引用本文： 梁士楚, 張靜, 李靜, 馬敏, 陳忠蘭, 賀勇, 黃鶴. 藥物干預措施預防冠心病介入術后對比劑相關急性腎損傷效果的系統評價再評價. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(5): 575-584. doi: 10.7507/1672-2531.202112124 復制
心血管疾病是世界范圍內死亡和致殘的主要原因，其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart decease，CHD）是最常見的心血管疾病之一，我國約1 139萬人罹患CHD[1-2]。隨著心血管介入技術的進步，經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的推廣顯著提高了CHD患者的生存率和生活質量[2]。然而，PCI術后嚴重并發癥，如對比劑相關急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI）的發生率也隨之增加。CI-AKI又稱為造影后急性腎損傷（postcontrast acute kidney injury，PC-AKI）或對比劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN），指使用對比劑后48小時內出現的任何急性腎損傷，即血清肌酐（serum creatinine，SCr）較基線水平升高≥0.3 mg/dL（26.5 μmol/L）或達到基線水平的1.5倍以上[3]。CI-AKI可延長住院周期，增加住院期間死亡率[4]，是醫院獲得性急性腎功能不全的第三大誘因[5]。目前CI-AKI仍以預防為主，干預措施包括減少對比劑劑量、使用等滲對比劑、水化、藥物、遠程缺血預處理等，其中水化被指南作為首要推薦措施，而利尿劑、抗氧化劑等藥物預防CI-AKI的作用雖然尚存在爭議，但其具備協同治療心血管疾病、起效迅速、減少容量負荷等特點，在臨床實踐中具有不可替代的作用。
目前已存在大量研究對藥物預防CI-AKI的效果進行探討，并基于此發表了多個系統評價（systematic review，SR）和Meta分析[6-7]。然而，各SR/Meta分析所納入的原始研究在發表年份、藥物種類、干預/對照措施、結局指標等方面存在較大的異質性，且指南對預防性用藥的種類與推薦程度不一[2,8]，局限了循證證據在臨床實踐中的應用和推廣。系統評價再評價可全面收集同一疾病或同一健康問題的治療或病因、診斷、預后等方面的相關SR/Meta分析并進行綜合研究[9]，本文旨在對目前公開發表的藥物預防CI-AKI療效的SR/Meta分析進行報告質量、方法學質量和證據等級評價，以期為藥物干預措施預防PCI術后CI-AKI提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
基于隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）的SR/Meta分析，文種限定為中文和英文。
1.1.2 研究對象
診斷為CHD并接受PCI的患者，年齡、性別、種族和病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用藥物或藥物聯合水化預防；對照組至少涉及水化、安慰劑或空白對照其中的一種。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為CI-AKI發生率；次要結局指標包括：① 不良反應指標：腎臟替代治療發生率、患者死亡率、主要心血管不良事件等；② 血生化指標：SCr、血清胱抑素（cystatin，CysC）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、估算腎小球濾過率（estimate glomeruar filtration rate，eGFR）、血尿酸水平變化等。
1.1.5 排除標準
