引用本文： 梁思敏, 杜宇, 賈東, 涂發平, 王姬. 艾司氯胺酮用于剖宮產術后鎮痛的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(6): 667-675. doi: 10.7507/1672-2531.202202005 復制
當前，我國仍有大量的產婦在剖宮產后出現術后疼痛明顯[1-2]。有研究表明，有產后急性疼痛的婦女術后抑郁風險是正常分娩婦女的3倍，而產后抑郁是自殺常見的危險因素[3]。因此，理想安全的鎮痛對剖宮產產婦尤為重要。艾司氯胺酮應用于剖宮產，主要目的是減輕疼痛，緩解產婦抑郁。目前已有不少關于艾司氯胺酮在剖宮產術后鎮痛效果的研究發表，但已有結論不盡相同。因此，本研究系統評價新型鎮痛藥物艾司氯胺酮在剖宮產術后鎮痛的療效和安全性，為艾司氯胺酮在臨床剖宮產術術后鎮痛和預防產后抑郁的應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
應用艾司氯胺酮用于剖宮產術后鎮痛的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否實施盲法。
1.1.2 研究對象
接受剖宮產術的產婦，其種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
① 試驗組：圍術期使用艾司氯胺酮；② 對照組：圍術期使用常規鎮痛藥物或生理鹽水。兩組給藥方式、給藥劑量和給藥時間均不限。
1.1.4 結局指標
① 鎮痛效果：術后疼痛視覺模擬評分（visual analog scale，VAS）、術后鎮痛需求；② 術后不良反應：惡心、嘔吐、嗜睡等；③ 手術持續時間；④ 血流動力學指標：心率、血壓等；⑤ 新生兒出生情況：新生兒Apgar評分、臍帶血pH；⑥ 產后愛丁堡產后抑郁癥量表（Edinburgh postnatal depression scale，EPDS）評分。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 數據無法提取的文獻；③ 無法獲取全文的文獻，且聯系作者無果的文獻；④ 重復報道的文獻；⑤ 合并其他嚴重疾病的患者，如：嚴重精神疾病、嚴重心臟及瓣膜疾病、重度子癇、嚴重的妊娠高血壓及妊娠糖尿病等。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、VIP、WanFang Data、PubMed、EMbase、Web of Science和The Cochrane Library數據庫，搜集艾司氯胺酮用于剖宮產術后鎮痛的RCT，檢索時限均從建庫至2022年1月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：cesarean sections、cesarean section、esketamine、S-ketamine等；中文檢索詞包括：艾斯氯胺酮、艾司氯胺酮、右旋氯胺酮、右氯胺酮和剖宮產術等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、發表時間等；② 研究對象的基線特征：包括患者的年齡、孕周、樣本數等；③ 干預措施的具體細節：藥物用量、用藥方式等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[4]。
1.5 統計分析
使用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%置信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果的異質性采用χ2檢驗進行分析，檢驗標準為α=0.1，同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性（I2≤50%，P>0.1），則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性（I2>50%，P<0.1），則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻576篇，經逐層篩選后，最終納入16個研究[5-20]，包括1 715例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 鎮痛效果
