0.000 01］（表4）。
2.3.1.3 DCR
共納入13個CS[6,8,10-20]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，HAIC組DCR明顯高于SORA組［OR=2.20，95%CI（1.30，3.75），P=0.004］（表4）。
2.3.1.4 PFS
共納入4個CS[5,7,10,13]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組PFS差異無統計學意義［HR=0.62，95%CI（0.26，1.49），P=0.29］（表4）。
2.3.2 HAIC+SORF vs. SORF
共5個研究[21-25]比較了HAIC+SORF和SORF單用的有效性，包括4個RCT[21-24]和1個CS[25]。Meta分析結果顯示，兩組OS、ORR、DCR、PFS之間的差異均無統計學意義，僅1個CS[25]報道HAIC+SORF組OS更優（表5）。
表5
肝動脈灌注化療聯合索拉非尼對比單用索拉非尼治療晚期肝細胞癌有效性的Meta分析結果
2.3.3 不良反應發生率
本研究分析了因不良反應中斷治療、3～4級不良反應、肝功能異常、血液系統異常和消化道不良反應發生率（表6）。Meta分析結果顯示，相較于SORF組，HAIC+SORF組血液系統異常發生率更高（P=0.000 4）。而其余不良反應結局指標，兩組間的差異均不存在統計學意義（P>0.05）。
表6
肝動脈灌注化療對比索拉非尼治療晚期肝細胞癌不良反應發生情況的Meta分析結果
2.4 發表偏倚檢驗
針對DCR這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖2）。
圖2
針對疾病控制率的漏斗圖
3 討論
本研究結果顯示，對比SORF，HAIC可改善晚期HCC患者的OS、ORR和DCR。針對晚期HCC，HAIC能減輕腫瘤負荷，改善HCC相關癥狀，提高患者生存質量，延長生存時間。HAIC療效更佳的原因在于HAIC可抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡[26-28]。HAIC常用化療藥物包括5-FU、順鉑、奧沙利鉑等，本文納入研究均使用5-FU、順鉑。5-FU是通過抗代謝作用防止腫瘤細胞增殖，HAIC時局部藥物濃度高，增強了5-FU抑制胸苷酸合成酶的機制，從而阻礙DNA合成所需的胸苷形成[29]。順鉑是通過與DNA中的腺嘌呤和胞嘧啶連接，以破壞DNA的結構和功能，亦能干擾DNA的合成和修復，誘導癌細胞凋亡，還能作用于腫瘤微環境，增強機體對腫瘤細胞的免疫反應[27-28,30]。化療藥物通過插入腫瘤供血動脈的導管，局部高濃度作用于病灶，提高藥物抗癌效果。同時，由于肝臟對藥物的首過清除效應，藥物在肝臟中被代謝，外周血中的藥物濃度較低，副作用小[31]，患者依從性提高，治療效果更好。但本研究結果顯示HAIC與SORF的PFS無顯著差異，可能與晚期HCC原發病灶大或多發，伴隨血管或淋巴結侵犯，病情進展迅速，惡性度高有關。
本研究結果顯示，相較于SORA組，HAIC+SORF組患者的OS、ORR、DCR和PFS均無明顯改善，說明二者聯合治療并不能增加患者獲益。HAIC與SORF抗腫瘤機制不同，HAIC可使肝癌細胞及組織缺血缺氧，血管內皮生長因子水平提高；而SORF可通過靶向作用，促進抗血管生成效應的充分發揮，二者聯用理應獲得更好臨床效果，既往研究[22,32]也得出相似結論。但本研究結論與其不一致，可能由于：① 大多數晚期HCC患者肝臟儲備功能差，SORF與HAIC聯合使用加重肝臟負擔，增加血液系統不良反應；② 聯用增加患者經濟、心理負擔，可能會影響治療效果；③ 納入研究的研究設計不同，得出的結論有明顯差異，提示不同研究設計可能是偏倚來源。
本研究結果顯示，HAIC與SORF組在因不良反應中斷治療、3～4級不良反應（包括肝性腦病、消化道出血、肝癌破裂等嚴重不良反應）、肝功能異常（轉氨酶升高、膽紅素升高、凝血異常、蛋白減低）和消化道不良反應（食欲降低、腹瀉、惡心、嘔吐）等方面不存在統計學差異。但HAIC與SORF聯用組血液系統異常（粒細胞、血小板、紅細胞或血紅蛋白降低）的發生率更高，考慮化療藥物對血液系統影響較大，而聯用會明顯增加血液系統不良反應。
本研究的局限性：① 納入研究大多為觀察性研究，僅少量RCT，且均集中在討論聯用的有效性和安全性方面，不可避免地導致選擇、實施、測量等偏倚；② HCC療效評價的影響因素復雜，包括患者年齡、病因、基礎情況和經濟收入水平等，但受當前數據所限，無法進行深入的亞組分析；③ 各HAIC研究選擇化療藥物劑量及持續時間各不相同，亦無法進行亞組分析，可能影響結論的準確性。
綜上所述，當前證據顯示，HAIC可提高晚期HCC患者OS、ORR和DCR，但聯合使用SORF并無明顯益處。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