① 重復發表或納入研究重疊的文獻；② 會議論文、述評、網狀Meta分析等；③ 數據無法提取或無法獲取全文的文獻；④ 目前尚未完成的SR/Meta分析。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM和VIP數據庫，搜集各類藥物干預措施預防PCI術后CI-AKI的SR/Meta分析，檢索時限均從建庫至2022年2月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：造影劑腎病、對比劑腎病、造影后急性腎損傷、對比劑相關急性腎損傷、系統評價、系統綜述、薈萃分析和Meta分析。英文檢索詞包括：percutaneous coronary intervention、coronary angiography、coronary intervention、contrast induced nephropathy、contrast induced nephrotoxicity、contrast induced acute kidney injury、contrast induced acute renal injury、contrast medium nephrotoxicity、contrast medium induced nephropathy、contrast associated acute kidney injury、contrast associated nephropathy、radiographic contrast nephropathy、contrast-associated、renal failure、acute kidney injury、postcontrast acute kidney injury、systematic review、meta-analysis等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。同種藥物若存在多篇SR/Meta分析，則選取發表年份相對較新、包含研究較全的文獻納入。資料提取內容包括：第一作者及發表年份、納入研究數量、樣本量、干預措施、所采用的偏倚風險評估工具、結局指標、PRISMA評分結果、AMSTAR 2評價結果和基金來源。
1.4 質量評價方法
1.4.1 報告質量評價
由2名研究者采用PRISMA聲明[10]獨立評價納入研究報告質量，該聲明共計27個條目，各條目完整報告計1分，部分報告計0.5分，未報告計0分，滿分27分，<15分認為系統評價報告有相對嚴重信息缺陷，15～21分認為報告有一定缺陷，21分以上認為報告相對完整[11]。PRISMA聲明規定各條目的報告完整度<50%者為報告信息存在缺失。
1.4.2 方法學質量評價
由2名研究者采用AMSTAR 2量表[12]獨立評價納入研究的方法學質量。該量表包含16個條目，其中第2、4、7、9、11、13、15個條目是關鍵條目，結果分為滿足、部分滿足和不滿足3個等級[12]。AMSTAR 2評分滿足和部分滿足≥70%可認為條目報告較為完整。AMSTAR 2評分質量等級定義詳見表1[13]。
表1
AMSTAR 2評分質量等級定義[13]
1.4.3 證據質量評價
由2名研究者采用GRADE[14]獨立評價納入研究不同結局指標的證據質量，降級因素包括研究的局限性、研究結果的不一致性、不直接性或間接性（不能確定是否為直接證據）、不精確性（精確度不夠或可信區間較寬）和發表偏倚。證據質量分為高、中、低和極低4個等級。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻970篇，經逐層篩選后，最終納入14篇SR/Meta分析[15-28]，文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表2。
表2
納入研究的基本特征
2.3 納入SR/Meta分析的質量評價結果
2.3.1 報告質量評價結果
所納入各項研究的PRISMA得分介于18～24.5分（表2）。其中僅有2篇文獻[16,18]得分≤21分（報告存在一定缺陷），其他研究報告相對完整。PRISMA各條目評分情況見圖2，其中近半數研究評價結果為“不滿足”的PRISMA聲明條目包括：方案和注冊、檢索、資金來源；近半數研究評價結果為“部分滿足”的PRISMA聲明條目包括：結構式摘要、目的、資料條目。
圖2
PRISMA各條目評分結果
2.3.2 方法學質量評價結果
