引用本文： 孫文韜, 田磊, 馬愛霞. 羧基麥芽糖鐵治療缺鐵性貧血患者藥物經濟學的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(8): 926-931. doi: 10.7507/1672-2531.202201022 復制
缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）是鐵缺乏造成體內貯存鐵耗竭，血紅蛋白合成減少，進而影響紅細胞生成所引起的貧血，是最常見的貧血類型。全球超過四分之一的人口患有貧血，IDA約占其中一半[1]，尤其常見于育齡期、妊娠女性、圍手術期和各種慢性病患者。2022年中國居民營養與慢性病狀況報告顯示，18歲及以上居民貧血率為8.7%，6～17歲兒童青少年貧血率為6.1%，孕婦貧血率為13.6%[2]。在兒童及孕婦等主要貧血人群中，IDA發病率約50%[3]。在圍手術期患者中，術前貧血率為25%～45%，IDA約占1/3[4]。慢性腎病中，IDA約占42.7%[5]。炎癥性腸病中，貧血發生率約為24%，其中IDA占57%[6]。
IDA已經成為危害我國患者健康的重大公共衛生問題，降低患者的體能、工作能力、與健康相關的生活質量（health-related quality of life，HR-QOL），并可能增加其它疾病發病率和死亡率[7-8]。然而，由于患者適應了惡化的生活狀況，IDA的疾病負擔常被低估。一個中國IDA疾病負擔和診療現狀研究顯示，合并IDA的慢性病患者醫療費用會增加30%～40%[9]。
IDA的治療包括輸血、口服鐵劑和靜脈補鐵。輸血會帶來感染、輸血反應、術后并發癥和住院時間延長等風險。口服鐵劑價格低廉且易于給藥，但會引起胃腸道副作用。早期開發的用于肌肉注射和靜脈注射的右旋糖酐鐵制劑，由于其副作用也逐步被淘汰。此后，各種靜脈注射鐵劑（如蔗糖鐵、葡萄糖酸鐵、羧基麥芽糖鐵、異麥芽糖酐鐵等）相繼被研發出來，在多種疾病（如炎癥性腸病、慢性心力衰竭和慢性腎病）治療中顯示出很好的前景[10]。在臨床治療貧血時，除鐵劑藥物和紅細胞輸血以外，促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）也會被協同使用。
羧基麥芽糖鐵是新一代靜脈注射用鐵劑，具有單次給藥劑量大、起效快、不良反應小、使用方便等優點。羧基麥芽糖鐵在臨床和真實世界應用中的藥代動力學特征、有效性、安全性和經濟性等方面得到了充分的研究，僅在ClinicalTrials.gov上發表的臨床研究就達到104個。最近陳敏[11]對羧基麥芽糖鐵在腎病、心血管、胃腸道、腫瘤、手術、婦產科等疾病領域相關IDA的有效性和安全性進行了評價，認為其療效等于或優于蔗糖鐵及口服硫酸亞鐵，但其藥物經濟學收益尚不明確。因此，本研究系統評價羧基麥芽糖鐵治療IDA的藥物經濟學研究，以期為相關領域研究者、決策者和患者提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
藥物經濟學研究，包括成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）、成本-效益分析（cost-benefit analysis，CBA）和最小成本分析（cost minimization analysis，CMA）。
1.1.2 研究對象
診斷為IDA的患者，其人群、性別、年齡不限。
1.1.3 干預措施
試驗組藥物為羧基麥芽糖鐵，對照藥物為其他靜脈注射用鐵劑。
1.1.4 結局指標
