引用本文： 梁新雨, 馮夏, 高玉杰, 徐洪濤, 王御震, 趙誠, 曹燁民. 不同藥物治療下肢動脈硬化閉塞癥伴間歇性跛行有效性和安全性的網狀Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(6): 655-666. doi: 10.7507/1672-2531.202112111 復制
下肢動脈硬化閉塞癥（peripheral arterial disease，PAD）是由于下肢大中動脈管壁發生不可逆的病理變化，造成下肢血流受限，組織營養功能障礙，以小腿處酸痛不適、間歇性跛行為主要癥狀[1-2]。有研究顯示[3-6]，在50～75歲的人群中約有20%～31%被診斷為PAD，其中伴隨間歇性跛行癥狀的比例約為5%~10%。間歇性跛行（intermittent claudication，IC）不僅損害PAD患者的步行能力和生活質量，且增加了急性心腦血管意外的風險[1,6]。隨著人口老齡化加劇，PAD患者的數量將不斷增加，如何改善PAD患者的步行能力是臨床上亟需解決的問題之一。
步行鍛煉和生活方式調整（戒煙等）對于間歇性跛行患者的治療是首要的，而在癥狀加重或行介入手術前，積極的藥物干預對于延緩病情進展和改善預后是十分必要的[6-7]。目前對于間歇性跛行患者的藥物治療目的主要為擴張血管、降低血脂和抗血小板聚集。有研究報道，一些藥物如左旋肉堿、曲美他嗪、中藥等在臨床上也有一定的應用。盡管西洛他唑、貝前列素鈉被常用于治療間歇性跛行，但擴血管藥物對步行能力的臨床獲益尚存爭議[6]。目前藥物治療間跛性跛行的循證醫學證據較少，哪一種或哪一類藥物更適合改善步行能力尚無定論。網狀Meta分析基于臨床研究的直接和間接證據，對干預措施療效進行綜合評價，可為臨床治療決策提供最優的證據[8]。因此，本研究采用網狀Meta分析的方法對擴血管（如西洛他唑、貝前列素鈉）、降脂（如阿托伐他汀、辛伐他汀）、抗血小板（如阿司匹林、氯吡格雷）及左旋肉堿、曲美他嗪等不同藥物改善步行能力的有效性和安全性進行系統評價，旨在為臨床實踐提供參考。本研究已在PROSPERO注冊（注冊號：CRD42021292337）。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），文種限制為中文和英文。
1.1.2 研究對象
輕中重度間歇性跛行的PAD患者，符合相關診斷標準[6,7]；年齡>40歲，性別不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用擴血管（西洛他唑等）、降脂（阿托伐他汀等）、抗血小板（阿司匹林等）和左旋肉堿等其他藥物治療；對照組采用安慰劑或不同于試驗組的藥物治療。干預時間至少為3個月（12周）。
1.1.4 結局指標
① 較于基線無痛步行距離（pain free walk distance，PFWD）的步行距離變化量；② 較于基線最大步行距離（max walk distance，MWD）的變化量；③ 不良反應（adverse event，AE）：將因不良反應退出研究的病例數視為不良反應發生病例數。
1.1.5 排除標準
① 文獻中不包括本研究的結局指標或無法獲取關鍵信息者，如治療前后的步行距離變化的均值、標準差等相關數據；② 研究未明確結局指標的獲取方式，如未提及跑步機上步行距離的測量方案；③ 研究干預時間不足3個月（12周）；④ 干預措施為非藥物治療；⑤ 重復發表的文獻；⑥ 會議報道、病例報道、綜述、動物實驗和疾病機制研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Scopus、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集不同藥物治療間歇性跛行患者的RCT，檢索時限均從建庫至2021年12月31日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：PAD、ASO、peripheral arterial disease、arteriosclerosis