AMSTAR 2評價結果顯示，除1篇文獻的方法學質量為“低”外，其余研究方法學質量均為“極低”（表2）。AMSTAR 2評分滿足和部分滿足≥70%的條目共11條，表示質量較高。在AMSTAR 2質量評價的7個關鍵條目中，條目2和條目7存在顯著缺陷；存在明顯缺陷的非關鍵條目為條目3、條目10和條目16。AMSTAR 2質量評價各條目結果見圖3。
圖3
AMSTAR 2質量評價結果（Y：是；PY：部分是；N：否）
2.4 證據質量分級結果
2.4.1 CI-AKI發生率
本研究結果顯示，多數藥物可有效降低CI-AKI發生率，僅呋塞米聯合水化（低質量）[25]未見顯著成效。在有效的藥物中，僅曲美他嗪和普羅布考的GRADE分級為中等質量；而他汀類、維生素類、丹參多酚酸鹽聯合水化、前列地爾聯合水化、尼克地爾、腦利鈉肽的GRADE分級為低質量；N-乙酰半胱氨酸、碳酸氫鈉、丹紅注射液聯合水化、茶堿類、別嘌呤醇聯合水化的GRADE分級為極低質量。結果詳見表3。
表3
CI-AKI發生率和GRADE分級結果
2.4.2 不良反應指標
① 腎臟替代治療發生率和患者死亡率：共3個研究（碳酸氫鈉、茶堿類和呋塞米聯合水化）[17,21,25]同時報道了腎臟替代治療發生率和患者死亡率，結果顯示3種藥物均不能降低腎臟替代治療發生率，僅呋塞米聯合水化（低質量）[25]可顯著降低患者死亡率。② 主要心血管不良事件發生率：在尼克地爾、呋塞米聯合水化和腦利鈉肽[22,25,28]中呋塞米聯合水化（低質量）和腦利鈉肽（極低質量）可顯著降低主要心血管不良事件發生率。③ 其他指標：僅1個研究[25]報道了住院時間，結果表明呋塞米聯合水化（低質量）與水化比較，兩組患者住院時間相當。結果詳見表4。
表4
不良反應指標和GRADE分級結果
2.4.3 血生化指標
① SCr水平的變化：共7個研究[18,20-21,23,25,27-28]，其中丹參多酚酸鹽聯合水化（低質量）、茶堿類（極低質量）、別嘌呤醇聯合水化（極低質量）、普羅布考（中質量）和腦利鈉肽（極低質量）可顯著降低SCr水平，而呋塞米聯合水化（低質量）和丹紅注射液聯合水化（極低質量）顯示兩組間SCr水平無差異。② CysC水平的變化：丹參多酚酸鹽聯合水化、丹紅注射液聯合水化和腦利鈉肽均可顯著降低CysC水平。③ BUN水平的變化：別嘌呤醇聯合水化可顯著降低BUN水平，而丹參多酚酸鹽聯合水化無效。④ eGFR水平的變化：別嘌呤醇聯合水化、丹參多酚酸鹽聯合水化和腦利鈉肽可顯著降低eGFR水平。⑤ 血尿酸水平的變化：別嘌呤醇聯合水化可顯著降低血尿酸水平。結果詳見表5。
表5
血生化指標和GRADE分級結果
3 討論
CI-AKI是PCI術后嚴重的并發癥之一，目前仍以水化預防為主，然而僅64.8%的心血管醫生傾向采用標準化的擴容方案進行水化，加之患者及家屬對水化預防策略的依從性不佳，臨床中對CI-AKI的預防仍有待加強[29]。而PCI術后患者需長期服藥，使用藥物預防CI-AKI或可彌補水化不足，患者依從性較好。而高質量的SR/Meta分析是臨床決策與科研設計的基礎[13]，因此本研究旨在對目前公開發表的藥物預防CI-AKI療效進行系統評價再評價，為CI-AKI的預防策略提供參考。
在報告質量方面，納入SR/Meta分析研究報告相對完整，但有2個研究存在一定缺陷[16,18]，主要與未提供檢索策略、存在發表偏倚有關。整體問題主要包括：未對納入的研究設計類型加以解釋、未提供排除文獻的清單、未報告注冊情況/未注冊、未報告資助來源和任何潛在的利益沖突。上述問題也是目前SR/Meta分析存在的普遍問題，可能與研究設計方案未經注冊與審查、研究者撰寫時缺乏對報告質量評分工具的參考意識、版面限制等因素有關。此外，在評價過程中發現：① 納入研究雖然均為結構式摘要，但對研究背景、局限性等內容缺乏描述；② PICOS（population, intervention, control, outcome and study design）原則在納入與排除標準中的應用較好，但在臨床問題描述中未得到較好地遵循；③ 僅28.57%的研究提供了檢索式示例，其余文獻僅描述了檢索詞，降低了文章檢索的可重復性；④ 多數研究能按要求對結果和討論進行報告。