① 術后VAS評分：共納入6個RCT[5,9-10,15,17,19]，包括528例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組在術后48小時內的VAS評分明顯降低［MD=?0.67，95%CI（?0.86，?0.49），P<0.000 01］。各研究之間異質性較大（P<0.000 01，I2=98%），按時間點進行亞組分析，結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組在術后4小時［MD=?0.98，95%CI（?1.86，?0.09），P=0.03］、12小時［MD=?0.78，95%CI（?1.12，?0.44），P<0.000 01］、24小時［MD=?0.56，95%CI（?0.78，?0.34），P<0.000 01］和48小時［MD=?0.43，95%CI（?0.82，?0.03），P=0.03］VAS評分更低（表3）。② 術后首次需要鎮痛時間：共納入3個RCT[6-8]，包括446例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組比較，艾司氯胺酮組在首次需要鎮痛的時間差異無統計學意義［MD=?7.90，95%CI（?32.93，17.12），P=0.54］（表3）。③ 術后對鎮痛藥物的需求：共納入4個研究[6,9,16,20]，包括746例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組術后48小時內鎮痛藥物的需要量減少［MD=?2.38，95%CI（?3.15，?1.62），P<0.000 01］；各研究之間異質性較大（P<0.000 01，I2=99%），按時間點進行亞組分析，結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組在術后4小時［MD=?1.70，95%CI（?2.59，?0.81），P=0.000 2］和24小時［MD=?4.80，95%CI（?7.00，?2.60），P<0.000 1］的鎮痛藥物需求量低于對照組，而術后8小時［MD=?1.54，95%CI（?3.65，?0.56），P=0.15］、12小時［MD=?2.45，95%CI（?5.33，?0.43），P=0.10］和48小時［MD=?2.47，95%CI（?4.89，?0.05），P=0.05］的鎮痛藥物需要量差異無統計學意義（表3）。
表3
Meta分析結果匯總表
2.3.2 術后不良反應發生情況
共納入16個RCT[5-20]，包括1 715例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組不增加不良反應如惡心嘔吐［RR=0.84，95%CI（0.62，1.12），P=0.23］、幻覺［RR=3.00，95%CI（0.37，24.43），P=0.30］、嗜睡［RR=1.49，95%CI（0.16，13.99），P=0.73］和瘙癢［RR=1.05，95%CI（0.79，1.41），P=0.72］的發生率。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組也不增加低血壓［RR=0.31，95%CI（0.04，2.40），P=0.26］、心動過緩［RR=0.40，95%CI（0.01，11.24），P=0.59］和頭暈［RR=2.24，95%CI（0.63，7.94），P=0.21］的發生率（表3）。
2.3.3 手術持續時間
共納入8個研究[7-9,15-17,19-20]，包括1 125例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，與對照組相比，艾司氯胺酮組手術持續時間延長［MD=2.23，95%CI（1.73，2.74），P<0.000 01］（表3）。
2.3.4 血流動力學