obliterans、intermittent claudication、lower extremity arterial occlusive disease、peripheral arterial occlusive disease、pharmaceutical preparations、medication、drug therapy、atorvastatin、cilostazol、simvastatin、pentoxifylline、beraprost、sarpogrelate、aspirin、clopidogrel、walking distance等。中文檢索詞包括：下肢動脈粥樣硬化閉塞癥、下肢動脈硬化、間歇性跛行、下肢慢性缺血和保守治療、藥物治療、阿托伐他汀、辛伐他汀、阿司匹林、氯吡格雷、沙格雷酯、西洛他唑、己酮可可堿、貝前列素鈉等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 研究的基本信息，包括題目、第一作者、發表時間、發表期刊等；② 研究對象的基線特征（性別、年齡、樣本量、間歇性跛行程度或分級）；③ 干預措施的具體細節（干預措施和時間）；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 研究的結局指標、測量方式和數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用Stata 16.0軟件進行Meta分析。本研究主要提取治療前后步行距離（PFWD和MWD）變化量的均值±標準差（
±SD），當未報告SD時，通過95%置信區間（confidence interval，CI）或范圍區間或標準誤（standard error，SE）來間接獲取。藥物療效主要由累積排序曲線下面積[9]（surface under cumulative rank curve，SUCRA）來確定，SUCRA值越大表示該用藥方案排序最佳可能性越大。一致性檢驗采用節點劈裂法分析，若直接比較與間接比較結果的差異無統計學意義（P>0.05），表明一致性較好，使用一致性模型分析，否則采用不一致性模型。采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI評估藥物療效，采用相對危險度（relative ratio，RR）及其95% CI來評估藥物安全性。采用倒漏斗圖評價是否存在小樣本效應或發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻2 303篇，經逐層篩選后，最終納入36個RCT[10-45]，包括6 500例間歇性跛行的PAD患者，涉及23種藥物。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 直接比較結果
納入的27個RCT報告了無痛步行距離的結果[10,12-14,17-18,20-23,25-28,30,33-37,39-45]，涉及藥物19種；35個研究報告最大步行距離結果[10-27,29-45]，涉及藥物22種，將藥物的療效與安慰劑進行直接比較，具體結果見表3和表4。
表3
PFWD直接比較Meta分析結果匯總表
表4
MWD直接比較Meta分析結果匯總表
2.4 網狀Meta分析結果
基于上述藥物與安慰劑的比較結果，對療效優于安慰劑的藥物進一步進行網狀Meta分析。
2.4.1 PFWD
共納入17個RCT [12,14,17-18,20,22,26-27,30,33,36-37,39,41-42,44-45]，2個三臂試驗，15個二臂試驗，涉及11種藥物，分別為西洛他唑、己酮可可堿、伊洛前列素、阿托伐他汀、辛伐他汀、左旋肉堿、舒洛地特膠囊、磷酸二酯酶抑制劑、藏藥、芐環烷和雷米普利，其網狀證據關系圖見圖2A。節點劈裂法結果顯示，直接比較與間接比較結果的差異無統計學意義（P>0.05）。網狀Meta分析結果提示西洛他唑的療效優于磷酸二酯酶抑制劑、伊洛前列素、己酮可可堿和阿托伐他汀，而左旋肉堿、藏藥和舒洛地特的療效則優于西洛他唑，但差異均不具有統計學意義（P>0.05）；辛伐他汀、芐環烷、雷米普利改善無痛步行距離效果優于其他藥物（P<0.05），具體見表5。無痛步行距離的累積排序曲線下面積（SUCRA）依次為芐環烷>雷米普利>辛伐他汀>舒洛地特膠囊>左旋肉堿>藏藥>西洛他唑>磷酸二酯酶抑制劑>伊洛前列素>己酮可可堿>阿托伐他汀，提示芐環烷在改善無痛步行距離方面療效最為突出。