在方法學質量方面，納入研究除呋塞米聯合水化的系統評價為低質量外均為極低質量。納入研究在方案注冊、檢索和資助來源3個方面問題較為顯著，結構式摘要、目的和資料條目3個方面也存在一些問題，與報告質量中存在的部分問題較為一致。問題主要存在于：① 前期設計方案缺失，大部分研究均無預先發表的方案和注冊號；② 研究類型的納入標準未作具體闡述，僅說明納入RCT，未解釋納入研究類型的原因；③ 所有研究僅描述排除文獻的理由，而未提供排除文獻的詳細清單；④ 利益沖突報道不明，大部分SR/Meta分析未報道納入研究的資助來源，僅半數研究報告不存在任何潛在的利益沖突。上述結果表明目前藥物預防CI-AKI的相關SR/Meta分析普遍能夠遵循報告規范，但方法學質量亟待提高，研究者對方案注冊、檢索策略的提供和對資助來源與利益沖突的澄清仍缺乏重視。
在證據質量方面，所納入的SR/Meta分析均為低質量/極低質量，可能由以下原因導致：① 納入RCT的方法學質量參差不齊，在隨機化、分配隱藏和盲法等方面存在較大偏倚；② 由于所納入的RCT時間跨度較大，其對于CI-AKI的定義及血生化指標如SCr、BUN的測量均存在差異，部分研究納入患者的腎功能的eGFR指標跨度較大，部分研究之間存在不一致性；此外，藥物效果與藥物劑量相關，藥物劑量差異可能導致結果無法合并，例如Xu等[24]由于劃分了前列地爾的劑量，總體評估缺乏完整性，但同時發現加大前列地爾劑量后反而無法預防CI-AKI；③ 各RCT所報道的結局指標不全面，導致部分亞組樣本量較小，可信區間較寬，結果不精確；④ 對發表偏倚報道中，部分研究僅報道主要結果的漏斗圖、Egger’s檢驗和Begg’s檢驗結果，可能對其他次要結果的可信度造成影響。納入的原始研究質量是影響SR/Meta分析證據質量的重要因素，目前關于藥物預防CI-AKI的研究多為小樣本、非隨機臨床試驗，得出的結果有時也相互矛盾，有待后續擴大樣本量進行多中心、前瞻性的臨床注冊研究，更為細致地劃分藥物劑量、劑型，更為全面地報道結局指標，為評價藥物預防PCI后CI-AKI的臨床療效提供更多可靠依據。
在藥效方面，本研究顯示多數藥物可降低CI-AKI發生率，可為藥物預防CI-AKI的有效性提供積極信號。曲美他嗪和普羅布考有效且為中等證據，這與CI-AKI的炎癥反應與氧化應激損傷機制相對應，可能是證據質量相對較好的原因。其中，曲美他嗪是一種抗缺血的代謝劑，通過抑制脂肪酸代謝提高心肌葡萄糖利用率[30]；還可通過增強線粒體活性減少氧自由基的釋放和膜脂質過氧化，并抑制缺血再灌注后中性粒細胞的浸潤，保護血管內皮細胞[31]。而普羅布考和他汀類均屬于降脂藥，但普羅布考抗氧化應激和抗炎作用更為顯著，能改善腎血管內皮功能，保護腎臟功能[32-34]。呋塞米聯合水化不能降低CI-AKI發生率[25]（可能與納入研究中不同的給藥時機、藥物劑量和劑型有關），但可降低腎臟替代治療發生率和主要心血管不良事件發生率。其作為袢利尿劑可通過強制利尿實現高尿流量，在維持血容量正常的同時加速腎小管和集合管流動來限制造影劑在腎單位的暴露時間，減少造影劑的堆積和沉淀，在出現明顯損害之前清除造影劑[35]。
此外，盡管部分藥物在本研究中證據等級較低，但其自身作用或與水化的協同作用或可使患者獲益，如N-乙酰半胱氨酸、維生素類、別嘌呤醇等亦具有抗炎、抗氧化作用，腦鈉肽、前列地爾和尼克地爾可通過其血管擴張作用促進微循環血流，增加血流量，促進排泄；碳酸氫鈉可堿化尿液，促進尿液排泄，增強抗氧化應激作用[36]。此外，CI-AKI的中醫病因病機可解釋為“毒為先導、毒瘀互結”[37]，本研究納入的2例活血化瘀類中成藥丹紅注射液[18]和丹參多酚酸鹽[20]對此或有一定療效，但目前冠心病中醫藥診療指南的方法學質量不高，其權威性和科學性受限[38]。上述藥物均有待高質量證據進一步驗證預防效果。
本研究的局限性：① 本研究僅納入中、英文文獻，且未獲取相關灰色文獻，檢索結果可能存在發表偏倚；② 評價人員在評價文獻時的主觀性可能導致偏倚從而影響評價結果；③ 一般認為發表超5.5年的SR/Meta分析時效性降低，而心血管疾病相關文獻周期則更短暫（3年）[39]，本文部分研究發表時間較早，內容需要更新；④ 本研究主要針對不同藥物種類進行評價，未對藥物劑量等臨床異質性原因進行亞組分析。