結局指標包括治療成本和療效兩方面。治療成本定義為整個治療周期內所花費的鐵劑、注射、輸血、EPO、住院、交通費用和人力資源成本等；療效定義為臨床效果指標（如血紅蛋白升高的達標率等）和效用指標（如質量調整生命年）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 單臂方案的藥物經濟學評價；③ 基于國外人群的預算影響分析；④ 無法獲得全文的研究；⑤ 患者血液管理相關的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、約克大學CRD、Web of Science、EBSCO、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫及相關衛生技術評估官網（包括加拿大CADTH、澳大利亞PBAC、英格蘭NICE、蘇格蘭SMC等），搜集羧基麥芽糖鐵治療缺鐵性貧血患者的藥物經濟學研究，檢索時限均為建庫至2021年9月30日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：羧基麥芽糖鐵、缺鐵性貧血、成本-效果、成本-效用、成本-效益等；英文檢索詞包括：cost benefit、cost utility、cost effectiveness、cost analysis、economic evaluation、ferric carboxymaltose、ferinject等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：作者、發表年份、發表國家、發表期刊、研究對象和疾病、干預措施和對照措施、偏倚風險評價的關鍵要素、所關注的結局指標和結果測量數據等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用衛生經濟學研究評價量表（quality of health economic studies instrument，QHES）[12]。
1.5 統計分析
使用Excel 2016軟件將提取的資料進行匯總歸納，采用定性分析方法，從藥物經濟學評價角度進行總結分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻200篇，經逐層篩選，最終納入11個研究[13-23]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出研究數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 納入研究的藥物經濟學評價結果
納入研究的藥物經濟學評價結果見表3。
表3
納入研究的藥物經濟學評價結果
2.3.1 按對照藥物進行亞組分析
2.3.1.1 蔗糖鐵
共納入6個研究[13-15,19,21,23]。其中3個[13-15]使用了CEA，2個[13,15]結論是羧基麥芽糖鐵療效更高而成本更低，而另1個[14]結論是羧基麥芽糖鐵療效稍低但成本也更低；剩余3個[19,21,23]均為CMA，結果均顯示羧基麥芽糖鐵相比蔗糖鐵總成本更低。
2.3.1.2 異麥芽糖酐鐵
共納入3個研究[13,15-16]。其中2個[13,15]顯示羧基麥芽糖鐵療效更高而成本更低，而另1個[16]結論相反。
2.3.1.3 其他對照藥物
納入了3個[18,20,22]與空白對照比較的研究，其中2個[18,22]采用CMA，結果顯示羧基麥芽糖鐵的總成本更低。另1個[20]采用CUA，結果顯示羧基麥芽糖鐵比空白對照更具成本-效果。另各有1個研究顯示羧基麥芽糖鐵與低分子右旋糖苷鐵[21]和葡萄糖酸鐵[17]相比經濟性更高。
2.3.2 按疾病進行亞組分析
2.3.2.1 炎癥性腸病
共納入4個研究[13,15-16,23]，其中3個[13,15-16]均顯示羧基麥芽糖鐵相比異麥芽糖酐鐵和蔗糖鐵有更高的經濟性；另外1個[23]顯示異麥芽糖酐鐵更有經濟性，但該研究的療效數據沒有直接參考臨床研究數據，而是采用了個體患者水平模擬方法。
2.3.2.2 癌癥
共納入3個研究[18,19,22]比較了結腸癌、乳腺癌和消化系統癌癥人群的經濟性，均采用CMA，結果均顯示羧基麥芽糖鐵是更節約成本的治療方法。
2.3.2.3 腎病和心衰
在腎病血液透析患者[17]和慢性心衰患者[20]治療領域，羧基麥芽糖鐵相比對照組更具有經濟性。
3 討論