圖2
網絡證據關系圖
a：無痛步行距離；b：最大步行距離；c：不良反應。
表5
PFWD的網狀Meta分析結果（WMD，95%CI）
表8
結局指標的SUCRA結果匯總*
2.4.2 MWD
共納入25個RCT[11-15,17-18,20,22,25-27,30-33,35-41,43-44]，包括2個三臂試驗，23個二臂試驗，涉及14種藥物，分別為西洛他唑、阿托伐他汀、貝前列素鈉、藏藥、己酮可可堿、雷米普利、曲美他嗪、沙格雷酯、舒洛地特、辛伐他汀、伊洛前列素、左旋肉堿、膽固醇酰基轉移酶和磷酸二酯酶抑制劑，其網絡證據關系圖見圖2B。節點劈裂法結果顯示，直接比較與間接比較結果的差異無統計學意義（P>0.05）。網狀Meta分析結果提示西洛他唑的療效優于己酮可可堿、沙格雷酯、伊洛前列素，而阿托伐他汀、貝前列素鈉、藏藥、曲美他嗪、舒洛地特、左旋肉堿、膽固醇酰基轉移酶、磷酸二酯酶抑制劑的療效均優于西洛他唑，但差異均無明顯的統計學意義（P>0.05）；辛伐他汀、雷米普利對最大步行距離的改善效果明顯優于其他藥物（P<0.05），具體見表6。SUCRA依次為雷米普利>辛伐他汀>藏藥>舒洛地特>貝前列素鈉>左旋肉堿>膽固醇酰基轉移酶>阿托伐他汀>曲美他嗪>磷酸二酯酶抑制劑>西洛他唑>沙格雷酯>己酮可可堿>伊洛前列素，這提示雷米普利在改善最大步行距離方面更有優勢。
表6
MWD的網狀Meta分析結果（WMD，95%CI）
2.4.3 AE
所有藥物均發生了不良反應，其中有20個RCT[10,12-14,18-20,22-23,25-26,28,30-31,33-38,40,42-44]報告了因發生不良反應而脫落的病例，涉及12種藥物，包括左旋肉堿、西洛他唑、磷酸二酯酶抑制劑、膽固醇酰基轉移酶、阿托伐他汀、貝前列素鈉、舒洛地特、芐環烷、伊洛前列素、己酮可可堿、雷米普利和沙格雷酯，網絡證據關系圖見圖2C。節點劈裂法結果顯示，直接比較與間接比較結果之間的差異無統計學意義（P>0.05）。網狀Meta分析結果顯示，伊洛前列素的安全性明顯劣于其他藥物，而舒洛地特的安全性最好，具體見表7。SUCRA依次為舒洛地特>磷酸二酯酶抑制劑>左旋肉堿>膽固醇酰基轉移酶>己酮可可堿>西洛他唑>沙格雷酯>貝前列腺素>阿托伐他汀>雷米普利>伊洛前列素，這提示舒洛地特的耐受性較好，見表8。
表7
AE的網狀Meta分析結果（RR，95%CI）
2.4.4 亞組分析
根據藥物種類進行亞組分析，抗血管藥物中（西洛他唑、貝前列素鈉、己酮可可堿、芐環烷、伊洛前列素和磷酸二酯酶抑制劑），芐環烷改善無痛步行距離最好，貝前列素鈉改善最大步行距離最好，磷酸二酯酶抑制劑是安全性最好的藥物，而西洛他唑是綜合療效較好的藥物；降血脂藥物中（阿托伐他汀、辛伐他汀和膽固醇酰基轉移酶），辛伐他汀是改善無痛步行和最大步行距離最好的療效，而膽固醇酰基轉移酶是綜合療效和安全性較好的藥物；抗血小板聚集/抗凝藥物中（舒洛地特和沙格雷酯），舒洛地特是治療IC最為理想的藥物；在其他類型藥物中（左旋肉堿、雷米普利、銀杏提取物和藏藥），左旋肉堿是治療IC最為理想的藥物。
2.4.5 綜合評價
根據各結局指標的SUCRA，繪制藥物療效和安全性綜合評價圖，該結果提示舒洛地特、左旋肉堿、西洛他唑在無痛步行距離改善療效和安全性評價較好，而舒洛地特、左旋肉堿對于最大步行距離的療效較好，見圖3。
圖3
藥物療效與安全性的綜合評價
a：無痛步行距離與不良反應；b：最大步行距離與不良反應。
2.4.6 發表偏倚檢驗