綜上所述，本研究納入的大部分藥物或藥物聯合水化在CI-AKI預防中有一定成效，但關于藥物預防CI-AKI的SR/Meta分析方法學質量較低。CI-AKI的預防和治療需要長期和全面的方案，本研究結果能為CI-AKI預防的臨床研究提供思路。
心血管疾病是世界范圍內死亡和致殘的主要原因，其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart decease，CHD）是最常見的心血管疾病之一，我國約1 139萬人罹患CHD[1-2]。隨著心血管介入技術的進步，經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的推廣顯著提高了CHD患者的生存率和生活質量[2]。然而，PCI術后嚴重并發癥，如對比劑相關急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI）的發生率也隨之增加。CI-AKI又稱為造影后急性腎損傷（postcontrast acute kidney injury，PC-AKI）或對比劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN），指使用對比劑后48小時內出現的任何急性腎損傷，即血清肌酐（serum creatinine，SCr）較基線水平升高≥0.3 mg/dL（26.5 μmol/L）或達到基線水平的1.5倍以上[3]。CI-AKI可延長住院周期，增加住院期間死亡率[4]，是醫院獲得性急性腎功能不全的第三大誘因[5]。目前CI-AKI仍以預防為主，干預措施包括減少對比劑劑量、使用等滲對比劑、水化、藥物、遠程缺血預處理等，其中水化被指南作為首要推薦措施，而利尿劑、抗氧化劑等藥物預防CI-AKI的作用雖然尚存在爭議，但其具備協同治療心血管疾病、起效迅速、減少容量負荷等特點，在臨床實踐中具有不可替代的作用。
目前已存在大量研究對藥物預防CI-AKI的效果進行探討，并基于此發表了多個系統評價（systematic review，SR）和Meta分析[6-7]。然而，各SR/Meta分析所納入的原始研究在發表年份、藥物種類、干預/對照措施、結局指標等方面存在較大的異質性，且指南對預防性用藥的種類與推薦程度不一[2,8]，局限了循證證據在臨床實踐中的應用和推廣。系統評價再評價可全面收集同一疾病或同一健康問題的治療或病因、診斷、預后等方面的相關SR/Meta分析并進行綜合研究[9]，本文旨在對目前公開發表的藥物預防CI-AKI療效的SR/Meta分析進行報告質量、方法學質量和證據等級評價，以期為藥物干預措施預防PCI術后CI-AKI提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
基于隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）的SR/Meta分析，文種限定為中文和英文。
1.1.2 研究對象
診斷為CHD并接受PCI的患者，年齡、性別、種族和病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用藥物或藥物聯合水化預防；對照組至少涉及水化、安慰劑或空白對照其中的一種。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為CI-AKI發生率；次要結局指標包括：① 不良反應指標：腎臟替代治療發生率、患者死亡率、主要心血管不良事件等；② 血生化指標：SCr、血清胱抑素（cystatin，CysC）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、估算腎小球濾過率（estimate glomeruar filtration rate，eGFR）、血尿酸水平變化等。
1.1.5 排除標準