本研究結果顯示，相較于其他靜脈注射用鐵劑，羧基麥芽糖鐵在更大概率上具有經濟性。其可能原因包括：一是單次大劑量注射帶來的輸注次數/就診次數減少是羧基麥芽糖鐵節省成本的關鍵因素，其抵消了增加的藥品成本。從患者的角度來看，減少醫院或私人診所就診次數是一個重要優勢，同時也降低了醫保支付方的支出。二是羧基麥芽糖鐵治療方案減少了對紅細胞輸血和EPO使用量的需求。一個研究結果顯示[18]，在接受羧基麥芽糖鐵治療組中，需要輸血支持的癌癥治療百分比顯著降低，從而減少了患者異體輸血的需求，進而減少了血液資源消耗。另一個研究也證明在化療引起的乳腺癌貧血患者中[22]，雖可使用輸血和EPO治療貧血，但成本節約主要與羧基麥芽糖鐵治療導致EPO使用量明顯減少有關。第三，羧基麥芽糖鐵的衛生經濟性更優在很大程度上還體現在患者住院時間的減少，因為貧血癥狀得到快速及時糾正，使患者獲得良好的臨床預后，并降低了并發癥發生風險。一個研究[19]使用西班牙國家衛生系統的住院數據及人力成本進行測算，靜脈輸注羧基麥芽糖鐵縮短患者住院時間進而節約了住院成本。事實上，西班牙住院成本相比其他西方國家更低，如美國平均一個住院日的住院費用可能超過西班牙的5～15倍。因此，羧基麥芽糖鐵的使用在其他國家醫療環境中節約的住院成本可能更多。
除納入研究外，國際藥物經濟學大會發布的多個摘要也報道了羧基麥芽糖鐵在不同國家、人群與對照干預措施比較的經濟學評價，結果均顯示羧基麥芽糖鐵是更具有成本-效果的方案[24-33]。另有研究顯示，羧基麥芽糖鐵在治療慢性腎病伴血液透析患者的IDA時，EPO用量平均減少29%[17,34-35]，治療擇期大手術和腫瘤患者IDA時，輸血用量平均減少73%[20,36]，治療擇期手術和腫瘤患者IDA后，平均住院天數平均縮短2.6天[37-41]。這些報道與本研究結論一致。
本研究的局限性：首先，納入研究中使用QALY為結局指標的研究很少，使用臨床反應率作為效果衡量指標失去了支付意愿閾值標準，導致結果更多反映直接成本的比較結果。其次，采用定性分析的方法進行結果描述，部分研究的結論相反，無法得到更加準確的結論。第三，缺乏對間接成本的估計，而貧血治療的間接成本，如對合并癥、感染率、再住院率、死亡率的改善，可能更有臨床價值[42-43]。
綜上所述，當前證據顯示，羧基麥芽糖鐵可能是更具性價比的治療選擇，建議臨床更多考慮應用羧基麥芽糖鐵改善IDA患者病情，以促進醫療資源的合理使用。
缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）是鐵缺乏造成體內貯存鐵耗竭，血紅蛋白合成減少，進而影響紅細胞生成所引起的貧血，是最常見的貧血類型。全球超過四分之一的人口患有貧血，IDA約占其中一半[1]，尤其常見于育齡期、妊娠女性、圍手術期和各種慢性病患者。2022年中國居民營養與慢性病狀況報告顯示，18歲及以上居民貧血率為8.7%，6～17歲兒童青少年貧血率為6.1%，孕婦貧血率為13.6%[2]。在兒童及孕婦等主要貧血人群中，IDA發病率約50%[3]。在圍手術期患者中，術前貧血率為25%～45%，IDA約占1/3[4]。慢性腎病中，IDA約占42.7%[5]。炎癥性腸病中，貧血發生率約為24%，其中IDA占57%[6]。
IDA已經成為危害我國患者健康的重大公共衛生問題，降低患者的體能、工作能力、與健康相關的生活質量（health-related quality of life，HR-QOL），并可能增加其它疾病發病率和死亡率[7-8]。然而，由于患者適應了惡化的生活狀況，IDA的疾病負擔常被低估。一個中國IDA疾病負擔和診療現狀研究顯示，合并IDA的慢性病患者醫療費用會增加30%～40%[9]。
IDA的治療包括輸血、口服鐵劑和靜脈補鐵。輸血會帶來感染、輸血反應、術后并發癥和住院時間延長等風險。口服鐵劑價格低廉且易于給藥，但會引起胃腸道副作用。早期開發的用于肌肉注射和靜脈注射的右旋糖酐鐵制劑，由于其副作用也逐步被淘汰。此后，各種靜脈注射鐵劑（如蔗糖鐵、葡萄糖酸鐵、羧基麥芽糖鐵、異麥芽糖酐鐵等）相繼被研發出來，在多種疾病（如炎癥性腸病、慢性心力衰竭和慢性腎病）治療中顯示出很好的前景[10]。在臨床治療貧血時，除鐵劑藥物和紅細胞輸血以外，促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）也會被協同使用。