發表偏倚檢驗采用無痛步行距離、最大步行距離和不良反應的倒漏斗圖。在無痛步行距離的漏斗圖中，各研究散點分布于倒漏斗圖兩側且較為對稱，且大部分散點均位于倒漏斗圖上部，提示該結局指標的發表偏倚和受小樣本效應影響的可能性較小；在最大步行距離和不良反應的漏斗圖中，部分研究散點位于倒漏斗圖上方且呈輕微偏向分布，提示該結果可能存在一定的發表偏倚（篇幅所限，漏斗圖可聯系通訊作者獲取）。
3 討論
間歇性跛行是PAD患者常見的臨床癥狀，其不僅損害了患者的步行能力和生活質量，而且增加了心血管意外和不良肢端事件的風險。目前針對此類患者主要為保守治療，步行鍛煉和控制危險因素（戒煙等）對于步行能力的改善存在不足，而積極藥物干預緩解癥狀和改善預后的臨床獲益是肯定的[6,7]。目前在我國治療間歇性跛行的主要藥物治療為西洛他唑和貝前列素鈉，而有研究顯示擴血管藥物改善步行能力的效果尚不明確[6]。我們納入的研究顯示[10-17,19,21,23-27,29,32-33,35,38,40,42,44-45]，降脂、抗聚、改善能量代謝等治療也具有改善步行能力的效果，而目前針對哪一種藥物更適合IC患者尚缺乏循證醫學證據，為此我們系統評價目前不同治療間歇性跛行的藥物，旨在為臨床醫師提供參考，優化臨床用藥。
本研究共納入36個RCT，系統評價了23種治療IC的藥物，主要包括擴血管藥物（西洛他唑、貝前列素鈉、己酮可可堿、芐環烷、伊洛前列素和磷酸二酯酶抑制劑），降血脂藥物（阿托伐他汀、辛伐他汀和膽固醇酰基轉移酶），抗血小板聚集/抗凝藥物（舒洛地特、沙格雷酯和Chloricromene），影響能量代謝（左旋肉堿和曲美他嗪），其他類型藥物（別嘌呤醇、雷米普利、替米沙坦、精氨酸、銀杏提取物、藏藥、AT-1015、利福拉齊和丹參葛根膠囊）。直接比較的Meta分析結果顯示，Chloricromene、AT-1015、利福拉齊、替米沙坦、別嘌呤醇、精氨酸和丹參葛根膠囊改善步行能力的效果與安慰劑無明顯差異（P>0.05），因此我們并未對這些藥物進一步評價。最終網狀Meta分析評價了15種藥物（涉及30個研究），結果顯示在無痛步行距離方面，芐環烷、雷米普利和辛伐他汀的改善量較于西洛他唑分別增加了191.18米，91.69米和61.65米，而西洛他唑與其他藥物相比療效基本相當（P>0.05）；在最大步行距離方面，雷米普利和辛伐他汀的改善量較于西洛他唑增加了104.53米和97.87米，而西洛他唑與其他藥物相比療效基本相當（P>0.05）；在藥物不良反應方面，舒洛地特和磷酸二酯酶抑制劑具有良好的耐受性，伊洛前列素的耐受性最差，而雷米普利和芐環烷雖療效突出，但安全性不夠理想。有研究顯示[46-47]，辛伐他汀對高血脂受試者表現出良好的耐受性，而且不良反應多為輕微、短暫反應，然而由于缺乏相關數據，其治療間歇性跛行的安全性尚不清楚。不同藥物類型的亞組分析結果提示，西洛他唑是擴血管藥物中最理想的藥物；膽固醇酰基轉移酶是降脂藥物中最理想的藥物；舒洛地特是抗血小板聚集/抗凝藥物中最理想的藥物；左旋肉堿是其他類型藥物中最理想的藥物。對藥物療效和安全性進行綜合評價后，我們發現舒洛地特、左旋肉堿和西洛他唑是改善無痛步行距離較為合適的藥物，舒洛地特和左旋肉堿則在改善最大步行距離方面更好。
在36個研究中，擴血管類藥物試驗為16個，能量代謝藥物試驗7個、降脂類藥物試驗4個，抗聚類藥物試驗2個、其他類型藥物試驗7個，更多的擴血管藥物臨床證據也許是臨床醫師更傾向采用西洛他唑、貝前列素鈉等擴血管藥物治療間歇性跛行患者的主要原因。然而我們的Meta分析結果表明，舒洛地特和左旋肉堿或許是治療間歇性跛行患者更為合適的藥物。
本研究的局限性：① 納入研究中，部分RCT未報道隨機化、分配隱藏方法和是否使用盲法，可能存在選擇和測量偏倚；② 部分納入的RCT研究樣本量較小，可能會影響研究結果的穩定性；③ 納入研究中的部分藥物缺乏直接比較；④ 納入研究的患者間跛程度存在一定的差異，以及各研究間缺乏統一的跑步機測試方案，這可能會導致研究在估計治療效果方面的異質性；⑤ 心血管的不良事件在IC患者中是常見的，在納入研究中，目前尚缺乏舒洛地特（24周）和左旋肉堿（24周）的長期安全性研究，而西洛他唑的長期安全性已經得到認可[48]。