① 心率：共納入6個研究[5,8,12-13,16,18]，包括380例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組給藥后心率增快［MD=1.31，95%CI（0.25，2.37），P=0.02］。按時間點進行亞組分析，結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組在給藥后5分鐘［MD=5.00，95%CI（?1.36，11.36），P=0.12］、切皮時［MD=?2.48，95%CI（?19.14，14.18），P=0.77］、胎兒娩出后［MD=?1.21，95%CI（?5.23，2.82），P=0.56］心率差異無統計學意義，但在給藥后10分鐘［MD=0.59，95%CI（0.10，1.08），P=0.02］、給藥后30分鐘［MD=0.56，95%CI（0.20，0.92），P=0.003］、手術完成時［MD=6.01，95%CI（3.33，8.69），P<0.000 1］的心率增快，差異有統計學意義（表3）。② 平均動脈壓：共納入3個RCT[13,16,18]，包括220例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組平均動脈壓升高［MD=3.88，95%CI（0.19，7.56），P=0.04］。按時間點進行亞組分析，結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組在給藥即刻［MD=5.47，95%CI（3.17，7.77），P<0.000 01］、手術完成時［MD=10.57，95%CI（7.69，13.45），P<0.000 01］平均動脈壓升高，而在切皮時［MD=0.45，95%CI（?2.52，3.43），P=0.77］和胎兒娩出時［MD=1.58，95%CI（?2.82，5.97），P=0.48］平均動脈壓差異無統計學意義（表3）。
2.3.5 新生兒出生情況
① 新生兒Apgar評分：納入7個RCT[7-8,12-13,16,18-19]，包括492例患者。納入研究中2個RCT[10-11]以中位數進行統計描述，根據McGrath等[21]的方法將數據轉換為均數進行統計分析。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮可提高新生兒Apgar評分［MD=0.45，95%CI（0.26，0.63），P<0.000 01］。按時間點進行亞組分析，結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組新生兒5分鐘Apgar評分更高［MD=0.58，95%CI（0.09，1.07），P=0.02］；而新生兒1分鐘［MD=0.26，95%CI（?0.04，0.55），P=0.09］、10分鐘［MD=0.75，95%CI（?0.00，1.51），P=0.05］Apgar評分差異無統計學意義（表3）。② 臍帶血pH：3個RCT[8,13,19]對臍帶血pH進行了報道，包括182例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，與對照組比較，艾司氯胺酮組臍帶血pH差異無統計學意義［MD=0.03，95%CI（?0.01，0.07），P=0.14］（表3）。
2.3.6 產后抑郁
共納入4個RCT[9,15,17,19]，包括523例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組術后EPDS抑郁評分更低［MD=?1.12，95%CI（?1.87，?0.55），P=0.000 3］。各研究之間異質性較大（P<0.000 01，I2=87%），按時間點進行亞組分析，結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組在出院時具有更低的EPDS分值［MD=?1.80，95%CI（?3.01，?0.59），P=0.004］，但在術后3天［MD=?1.37，95%CI（?3.24，0.50），P=0.15］、術后7天［MD=?1.58，95%CI（?3.35，0.18），P=0.08］和術后42天［MD=?0.81，95%CI（?2.04，0.43），P=0.20］的EPDS分值差異無統計學意義（表3）。
3 討論
艾司氯胺酮作為新型鎮痛藥物，對門冬氨酸受體和阿片類受體的親和力較強，鎮痛效果優于傳統氯胺酮[22-23]。本研究結果顯示，艾司氯胺酮應用于剖宮產術后的鎮痛效果優于對照組藥物（阿片類藥物、羅哌卡因和生理鹽水等），這與Thiruvenkatarajan等[24]報道的圍術期使用艾司氯胺酮可降低術后48小時疼痛評分，減少術后鎮痛藥物使用量的結果相似。通常剖宮產患者術后疼痛時間持續24小時，于術后12小時疼痛達到高峰[23]。本研究結果顯示，艾司氯胺酮組術后4小時、12小時、24小時和48小時的VAS評分均低于對照組。同時，艾司氯胺酮組在術后4小時、24小時對鎮痛藥物的需要量也低于對照組。由此可見，艾司氯胺酮相對于其他鎮痛措施，對于剖宮產術后急性疼痛具有一定的鎮痛優勢。推測原因可能：一是艾司氯胺酮增強了阿片類藥物的鎮痛效果，進而減少了鎮痛藥物的用量[9]；二是中樞及外周敏化均參與了產后急性疼痛的發生，而艾司氯胺酮對中樞敏化所致的神經性疼痛具有較強的抑制作用[22, 25]。綜上，本研究結果表明，在剖宮產術中應用艾司氯胺酮可有效減輕患者的術后疼痛。