羧基麥芽糖鐵是新一代靜脈注射用鐵劑，具有單次給藥劑量大、起效快、不良反應小、使用方便等優點。羧基麥芽糖鐵在臨床和真實世界應用中的藥代動力學特征、有效性、安全性和經濟性等方面得到了充分的研究，僅在ClinicalTrials.gov上發表的臨床研究就達到104個。最近陳敏[11]對羧基麥芽糖鐵在腎病、心血管、胃腸道、腫瘤、手術、婦產科等疾病領域相關IDA的有效性和安全性進行了評價，認為其療效等于或優于蔗糖鐵及口服硫酸亞鐵，但其藥物經濟學收益尚不明確。因此，本研究系統評價羧基麥芽糖鐵治療IDA的藥物經濟學研究，以期為相關領域研究者、決策者和患者提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
藥物經濟學研究，包括成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）、成本-效益分析（cost-benefit analysis，CBA）和最小成本分析（cost minimization analysis，CMA）。
1.1.2 研究對象
診斷為IDA的患者，其人群、性別、年齡不限。
1.1.3 干預措施
試驗組藥物為羧基麥芽糖鐵，對照藥物為其他靜脈注射用鐵劑。
1.1.4 結局指標
結局指標包括治療成本和療效兩方面。治療成本定義為整個治療周期內所花費的鐵劑、注射、輸血、EPO、住院、交通費用和人力資源成本等；療效定義為臨床效果指標（如血紅蛋白升高的達標率等）和效用指標（如質量調整生命年）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 單臂方案的藥物經濟學評價；③ 基于國外人群的預算影響分析；④ 無法獲得全文的研究；⑤ 患者血液管理相關的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、約克大學CRD、Web of Science、EBSCO、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫及相關衛生技術評估官網（包括加拿大CADTH、澳大利亞PBAC、英格蘭NICE、蘇格蘭SMC等），搜集羧基麥芽糖鐵治療缺鐵性貧血患者的藥物經濟學研究，檢索時限均為建庫至2021年9月30日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：羧基麥芽糖鐵、缺鐵性貧血、成本-效果、成本-效用、成本-效益等；英文檢索詞包括：cost benefit、cost utility、cost effectiveness、cost analysis、economic evaluation、ferric carboxymaltose、ferinject等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：作者、發表年份、發表國家、發表期刊、研究對象和疾病、干預措施和對照措施、偏倚風險評價的關鍵要素、所關注的結局指標和結果測量數據等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用衛生經濟學研究評價量表（quality of health economic studies instrument，QHES）[12]。
1.5 統計分析
使用Excel 2016軟件將提取的資料進行匯總歸納，采用定性分析方法，從藥物經濟學評價角度進行總結分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻200篇，經逐層篩選，最終納入11個研究[13-23]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出研究數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 納入研究的藥物經濟學評價結果
納入研究的藥物經濟學評價結果見表3。
表3