綜上所述，芐環烷是改善無痛步行距離較好的藥物，辛伐他汀、雷米普利是改善最大步行距離較好的藥物，但安全性均較差，而舒洛地特和左旋肉堿則是治療IC較為理想的藥物。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
下肢動脈硬化閉塞癥（peripheral arterial disease，PAD）是由于下肢大中動脈管壁發生不可逆的病理變化，造成下肢血流受限，組織營養功能障礙，以小腿處酸痛不適、間歇性跛行為主要癥狀[1-2]。有研究顯示[3-6]，在50～75歲的人群中約有20%～31%被診斷為PAD，其中伴隨間歇性跛行癥狀的比例約為5%~10%。間歇性跛行（intermittent claudication，IC）不僅損害PAD患者的步行能力和生活質量，且增加了急性心腦血管意外的風險[1,6]。隨著人口老齡化加劇，PAD患者的數量將不斷增加，如何改善PAD患者的步行能力是臨床上亟需解決的問題之一。
步行鍛煉和生活方式調整（戒煙等）對于間歇性跛行患者的治療是首要的，而在癥狀加重或行介入手術前，積極的藥物干預對于延緩病情進展和改善預后是十分必要的[6-7]。目前對于間歇性跛行患者的藥物治療目的主要為擴張血管、降低血脂和抗血小板聚集。有研究報道，一些藥物如左旋肉堿、曲美他嗪、中藥等在臨床上也有一定的應用。盡管西洛他唑、貝前列素鈉被常用于治療間歇性跛行，但擴血管藥物對步行能力的臨床獲益尚存爭議[6]。目前藥物治療間跛性跛行的循證醫學證據較少，哪一種或哪一類藥物更適合改善步行能力尚無定論。網狀Meta分析基于臨床研究的直接和間接證據，對干預措施療效進行綜合評價，可為臨床治療決策提供最優的證據[8]。因此，本研究采用網狀Meta分析的方法對擴血管（如西洛他唑、貝前列素鈉）、降脂（如阿托伐他汀、辛伐他汀）、抗血小板（如阿司匹林、氯吡格雷）及左旋肉堿、曲美他嗪等不同藥物改善步行能力的有效性和安全性進行系統評價，旨在為臨床實踐提供參考。本研究已在PROSPERO注冊（注冊號：CRD42021292337）。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），文種限制為中文和英文。
1.1.2 研究對象
輕中重度間歇性跛行的PAD患者，符合相關診斷標準[6,7]；年齡>40歲，性別不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用擴血管（西洛他唑等）、降脂（阿托伐他汀等）、抗血小板（阿司匹林等）和左旋肉堿等其他藥物治療；對照組采用安慰劑或不同于試驗組的藥物治療。干預時間至少為3個月（12周）。
1.1.4 結局指標
① 較于基線無痛步行距離（pain free walk distance，PFWD）的步行距離變化量；② 較于基線最大步行距離（max walk distance，MWD）的變化量；③ 不良反應（adverse event，AE）：將因不良反應退出研究的病例數視為不良反應發生病例數。
1.1.5 排除標準
① 文獻中不包括本研究的結局指標或無法獲取關鍵信息者，如治療前后的步行距離變化的均值、標準差等相關數據；② 研究未明確結局指標的獲取方式，如未提及跑步機上步行距離的測量方案；③ 研究干預時間不足3個月（12周）；④ 干預措施為非藥物治療；⑤ 重復發表的文獻；⑥ 會議報道、病例報道、綜述、動物實驗和疾病機制研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Scopus、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集不同藥物治療間歇性跛行患者的RCT，檢索時限均從建庫至2021年12月31日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：PAD、ASO、peripheral arterial disease、arteriosclerosis obliterans、intermittent claudication、lower extremity arterial occlusive disease、peripheral arterial occlusive disease、pharmaceutical preparations、medication、drug therapy、atorvastatin、cilostazol、simvastatin、pentoxifylline、beraprost、sarpogrelate、aspirin、clopidogrel、walking distance等。