據報道，在等效鎮痛劑量下，艾司氯胺酮具有比氯胺酮更低的擬精神副作用發生率[26]。我們的研究結果顯示艾司氯胺酮不增加產婦幻覺的發生率。有研究指出使用艾司氯胺酮后，更低的鎮痛需求可減少阿片類藥物帶來的惡心、嘔吐、呼吸抑制等不良反應[27]，而本研究中艾司氯胺酮組與對照組惡心、嘔吐、嗜睡、瘙癢、頭暈、低血壓及心動過緩不良反應的發生率無統計學差異，推測可能原因為：① 納入研究中對照組除阿片類藥物外還包括生理鹽水和羅哌卡因等；② 部分納入研究試驗組采用艾司氯胺酮聯合阿片類藥物。故我們認為艾司氯胺酮在剖宮產術中的使用并不增加患者常見不良反應的發生率，在剖宮產術后應用艾司氯胺酮具有一定的安全性。本研究結果還提示，艾司氯胺酮組的手術持續時間長于對照組，差異具有統計學意義，但艾司氯胺酮組相比對照組手術時間僅增加數分鐘，我們認為其臨床意義較小。
本研究結果顯示，艾司氯胺酮組在給藥后10分鐘、給藥后30分鐘和手術完成時的心率高于對照組，而在切皮時、給藥后5分鐘和胎兒娩出后的心率無顯著差異；在給藥即刻、手術完成時的平均動脈壓高于對照組，在切皮時、胎兒娩出時無明顯差異。這與文獻報道的艾司氯胺酮可引起交感神經興奮，劑量依賴性引起血壓和心率升高一致[28-29]。Daly等[30]觀察到在使用艾司氯胺酮后血壓升高，并在給藥后40分鐘達到最大值。有研究表明艾司氯胺酮引起的血壓升高為短暫性，多在給藥后2小時消失[29-30]，故我們認為在剖宮產術中使用艾司氯胺酮具有一定的血流動力學穩定性。
艾司氯胺酮為脂溶性藥物，易通過胎盤，其起效時間和作用時間與氯胺酮相似，消除半衰期為146±33分鐘[31-34]，術前單次用藥藥效可維持至胎兒娩出。本研究結果表明，剖宮產術中使用艾司氯胺酮不明顯影響新生兒結局。我們發現，與對照組相比，艾司氯胺酮不改變新生兒臍帶血pH和出生后1分鐘、10分鐘Apgar評分；可明顯提高新生兒5分鐘Apgar評分，這或許可使新生兒獲益。國內學者相繼報道了艾司氯胺酮具有比氯胺酮更高的生物利用度和更快的代謝消除速度，因此對新生兒影響非常小[32-34]。
2019年FDA批準使用艾司氯胺酮治療抑郁，其通過抑制谷氨酸結合N-甲基-D-天冬氨酸受體，使得大腦海馬內腦源性神經營養因子增加，改善神經可塑性和突觸形成而發揮抗抑郁作用，效力是傳統氯胺酮的2至4倍[35-36]。本研究結果顯示，與對照組相比，艾司氯胺酮組具有更低的EPDS抑郁評分。Machado等[37]也報道過，靜脈注射0.5 mg/kg艾司氯胺酮可迅速改善產后抑郁自殺傾向。納入研究顯示0.5 mg/kg艾司氯胺酮單次和/或持續靜脈給藥[9]、0.25 mg/kg的艾司氯胺酮持續泵注40分鐘[14]、以及術后0.33 μg/kg/min患者自控鎮痛靜脈泵注[11]均可有效降低產后抑郁評分、改善抑郁程度。但我們的研究結果顯示，在剖宮產術中使用艾司氯胺酮對降低產后抑郁的發生率和改善抑郁程度的效果與對照組差異無統計學意義，可能是因為僅2個研究報道了抑郁評分指標，樣本量過少造成。
本研究的局限性：① 納入研究的樣本量較小，患者在給藥后5分鐘、給藥后30分鐘和手術完成時的心率，以及給藥即刻和手術完成時的平均動脈壓只納入1個研究的數據，可能會對結果造成影響；② 納入的研究部分隨機分配方法未知，可能造成選擇性偏倚；③ 納入研究涵蓋了5種給藥方式，包括：單次靜脈注射、持續靜脈泵注、單次靜脈注射+持續靜脈泵注、肌肉內單次注射+持續靜脈泵注、椎管內單次注射；4種給藥時機，包括：術前、術中、術后、術中+術后，術中指的是胎兒娩出至娩出后10分鐘的一段時間[6,8,14]；給藥劑量雖然均為氯胺酮的亞麻醉劑量，但劑量跨度范圍仍較大，例如：單次靜脈給藥范圍從0.15 mg/kg[12]～1 mg/kg[13]不等，持續靜脈泵注總劑量從200 μg/kg[20]～1.44 mg/kg[6]不等。鑒于各研究之間給藥方式和劑量差異較大，因此我們無法按照特定給藥方式和/或給藥劑量進行亞組分析；④ 結局指標中，術后VAS評分、術后首次需要鎮痛時間、術后鎮痛需要量、新生兒Apgar評分、臍帶血pH和產婦術后EPDS抑郁評分在統計分析中異質性較高。但由于納入研究數據有限，未能進一步亞組分析，影響結果準確性。提高研究的一致性還需未來大規模人群研究。