① 重復發表或納入研究重疊的文獻；② 會議論文、述評、網狀Meta分析等；③ 數據無法提取或無法獲取全文的文獻；④ 目前尚未完成的SR/Meta分析。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM和VIP數據庫，搜集各類藥物干預措施預防PCI術后CI-AKI的SR/Meta分析，檢索時限均從建庫至2022年2月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：造影劑腎病、對比劑腎病、造影后急性腎損傷、對比劑相關急性腎損傷、系統評價、系統綜述、薈萃分析和Meta分析。英文檢索詞包括：percutaneous coronary intervention、coronary angiography、coronary intervention、contrast induced nephropathy、contrast induced nephrotoxicity、contrast induced acute kidney injury、contrast induced acute renal injury、contrast medium nephrotoxicity、contrast medium induced nephropathy、contrast associated acute kidney injury、contrast associated nephropathy、radiographic contrast nephropathy、contrast-associated、renal failure、acute kidney injury、postcontrast acute kidney injury、systematic review、meta-analysis等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。同種藥物若存在多篇SR/Meta分析，則選取發表年份相對較新、包含研究較全的文獻納入。資料提取內容包括：第一作者及發表年份、納入研究數量、樣本量、干預措施、所采用的偏倚風險評估工具、結局指標、PRISMA評分結果、AMSTAR 2評價結果和基金來源。
1.4 質量評價方法
1.4.1 報告質量評價
由2名研究者采用PRISMA聲明[10]獨立評價納入研究報告質量，該聲明共計27個條目，各條目完整報告計1分，部分報告計0.5分，未報告計0分，滿分27分，<15分認為系統評價報告有相對嚴重信息缺陷，15～21分認為報告有一定缺陷，21分以上認為報告相對完整[11]。PRISMA聲明規定各條目的報告完整度<50%者為報告信息存在缺失。
1.4.2 方法學質量評價
由2名研究者采用AMSTAR 2量表[12]獨立評價納入研究的方法學質量。該量表包含16個條目，其中第2、4、7、9、11、13、15個條目是關鍵條目，結果分為滿足、部分滿足和不滿足3個等級[12]。AMSTAR 2評分滿足和部分滿足≥70%可認為條目報告較為完整。AMSTAR 2評分質量等級定義詳見表1[13]。
表1
AMSTAR 2評分質量等級定義[13]
1.4.3 證據質量評價
由2名研究者采用GRADE[14]獨立評價納入研究不同結局指標的證據質量，降級因素包括研究的局限性、研究結果的不一致性、不直接性或間接性（不能確定是否為直接證據）、不精確性（精確度不夠或可信區間較寬）和發表偏倚。證據質量分為高、中、低和極低4個等級。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻970篇，經逐層篩選后，最終納入14篇SR/Meta分析[15-28]，文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表2。
表2
納入研究的基本特征
2.3 納入SR/Meta分析的質量評價結果
2.3.1 報告質量評價結果
所納入各項研究的PRISMA得分介于18～24.5分（表2）。其中僅有2篇文獻[16,18]得分≤21分（報告存在一定缺陷），其他研究報告相對完整。PRISMA各條目評分情況見圖2，其中近半數研究評價結果為“不滿足”的PRISMA聲明條目包括：方案和注冊、檢索、資金來源；近半數研究評價結果為“部分滿足”的PRISMA聲明條目包括：結構式摘要、目的、資料條目。
圖2
PRISMA各條目評分結果
2.3.2 方法學質量評價結果