中文檢索詞包括：下肢動脈粥樣硬化閉塞癥、下肢動脈硬化、間歇性跛行、下肢慢性缺血和保守治療、藥物治療、阿托伐他汀、辛伐他汀、阿司匹林、氯吡格雷、沙格雷酯、西洛他唑、己酮可可堿、貝前列素鈉等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 研究的基本信息，包括題目、第一作者、發表時間、發表期刊等；② 研究對象的基線特征（性別、年齡、樣本量、間歇性跛行程度或分級）；③ 干預措施的具體細節（干預措施和時間）；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 研究的結局指標、測量方式和數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用Stata 16.0軟件進行Meta分析。本研究主要提取治療前后步行距離（PFWD和MWD）變化量的均值±標準差（±SD），當未報告SD時，通過95%置信區間（confidence interval，CI）或范圍區間或標準誤（standard error，SE）來間接獲取。藥物療效主要由累積排序曲線下面積[9]（surface under cumulative rank curve，SUCRA）來確定，SUCRA值越大表示該用藥方案排序最佳可能性越大。一致性檢驗采用節點劈裂法分析，若直接比較與間接比較結果的差異無統計學意義（P>0.05），表明一致性較好，使用一致性模型分析，否則采用不一致性模型。采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI評估藥物療效，采用相對危險度（relative ratio，RR）及其95% CI來評估藥物安全性。采用倒漏斗圖評價是否存在小樣本效應或發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻2 303篇，經逐層篩選后，最終納入36個RCT[10-45]，包括6 500例間歇性跛行的PAD患者，涉及23種藥物。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 直接比較結果
納入的27個RCT報告了無痛步行距離的結果[10,12-14,17-18,20-23,25-28,30,33-37,39-45]，涉及藥物19種；35個研究報告最大步行距離結果[10-27,29-45]，涉及藥物22種，將藥物的療效與安慰劑進行直接比較，具體結果見表3和表4。
表3
PFWD直接比較Meta分析結果匯總表
表4
MWD直接比較Meta分析結果匯總表
2.4 網狀Meta分析結果
基于上述藥物與安慰劑的比較結果，對療效優于安慰劑的藥物進一步進行網狀Meta分析。
2.4.1 PFWD
共納入17個RCT [12,14,17-18,20,22,26-27,30,33,36-37,39,41-42,44-45]，2個三臂試驗，15個二臂試驗，涉及11種藥物，分別為西洛他唑、己酮可可堿、伊洛前列素、阿托伐他汀、辛伐他汀、左旋肉堿、舒洛地特膠囊、磷酸二酯酶抑制劑、藏藥、芐環烷和雷米普利，其網狀證據關系圖見圖2A。節點劈裂法結果顯示，直接比較與間接比較結果的差異無統計學意義（P>0.05）。網狀Meta分析結果提示西洛他唑的療效優于磷酸二酯酶抑制劑、伊洛前列素、己酮可可堿和阿托伐他汀，而左旋肉堿、藏藥和舒洛地特的療效則優于西洛他唑，但差異均不具有統計學意義（P>0.05）；辛伐他汀、芐環烷、雷米普利改善無痛步行距離效果優于其他藥物（P<0.05），具體見表5。無痛步行距離的累積排序曲線下面積（SUCRA）依次為芐環烷>雷米普利>辛伐他汀>舒洛地特膠囊>左旋肉堿>藏藥>西洛他唑>磷酸二酯酶抑制劑>伊洛前列素>己酮可可堿>阿托伐他汀，提示芐環烷在改善無痛步行距離方面療效最為突出。