綜上所述，艾司氯胺酮用于剖宮產術有較好的鎮痛效果，母嬰安全性高，具有一定的應用優勢。用藥可針對具體給藥方式和結局指標選定，建議未來開展進一步研究以優化臨床合理用藥方案。
當前，我國仍有大量的產婦在剖宮產后出現術后疼痛明顯[1-2]。有研究表明，有產后急性疼痛的婦女術后抑郁風險是正常分娩婦女的3倍，而產后抑郁是自殺常見的危險因素[3]。因此，理想安全的鎮痛對剖宮產產婦尤為重要。艾司氯胺酮應用于剖宮產，主要目的是減輕疼痛，緩解產婦抑郁。目前已有不少關于艾司氯胺酮在剖宮產術后鎮痛效果的研究發表，但已有結論不盡相同。因此，本研究系統評價新型鎮痛藥物艾司氯胺酮在剖宮產術后鎮痛的療效和安全性，為艾司氯胺酮在臨床剖宮產術術后鎮痛和預防產后抑郁的應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
應用艾司氯胺酮用于剖宮產術后鎮痛的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否實施盲法。
1.1.2 研究對象
接受剖宮產術的產婦，其種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
① 試驗組：圍術期使用艾司氯胺酮；② 對照組：圍術期使用常規鎮痛藥物或生理鹽水。兩組給藥方式、給藥劑量和給藥時間均不限。
1.1.4 結局指標
① 鎮痛效果：術后疼痛視覺模擬評分（visual analog scale，VAS）、術后鎮痛需求；② 術后不良反應：惡心、嘔吐、嗜睡等；③ 手術持續時間；④ 血流動力學指標：心率、血壓等；⑤ 新生兒出生情況：新生兒Apgar評分、臍帶血pH；⑥ 產后愛丁堡產后抑郁癥量表（Edinburgh postnatal depression scale，EPDS）評分。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 數據無法提取的文獻；③ 無法獲取全文的文獻，且聯系作者無果的文獻；④ 重復報道的文獻；⑤ 合并其他嚴重疾病的患者，如：嚴重精神疾病、嚴重心臟及瓣膜疾病、重度子癇、嚴重的妊娠高血壓及妊娠糖尿病等。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、VIP、WanFang Data、PubMed、EMbase、Web of Science和The Cochrane Library數據庫，搜集艾司氯胺酮用于剖宮產術后鎮痛的RCT，檢索時限均從建庫至2022年1月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：cesarean sections、cesarean section、esketamine、S-ketamine等；中文檢索詞包括：艾斯氯胺酮、艾司氯胺酮、右旋氯胺酮、右氯胺酮和剖宮產術等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、發表時間等；② 研究對象的基線特征：包括患者的年齡、孕周、樣本數等；③ 干預措施的具體細節：藥物用量、用藥方式等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[4]。
1.5 統計分析
使用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%置信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果的異質性采用χ2檢驗進行分析，檢驗標準為α=0.1，同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性（I2≤50%，P>0.1），則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性（I2>50%，P<0.1），則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻576篇，經逐層篩選后，最終納入16個研究[5-20]，包括1 715例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 鎮痛效果