AMSTAR 2評價結果顯示，除1篇文獻的方法學質量為“低”外，其余研究方法學質量均為“極低”（表2）。AMSTAR 2評分滿足和部分滿足≥70%的條目共11條，表示質量較高。在AMSTAR 2質量評價的7個關鍵條目中，條目2和條目7存在顯著缺陷；存在明顯缺陷的非關鍵條目為條目3、條目10和條目16。AMSTAR 2質量評價各條目結果見圖3。
圖3
AMSTAR 2質量評價結果（Y：是；PY：部分是；N：否）
2.4 證據質量分級結果
2.4.1 CI-AKI發生率
本研究結果顯示，多數藥物可有效降低CI-AKI發生率，僅呋塞米聯合水化（低質量）[25]未見顯著成效。在有效的藥物中，僅曲美他嗪和普羅布考的GRADE分級為中等質量；而他汀類、維生素類、丹參多酚酸鹽聯合水化、前列地爾聯合水化、尼克地爾、腦利鈉肽的GRADE分級為低質量；N-乙酰半胱氨酸、碳酸氫鈉、丹紅注射液聯合水化、茶堿類、別嘌呤醇聯合水化的GRADE分級為極低質量。結果詳見表3。
表3
CI-AKI發生率和GRADE分級結果
2.4.2 不良反應指標
① 腎臟替代治療發生率和患者死亡率：共3個研究（碳酸氫鈉、茶堿類和呋塞米聯合水化）[17,21,25]同時報道了腎臟替代治療發生率和患者死亡率，結果顯示3種藥物均不能降低腎臟替代治療發生率，僅呋塞米聯合水化（低質量）[25]可顯著降低患者死亡率。② 主要心血管不良事件發生率：在尼克地爾、呋塞米聯合水化和腦利鈉肽[22,25,28]中呋塞米聯合水化（低質量）和腦利鈉肽（極低質量）可顯著降低主要心血管不良事件發生率。③ 其他指標：僅1個研究[25]報道了住院時間，結果表明呋塞米聯合水化（低質量）與水化比較，兩組患者住院時間相當。結果詳見表4。
表4
不良反應指標和GRADE分級結果
2.4.3 血生化指標
① SCr水平的變化：共7個研究[18,20-21,23,25,27-28]，其中丹參多酚酸鹽聯合水化（低質量）、茶堿類（極低質量）、別嘌呤醇聯合水化（極低質量）、普羅布考（中質量）和腦利鈉肽（極低質量）可顯著降低SCr水平，而呋塞米聯合水化（低質量）和丹紅注射液聯合水化（極低質量）顯示兩組間SCr水平無差異。② CysC水平的變化：丹參多酚酸鹽聯合水化、丹紅注射液聯合水化和腦利鈉肽均可顯著降低CysC水平。③ BUN水平的變化：別嘌呤醇聯合水化可顯著降低BUN水平，而丹參多酚酸鹽聯合水化無效。④ eGFR水平的變化：別嘌呤醇聯合水化、丹參多酚酸鹽聯合水化和腦利鈉肽可顯著降低eGFR水平。⑤ 血尿酸水平的變化：別嘌呤醇聯合水化可顯著降低血尿酸水平。結果詳見表5。
表5
血生化指標和GRADE分級結果
3 討論
CI-AKI是PCI術后嚴重的并發癥之一，目前仍以水化預防為主，然而僅64.8%的心血管醫生傾向采用標準化的擴容方案進行水化，加之患者及家屬對水化預防策略的依從性不佳，臨床中對CI-AKI的預防仍有待加強[29]。而PCI術后患者需長期服藥，使用藥物預防CI-AKI或可彌補水化不足，患者依從性較好。而高質量的SR/Meta分析是臨床決策與科研設計的基礎[13]，因此本研究旨在對目前公開發表的藥物預防CI-AKI療效進行系統評價再評價，為CI-AKI的預防策略提供參考。
在報告質量方面，納入SR/Meta分析研究報告相對完整，但有2個研究存在一定缺陷[16,18]，主要與未提供檢索策略、存在發表偏倚有關。整體問題主要包括：未對納入的研究設計類型加以解釋、未提供排除文獻的清單、未報告注冊情況/未注冊、未報告資助來源和任何潛在的利益沖突。上述問題也是目前SR/Meta分析存在的普遍問題，可能與研究設計方案未經注冊與審查、研究者撰寫時缺乏對報告質量評分工具的參考意識、版面限制等因素有關。此外，在評價過程中發現：① 納入研究雖然均為結構式摘要，但對研究背景、局限性等內容缺乏描述；② PICOS（population, intervention, control, outcome and study design）原則在納入與排除標準中的應用較好，但在臨床問題描述中未得到較好地遵循；③ 僅28.57%的研究提供了檢索式示例，其余文獻僅描述了檢索詞，降低了文章檢索的可重復性；④ 多數研究能按要求對結果和討論進行報告。