圖2
網絡證據關系圖
a：無痛步行距離；b：最大步行距離；c：不良反應。
表5
PFWD的網狀Meta分析結果（WMD，95%CI）
表8
結局指標的SUCRA結果匯總*
2.4.2 MWD
共納入25個RCT[11-15,17-18,20,22,25-27,30-33,35-41,43-44]，包括2個三臂試驗，23個二臂試驗，涉及14種藥物，分別為西洛他唑、阿托伐他汀、貝前列素鈉、藏藥、己酮可可堿、雷米普利、曲美他嗪、沙格雷酯、舒洛地特、辛伐他汀、伊洛前列素、左旋肉堿、膽固醇酰基轉移酶和磷酸二酯酶抑制劑，其網絡證據關系圖見圖2B。節點劈裂法結果顯示，直接比較與間接比較結果的差異無統計學意義（P>0.05）。網狀Meta分析結果提示西洛他唑的療效優于己酮可可堿、沙格雷酯、伊洛前列素，而阿托伐他汀、貝前列素鈉、藏藥、曲美他嗪、舒洛地特、左旋肉堿、膽固醇酰基轉移酶、磷酸二酯酶抑制劑的療效均優于西洛他唑，但差異均無明顯的統計學意義（P>0.05）；辛伐他汀、雷米普利對最大步行距離的改善效果明顯優于其他藥物（P<0.05），具體見表6。SUCRA依次為雷米普利>辛伐他汀>藏藥>舒洛地特>貝前列素鈉>左旋肉堿>膽固醇酰基轉移酶>阿托伐他汀>曲美他嗪>磷酸二酯酶抑制劑>西洛他唑>沙格雷酯>己酮可可堿>伊洛前列素，這提示雷米普利在改善最大步行距離方面更有優勢。
表6
MWD的網狀Meta分析結果（WMD，95%CI）
2.4.3 AE
所有藥物均發生了不良反應，其中有20個RCT[10,12-14,18-20,22-23,25-26,28,30-31,33-38,40,42-44]報告了因發生不良反應而脫落的病例，涉及12種藥物，包括左旋肉堿、西洛他唑、磷酸二酯酶抑制劑、膽固醇酰基轉移酶、阿托伐他汀、貝前列素鈉、舒洛地特、芐環烷、伊洛前列素、己酮可可堿、雷米普利和沙格雷酯，網絡證據關系圖見圖2C。節點劈裂法結果顯示，直接比較與間接比較結果之間的差異無統計學意義（P>0.05）。網狀Meta分析結果顯示，伊洛前列素的安全性明顯劣于其他藥物，而舒洛地特的安全性最好，具體見表7。SUCRA依次為舒洛地特>磷酸二酯酶抑制劑>左旋肉堿>膽固醇酰基轉移酶>己酮可可堿>西洛他唑>沙格雷酯>貝前列腺素>阿托伐他汀>雷米普利>伊洛前列素，這提示舒洛地特的耐受性較好，見表8。
表7
AE的網狀Meta分析結果（RR，95%CI）
2.4.4 亞組分析
根據藥物種類進行亞組分析，抗血管藥物中（西洛他唑、貝前列素鈉、己酮可可堿、芐環烷、伊洛前列素和磷酸二酯酶抑制劑），芐環烷改善無痛步行距離最好，貝前列素鈉改善最大步行距離最好，磷酸二酯酶抑制劑是安全性最好的藥物，而西洛他唑是綜合療效較好的藥物；降血脂藥物中（阿托伐他汀、辛伐他汀和膽固醇酰基轉移酶），辛伐他汀是改善無痛步行和最大步行距離最好的療效，而膽固醇酰基轉移酶是綜合療效和安全性較好的藥物；抗血小板聚集/抗凝藥物中（舒洛地特和沙格雷酯），舒洛地特是治療IC最為理想的藥物；在其他類型藥物中（左旋肉堿、雷米普利、銀杏提取物和藏藥），左旋肉堿是治療IC最為理想的藥物。
2.4.5 綜合評價
根據各結局指標的SUCRA，繪制藥物療效和安全性綜合評價圖，該結果提示舒洛地特、左旋肉堿、西洛他唑在無痛步行距離改善療效和安全性評價較好，而舒洛地特、左旋肉堿對于最大步行距離的療效較好，見圖3。
圖3
藥物療效與安全性的綜合評價
a：無痛步行距離與不良反應；b：最大步行距離與不良反應。
2.4.6 發表偏倚檢驗
發表偏倚檢驗采用無痛步行距離、最大步行距離和不良反應的倒漏斗圖。在無痛步行距離的漏斗圖中，各研究散點分布于倒漏斗圖兩側且較為對稱，且大部分散點均位于倒漏斗圖上部，提示該結局指標的發表偏倚和受小樣本效應影響的可能性較小；在最大步行距離和不良反應的漏斗圖中，部分研究散點位于倒漏斗圖上方且呈輕微偏向分布，提示該結果可能存在一定的發表偏倚（篇幅所限，漏斗圖可聯系通訊作者獲取）。