① 術后VAS評分：共納入6個RCT[5,9-10,15,17,19]，包括528例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組在術后48小時內的VAS評分明顯降低［MD=?0.67，95%CI（?0.86，?0.49），P<0.000 01］。各研究之間異質性較大（P<0.000 01，I2=98%），按時間點進行亞組分析，結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組在術后4小時［MD=?0.98，95%CI（?1.86，?0.09），P=0.03］、12小時［MD=?0.78，95%CI（?1.12，?0.44），P<0.000 01］、24小時［MD=?0.56，95%CI（?0.78，?0.34），P<0.000 01］和48小時［MD=?0.43，95%CI（?0.82，?0.03），P=0.03］VAS評分更低（表3）。② 術后首次需要鎮痛時間：共納入3個RCT[6-8]，包括446例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組比較，艾司氯胺酮組在首次需要鎮痛的時間差異無統計學意義［MD=?7.90，95%CI（?32.93，17.12），P=0.54］（表3）。③ 術后對鎮痛藥物的需求：共納入4個研究[6,9,16,20]，包括746例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組術后48小時內鎮痛藥物的需要量減少［MD=?2.38，95%CI（?3.15，?1.62），P<0.000 01］；各研究之間異質性較大（P<0.000 01，I2=99%），按時間點進行亞組分析，結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組在術后4小時［MD=?1.70，95%CI（?2.59，?0.81），P=0.000 2］和24小時［MD=?4.80，95%CI（?7.00，?2.60），P<0.000 1］的鎮痛藥物需求量低于對照組，而術后8小時［MD=?1.54，95%CI（?3.65，?0.56），P=0.15］、12小時［MD=?2.45，95%CI（?5.33，?0.43），P=0.10］和48小時［MD=?2.47，95%CI（?4.89，?0.05），P=0.05］的鎮痛藥物需要量差異無統計學意義（表3）。
表3
Meta分析結果匯總表
2.3.2 術后不良反應發生情況
共納入16個RCT[5-20]，包括1 715例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組不增加不良反應如惡心嘔吐［RR=0.84，95%CI（0.62，1.12），P=0.23］、幻覺［RR=3.00，95%CI（0.37，24.43），P=0.30］、嗜睡［RR=1.49，95%CI（0.16，13.99），P=0.73］和瘙癢［RR=1.05，95%CI（0.79，1.41），P=0.72］的發生率。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組也不增加低血壓［RR=0.31，95%CI（0.04，2.40），P=0.26］、心動過緩［RR=0.40，95%CI（0.01，11.24），P=0.59］和頭暈［RR=2.24，95%CI（0.63，7.94），P=0.21］的發生率（表3）。
2.3.3 手術持續時間
共納入8個研究[7-9,15-17,19-20]，包括1 125例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，與對照組相比，艾司氯胺酮組手術持續時間延長［MD=2.23，95%CI（1.73，2.74），P<0.000 01］（表3）。
2.3.4 血流動力學
① 心率：共納入6個研究[5,8,12-13,16,18]，包括380例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組給藥后心率增快［MD=1.31，95%CI（0.25，2.37），P=0.02］。按時間點進行亞組分析，結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組在給藥后5分鐘［MD=5.00，95%CI（?1.36，11.36），P=0.12］、切皮時［MD=?2.48，95%CI（?19.14，14.18），P=0.77］、胎兒娩出后［MD=?1.21，95%CI（?5.23，2.82），P=0.56］心率差異無統計學意義，但在給藥后10分鐘［MD=0.59，95%CI（0.10，1.08），P=0.02］、給藥后30分鐘［MD=0.56，95%CI（0.20，0.92），P=0.003］、手術完成時［MD=6.01，95%CI（3.33，8.69），P<0.000 1］的心率增快，差異有統計學意義（表3）。