在方法學質量方面，納入研究除呋塞米聯合水化的系統評價為低質量外均為極低質量。納入研究在方案注冊、檢索和資助來源3個方面問題較為顯著，結構式摘要、目的和資料條目3個方面也存在一些問題，與報告質量中存在的部分問題較為一致。問題主要存在于：① 前期設計方案缺失，大部分研究均無預先發表的方案和注冊號；② 研究類型的納入標準未作具體闡述，僅說明納入RCT，未解釋納入研究類型的原因；③ 所有研究僅描述排除文獻的理由，而未提供排除文獻的詳細清單；④ 利益沖突報道不明，大部分SR/Meta分析未報道納入研究的資助來源，僅半數研究報告不存在任何潛在的利益沖突。上述結果表明目前藥物預防CI-AKI的相關SR/Meta分析普遍能夠遵循報告規范，但方法學質量亟待提高，研究者對方案注冊、檢索策略的提供和對資助來源與利益沖突的澄清仍缺乏重視。
在證據質量方面，所納入的SR/Meta分析均為低質量/極低質量，可能由以下原因導致：① 納入RCT的方法學質量參差不齊，在隨機化、分配隱藏和盲法等方面存在較大偏倚；② 由于所納入的RCT時間跨度較大，其對于CI-AKI的定義及血生化指標如SCr、BUN的測量均存在差異，部分研究納入患者的腎功能的eGFR指標跨度較大，部分研究之間存在不一致性；此外，藥物效果與藥物劑量相關，藥物劑量差異可能導致結果無法合并，例如Xu等[24]由于劃分了前列地爾的劑量，總體評估缺乏完整性，但同時發現加大前列地爾劑量后反而無法預防CI-AKI；③ 各RCT所報道的結局指標不全面，導致部分亞組樣本量較小，可信區間較寬，結果不精確；④ 對發表偏倚報道中，部分研究僅報道主要結果的漏斗圖、Egger’s檢驗和Begg’s檢驗結果，可能對其他次要結果的可信度造成影響。納入的原始研究質量是影響SR/Meta分析證據質量的重要因素，目前關于藥物預防CI-AKI的研究多為小樣本、非隨機臨床試驗，得出的結果有時也相互矛盾，有待后續擴大樣本量進行多中心、前瞻性的臨床注冊研究，更為細致地劃分藥物劑量、劑型，更為全面地報道結局指標，為評價藥物預防PCI后CI-AKI的臨床療效提供更多可靠依據。
在藥效方面，本研究顯示多數藥物可降低CI-AKI發生率，可為藥物預防CI-AKI的有效性提供積極信號。曲美他嗪和普羅布考有效且為中等證據，這與CI-AKI的炎癥反應與氧化應激損傷機制相對應，可能是證據質量相對較好的原因。其中，曲美他嗪是一種抗缺血的代謝劑，通過抑制脂肪酸代謝提高心肌葡萄糖利用率[30]；還可通過增強線粒體活性減少氧自由基的釋放和膜脂質過氧化，并抑制缺血再灌注后中性粒細胞的浸潤，保護血管內皮細胞[31]。而普羅布考和他汀類均屬于降脂藥，但普羅布考抗氧化應激和抗炎作用更為顯著，能改善腎血管內皮功能，保護腎臟功能[32-34]。呋塞米聯合水化不能降低CI-AKI發生率[25]（可能與納入研究中不同的給藥時機、藥物劑量和劑型有關），但可降低腎臟替代治療發生率和主要心血管不良事件發生率。其作為袢利尿劑可通過強制利尿實現高尿流量，在維持血容量正常的同時加速腎小管和集合管流動來限制造影劑在腎單位的暴露時間，減少造影劑的堆積和沉淀，在出現明顯損害之前清除造影劑[35]。
此外，盡管部分藥物在本研究中證據等級較低，但其自身作用或與水化的協同作用或可使患者獲益，如N-乙酰半胱氨酸、維生素類、別嘌呤醇等亦具有抗炎、抗氧化作用，腦鈉肽、前列地爾和尼克地爾可通過其血管擴張作用促進微循環血流，增加血流量，促進排泄；碳酸氫鈉可堿化尿液，促進尿液排泄，增強抗氧化應激作用[36]。此外，CI-AKI的中醫病因病機可解釋為“毒為先導、毒瘀互結”[37]，本研究納入的2例活血化瘀類中成藥丹紅注射液[18]和丹參多酚酸鹽[20]對此或有一定療效，但目前冠心病中醫藥診療指南的方法學質量不高，其權威性和科學性受限[38]。上述藥物均有待高質量證據進一步驗證預防效果。
本研究的局限性：① 本研究僅納入中、英文文獻，且未獲取相關灰色文獻，檢索結果可能存在發表偏倚；② 評價人員在評價文獻時的主觀性可能導致偏倚從而影響評價結果；③ 一般認為發表超5.5年的SR/Meta分析時效性降低，而心血管疾病相關文獻周期則更短暫（3年）[39]，本文部分研究發表時間較早，內容需要更新；④ 本研究主要針對不同藥物種類進行評價，未對藥物劑量等臨床異質性原因進行亞組分析。
綜上所述，本研究納入的大部分藥物或藥物聯合水化在CI-AKI預防中有一定成效，但關于藥物預防CI-AKI的SR/Meta分析方法學質量較低。CI-AKI的預防和治療需要長期和全面的方案，本研究結果能為CI-AKI預防的臨床研究提供思路。