3 討論
間歇性跛行是PAD患者常見的臨床癥狀，其不僅損害了患者的步行能力和生活質量，而且增加了心血管意外和不良肢端事件的風險。目前針對此類患者主要為保守治療，步行鍛煉和控制危險因素（戒煙等）對于步行能力的改善存在不足，而積極藥物干預緩解癥狀和改善預后的臨床獲益是肯定的[6,7]。目前在我國治療間歇性跛行的主要藥物治療為西洛他唑和貝前列素鈉，而有研究顯示擴血管藥物改善步行能力的效果尚不明確[6]。我們納入的研究顯示[10-17,19,21,23-27,29,32-33,35,38,40,42,44-45]，降脂、抗聚、改善能量代謝等治療也具有改善步行能力的效果，而目前針對哪一種藥物更適合IC患者尚缺乏循證醫學證據，為此我們系統評價目前不同治療間歇性跛行的藥物，旨在為臨床醫師提供參考，優化臨床用藥。
本研究共納入36個RCT，系統評價了23種治療IC的藥物，主要包括擴血管藥物（西洛他唑、貝前列素鈉、己酮可可堿、芐環烷、伊洛前列素和磷酸二酯酶抑制劑），降血脂藥物（阿托伐他汀、辛伐他汀和膽固醇酰基轉移酶），抗血小板聚集/抗凝藥物（舒洛地特、沙格雷酯和Chloricromene），影響能量代謝（左旋肉堿和曲美他嗪），其他類型藥物（別嘌呤醇、雷米普利、替米沙坦、精氨酸、銀杏提取物、藏藥、AT-1015、利福拉齊和丹參葛根膠囊）。直接比較的Meta分析結果顯示，Chloricromene、AT-1015、利福拉齊、替米沙坦、別嘌呤醇、精氨酸和丹參葛根膠囊改善步行能力的效果與安慰劑無明顯差異（P>0.05），因此我們并未對這些藥物進一步評價。最終網狀Meta分析評價了15種藥物（涉及30個研究），結果顯示在無痛步行距離方面，芐環烷、雷米普利和辛伐他汀的改善量較于西洛他唑分別增加了191.18米，91.69米和61.65米，而西洛他唑與其他藥物相比療效基本相當（P>0.05）；在最大步行距離方面，雷米普利和辛伐他汀的改善量較于西洛他唑增加了104.53米和97.87米，而西洛他唑與其他藥物相比療效基本相當（P>0.05）；在藥物不良反應方面，舒洛地特和磷酸二酯酶抑制劑具有良好的耐受性，伊洛前列素的耐受性最差，而雷米普利和芐環烷雖療效突出，但安全性不夠理想。有研究顯示[46-47]，辛伐他汀對高血脂受試者表現出良好的耐受性，而且不良反應多為輕微、短暫反應，然而由于缺乏相關數據，其治療間歇性跛行的安全性尚不清楚。不同藥物類型的亞組分析結果提示，西洛他唑是擴血管藥物中最理想的藥物；膽固醇酰基轉移酶是降脂藥物中最理想的藥物；舒洛地特是抗血小板聚集/抗凝藥物中最理想的藥物；左旋肉堿是其他類型藥物中最理想的藥物。對藥物療效和安全性進行綜合評價后，我們發現舒洛地特、左旋肉堿和西洛他唑是改善無痛步行距離較為合適的藥物，舒洛地特和左旋肉堿則在改善最大步行距離方面更好。
在36個研究中，擴血管類藥物試驗為16個，能量代謝藥物試驗7個、降脂類藥物試驗4個，抗聚類藥物試驗2個、其他類型藥物試驗7個，更多的擴血管藥物臨床證據也許是臨床醫師更傾向采用西洛他唑、貝前列素鈉等擴血管藥物治療間歇性跛行患者的主要原因。然而我們的Meta分析結果表明，舒洛地特和左旋肉堿或許是治療間歇性跛行患者更為合適的藥物。
本研究的局限性：① 納入研究中，部分RCT未報道隨機化、分配隱藏方法和是否使用盲法，可能存在選擇和測量偏倚；② 部分納入的RCT研究樣本量較小，可能會影響研究結果的穩定性；③ 納入研究中的部分藥物缺乏直接比較；④ 納入研究的患者間跛程度存在一定的差異，以及各研究間缺乏統一的跑步機測試方案，這可能會導致研究在估計治療效果方面的異質性；⑤ 心血管的不良事件在IC患者中是常見的，在納入研究中，目前尚缺乏舒洛地特（24周）和左旋肉堿（24周）的長期安全性研究，而西洛他唑的長期安全性已經得到認可[48]。
綜上所述，芐環烷是改善無痛步行距離較好的藥物，辛伐他汀、雷米普利是改善最大步行距離較好的藥物，但安全性均較差，而舒洛地特和左旋肉堿則是治療IC較為理想的藥物。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