② 平均動脈壓：共納入3個RCT[13,16,18]，包括220例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組平均動脈壓升高［MD=3.88，95%CI（0.19，7.56），P=0.04］。按時間點進行亞組分析，結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組在給藥即刻［MD=5.47，95%CI（3.17，7.77），P<0.000 01］、手術完成時［MD=10.57，95%CI（7.69，13.45），P<0.000 01］平均動脈壓升高，而在切皮時［MD=0.45，95%CI（?2.52，3.43），P=0.77］和胎兒娩出時［MD=1.58，95%CI（?2.82，5.97），P=0.48］平均動脈壓差異無統計學意義（表3）。
2.3.5 新生兒出生情況
① 新生兒Apgar評分：納入7個RCT[7-8,12-13,16,18-19]，包括492例患者。納入研究中2個RCT[10-11]以中位數進行統計描述，根據McGrath等[21]的方法將數據轉換為均數進行統計分析。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮可提高新生兒Apgar評分［MD=0.45，95%CI（0.26，0.63），P<0.000 01］。按時間點進行亞組分析，結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組新生兒5分鐘Apgar評分更高［MD=0.58，95%CI（0.09，1.07），P=0.02］；而新生兒1分鐘［MD=0.26，95%CI（?0.04，0.55），P=0.09］、10分鐘［MD=0.75，95%CI（?0.00，1.51），P=0.05］Apgar評分差異無統計學意義（表3）。② 臍帶血pH：3個RCT[8,13,19]對臍帶血pH進行了報道，包括182例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，與對照組比較，艾司氯胺酮組臍帶血pH差異無統計學意義［MD=0.03，95%CI（?0.01，0.07），P=0.14］（表3）。
2.3.6 產后抑郁
共納入4個RCT[9,15,17,19]，包括523例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組術后EPDS抑郁評分更低［MD=?1.12，95%CI（?1.87，?0.55），P=0.000 3］。各研究之間異質性較大（P<0.000 01，I2=87%），按時間點進行亞組分析，結果顯示：與對照組相比，艾司氯胺酮組在出院時具有更低的EPDS分值［MD=?1.80，95%CI（?3.01，?0.59），P=0.004］，但在術后3天［MD=?1.37，95%CI（?3.24，0.50），P=0.15］、術后7天［MD=?1.58，95%CI（?3.35，0.18），P=0.08］和術后42天［MD=?0.81，95%CI（?2.04，0.43），P=0.20］的EPDS分值差異無統計學意義（表3）。
3 討論
艾司氯胺酮作為新型鎮痛藥物，對門冬氨酸受體和阿片類受體的親和力較強，鎮痛效果優于傳統氯胺酮[22-23]。本研究結果顯示，艾司氯胺酮應用于剖宮產術后的鎮痛效果優于對照組藥物（阿片類藥物、羅哌卡因和生理鹽水等），這與Thiruvenkatarajan等[24]報道的圍術期使用艾司氯胺酮可降低術后48小時疼痛評分，減少術后鎮痛藥物使用量的結果相似。通常剖宮產患者術后疼痛時間持續24小時，于術后12小時疼痛達到高峰[23]。本研究結果顯示，艾司氯胺酮組術后4小時、12小時、24小時和48小時的VAS評分均低于對照組。同時，艾司氯胺酮組在術后4小時、24小時對鎮痛藥物的需要量也低于對照組。由此可見，艾司氯胺酮相對于其他鎮痛措施，對于剖宮產術后急性疼痛具有一定的鎮痛優勢。推測原因可能：一是艾司氯胺酮增強了阿片類藥物的鎮痛效果，進而減少了鎮痛藥物的用量[9]；二是中樞及外周敏化均參與了產后急性疼痛的發生，而艾司氯胺酮對中樞敏化所致的神經性疼痛具有較強的抑制作用[22, 25]。綜上，本研究結果表明，在剖宮產術中應用艾司氯胺酮可有效減輕患者的術后疼痛。