納入研究的藥物經濟學評價結果
2.3.1 按對照藥物進行亞組分析
2.3.1.1 蔗糖鐵
共納入6個研究[13-15,19,21,23]。其中3個[13-15]使用了CEA，2個[13,15]結論是羧基麥芽糖鐵療效更高而成本更低，而另1個[14]結論是羧基麥芽糖鐵療效稍低但成本也更低；剩余3個[19,21,23]均為CMA，結果均顯示羧基麥芽糖鐵相比蔗糖鐵總成本更低。
2.3.1.2 異麥芽糖酐鐵
共納入3個研究[13,15-16]。其中2個[13,15]顯示羧基麥芽糖鐵療效更高而成本更低，而另1個[16]結論相反。
2.3.1.3 其他對照藥物
納入了3個[18,20,22]與空白對照比較的研究，其中2個[18,22]采用CMA，結果顯示羧基麥芽糖鐵的總成本更低。另1個[20]采用CUA，結果顯示羧基麥芽糖鐵比空白對照更具成本-效果。另各有1個研究顯示羧基麥芽糖鐵與低分子右旋糖苷鐵[21]和葡萄糖酸鐵[17]相比經濟性更高。
2.3.2 按疾病進行亞組分析
2.3.2.1 炎癥性腸病
共納入4個研究[13,15-16,23]，其中3個[13,15-16]均顯示羧基麥芽糖鐵相比異麥芽糖酐鐵和蔗糖鐵有更高的經濟性；另外1個[23]顯示異麥芽糖酐鐵更有經濟性，但該研究的療效數據沒有直接參考臨床研究數據，而是采用了個體患者水平模擬方法。
2.3.2.2 癌癥
共納入3個研究[18,19,22]比較了結腸癌、乳腺癌和消化系統癌癥人群的經濟性，均采用CMA，結果均顯示羧基麥芽糖鐵是更節約成本的治療方法。
2.3.2.3 腎病和心衰
在腎病血液透析患者[17]和慢性心衰患者[20]治療領域，羧基麥芽糖鐵相比對照組更具有經濟性。
3 討論
本研究結果顯示，相較于其他靜脈注射用鐵劑，羧基麥芽糖鐵在更大概率上具有經濟性。其可能原因包括：一是單次大劑量注射帶來的輸注次數/就診次數減少是羧基麥芽糖鐵節省成本的關鍵因素，其抵消了增加的藥品成本。從患者的角度來看，減少醫院或私人診所就診次數是一個重要優勢，同時也降低了醫保支付方的支出。二是羧基麥芽糖鐵治療方案減少了對紅細胞輸血和EPO使用量的需求。一個研究結果顯示[18]，在接受羧基麥芽糖鐵治療組中，需要輸血支持的癌癥治療百分比顯著降低，從而減少了患者異體輸血的需求，進而減少了血液資源消耗。另一個研究也證明在化療引起的乳腺癌貧血患者中[22]，雖可使用輸血和EPO治療貧血，但成本節約主要與羧基麥芽糖鐵治療導致EPO使用量明顯減少有關。第三，羧基麥芽糖鐵的衛生經濟性更優在很大程度上還體現在患者住院時間的減少，因為貧血癥狀得到快速及時糾正，使患者獲得良好的臨床預后，并降低了并發癥發生風險。一個研究[19]使用西班牙國家衛生系統的住院數據及人力成本進行測算，靜脈輸注羧基麥芽糖鐵縮短患者住院時間進而節約了住院成本。事實上，西班牙住院成本相比其他西方國家更低，如美國平均一個住院日的住院費用可能超過西班牙的5～15倍。因此，羧基麥芽糖鐵的使用在其他國家醫療環境中節約的住院成本可能更多。
除納入研究外，國際藥物經濟學大會發布的多個摘要也報道了羧基麥芽糖鐵在不同國家、人群與對照干預措施比較的經濟學評價，結果均顯示羧基麥芽糖鐵是更具有成本-效果的方案[24-33]。另有研究顯示，羧基麥芽糖鐵在治療慢性腎病伴血液透析患者的IDA時，EPO用量平均減少29%[17,34-35]，治療擇期大手術和腫瘤患者IDA時，輸血用量平均減少73%[20,36]，治療擇期手術和腫瘤患者IDA后，平均住院天數平均縮短2.6天[37-41]。這些報道與本研究結論一致。
本研究的局限性：首先，納入研究中使用QALY為結局指標的研究很少，使用臨床反應率作為效果衡量指標失去了支付意愿閾值標準，導致結果更多反映直接成本的比較結果。其次，采用定性分析的方法進行結果描述，部分研究的結論相反，無法得到更加準確的結論。第三，缺乏對間接成本的估計，而貧血治療的間接成本，如對合并癥、感染率、再住院率、死亡率的改善，可能更有臨床價值[42-43]。
綜上所述，當前證據顯示，羧基麥芽糖鐵可能是更具性價比的治療選擇，建議臨床更多考慮應用羧基麥芽糖鐵改善IDA患者病情，以促進醫療資源的合理使用。