據報道，在等效鎮痛劑量下，艾司氯胺酮具有比氯胺酮更低的擬精神副作用發生率[26]。我們的研究結果顯示艾司氯胺酮不增加產婦幻覺的發生率。有研究指出使用艾司氯胺酮后，更低的鎮痛需求可減少阿片類藥物帶來的惡心、嘔吐、呼吸抑制等不良反應[27]，而本研究中艾司氯胺酮組與對照組惡心、嘔吐、嗜睡、瘙癢、頭暈、低血壓及心動過緩不良反應的發生率無統計學差異，推測可能原因為：① 納入研究中對照組除阿片類藥物外還包括生理鹽水和羅哌卡因等；② 部分納入研究試驗組采用艾司氯胺酮聯合阿片類藥物。故我們認為艾司氯胺酮在剖宮產術中的使用并不增加患者常見不良反應的發生率，在剖宮產術后應用艾司氯胺酮具有一定的安全性。本研究結果還提示，艾司氯胺酮組的手術持續時間長于對照組，差異具有統計學意義，但艾司氯胺酮組相比對照組手術時間僅增加數分鐘，我們認為其臨床意義較小。
本研究結果顯示，艾司氯胺酮組在給藥后10分鐘、給藥后30分鐘和手術完成時的心率高于對照組，而在切皮時、給藥后5分鐘和胎兒娩出后的心率無顯著差異；在給藥即刻、手術完成時的平均動脈壓高于對照組，在切皮時、胎兒娩出時無明顯差異。這與文獻報道的艾司氯胺酮可引起交感神經興奮，劑量依賴性引起血壓和心率升高一致[28-29]。Daly等[30]觀察到在使用艾司氯胺酮后血壓升高，并在給藥后40分鐘達到最大值。有研究表明艾司氯胺酮引起的血壓升高為短暫性，多在給藥后2小時消失[29-30]，故我們認為在剖宮產術中使用艾司氯胺酮具有一定的血流動力學穩定性。
艾司氯胺酮為脂溶性藥物，易通過胎盤，其起效時間和作用時間與氯胺酮相似，消除半衰期為146±33分鐘[31-34]，術前單次用藥藥效可維持至胎兒娩出。本研究結果表明，剖宮產術中使用艾司氯胺酮不明顯影響新生兒結局。我們發現，與對照組相比，艾司氯胺酮不改變新生兒臍帶血pH和出生后1分鐘、10分鐘Apgar評分；可明顯提高新生兒5分鐘Apgar評分，這或許可使新生兒獲益。國內學者相繼報道了艾司氯胺酮具有比氯胺酮更高的生物利用度和更快的代謝消除速度，因此對新生兒影響非常小[32-34]。
2019年FDA批準使用艾司氯胺酮治療抑郁，其通過抑制谷氨酸結合N-甲基-D-天冬氨酸受體，使得大腦海馬內腦源性神經營養因子增加，改善神經可塑性和突觸形成而發揮抗抑郁作用，效力是傳統氯胺酮的2至4倍[35-36]。本研究結果顯示，與對照組相比，艾司氯胺酮組具有更低的EPDS抑郁評分。Machado等[37]也報道過，靜脈注射0.5 mg/kg艾司氯胺酮可迅速改善產后抑郁自殺傾向。納入研究顯示0.5 mg/kg艾司氯胺酮單次和/或持續靜脈給藥[9]、0.25 mg/kg的艾司氯胺酮持續泵注40分鐘[14]、以及術后0.33 μg/kg/min患者自控鎮痛靜脈泵注[11]均可有效降低產后抑郁評分、改善抑郁程度。但我們的研究結果顯示，在剖宮產術中使用艾司氯胺酮對降低產后抑郁的發生率和改善抑郁程度的效果與對照組差異無統計學意義，可能是因為僅2個研究報道了抑郁評分指標，樣本量過少造成。
本研究的局限性：① 納入研究的樣本量較小，患者在給藥后5分鐘、給藥后30分鐘和手術完成時的心率，以及給藥即刻和手術完成時的平均動脈壓只納入1個研究的數據，可能會對結果造成影響；② 納入的研究部分隨機分配方法未知，可能造成選擇性偏倚；③ 納入研究涵蓋了5種給藥方式，包括：單次靜脈注射、持續靜脈泵注、單次靜脈注射+持續靜脈泵注、肌肉內單次注射+持續靜脈泵注、椎管內單次注射；4種給藥時機，包括：術前、術中、術后、術中+術后，術中指的是胎兒娩出至娩出后10分鐘的一段時間[6,8,14]；給藥劑量雖然均為氯胺酮的亞麻醉劑量，但劑量跨度范圍仍較大，例如：單次靜脈給藥范圍從0.15 mg/kg[12]～1 mg/kg[13]不等，持續靜脈泵注總劑量從200 μg/kg[20]～1.44 mg/kg[6]不等。鑒于各研究之間給藥方式和劑量差異較大，因此我們無法按照特定給藥方式和/或給藥劑量進行亞組分析；④ 結局指標中，術后VAS評分、術后首次需要鎮痛時間、術后鎮痛需要量、新生兒Apgar評分、臍帶血pH和產婦術后EPDS抑郁評分在統計分析中異質性較高。但由于納入研究數據有限，未能進一步亞組分析，影響結果準確性。提高研究的一致性還需未來大規模人群研究。
綜上所述，艾司氯胺酮用于剖宮產術有較好的鎮痛效果，母嬰安全性高，具有一定的應用優勢。用藥可針對具體給藥方式和結局指標選定，建議未來開展進一步研究以優化臨床合理用藥方案。
