引用本文： 薛承浩, 郭海健, 李明碼, 晏濤, 王蓓. 2型糖尿病患者輕度認知功能障礙影響因素的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(5): 568-574. doi: 10.7507/1672-2531.202111062 復制
全世界患有糖尿病的成年人數量從1980年的1.08億增加到2019年的4.63億，其中90%～95%是2型糖尿病[1]。由于胰島素分泌不足或胰島素抵抗等原因，2型糖尿病患者常存在血管、神經、大腦等組織器官的慢性損害和功能障礙，造成認知功能受損[2]。有研究顯示，2型糖尿病患者的輕度認知功能障礙發生率明顯高于非糖尿病患者[3]，2型糖尿病可能是輕度認知功能障礙發生的高危因素。輕度認知功能障礙介于正常衰老與癡呆之間，這種認知變化可能會對日常活動造成影響，如智力受損、思維速度減緩、靈活性降低、注意力不集中等[4]。目前對于認知功能障礙尚缺乏有效的治療手段，嚴重者可發展為癡呆，因此對2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙的影響因素進行早期識別，尋找對輕度認知功能障礙有預測和診斷價值的指標具有重要的臨床意義。目前關于2型糖尿病患者輕度認知功能障礙相關影響因素的研究由于各研究的納入標準及認知評價工具不相同，導致研究結果之間存在較大分歧。因此，本研究采用系統評價方法，以期明確2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙的影響因素，為降低2型糖尿病患者輕度認知功能障礙的發生提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究或病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
2型糖尿病患者。
1.1.3 暴露因素
可能導致2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙的因素。
1.1.4 結局指標
輕度認知功能障礙發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表研究；② 非中、英文文獻；③ 設計方法不準確、可靠性低、質量較差的文獻；④ 缺乏原始數據，無法進行Meta分析。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data、VIP和CNKI數據庫，搜集2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙影響因素的相關研究，檢索時限均從建庫至2021年12月31日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：二型糖尿病、2型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、輕度認知障礙、輕度認知損害、輕度認知受損、輕度認知功能障礙、輕度認知功能受損、輕度認知功能損害、影響因素、危險因素、風險因素、相關、關聯等；英文檢索詞包括：“diabetes mellitus, type 2”、T2DM、type 2 diabetes、diabetes、cognitive dysfunction、mild cognitive impairment、MCI、risk factors、influence factors、correlates等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未報告但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：作者及發表時間、地區、研究設計類型、MCI診斷依據、樣本來源、樣本量和影響因素的原始數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）。
1.5 統計分析
應用RevMan 5.4軟件和Stata 12.0軟件進行統計分析。采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。采用Egger’s線性回歸評價是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1 858篇，經逐層篩選，最終納入32個病例-對照研究[5-36]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
本研究對11個可能的影響因素進行了Meta分析，結果顯示：年齡［OR=1.14，95%CI（1.07，1.21），P<0.000 01］、糖尿病病程［OR=1.17，95%CI（1.07，1.28），P<0.000 01］、腦梗塞［OR=3.81，95%CI（1.89，7.68），P=0.000 2］、高血壓［OR=2.44，95%CI（1.64，3.62），P<0.000 01］、吸煙［OR=1.54，95%CI（1.34，1.78），P<0.000 01］、胰島素抵抗指數［OR=2.10，95%CI（1.14，3.87），P=0.02］、糖化血紅蛋白［OR=1.31，95%CI（1.22，1.41），P<0.000 01］及同型半胱氨酸水平［OR=1.17，95%CI（1.10，1.24），P<0.000 01］均為2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙的危險因素；受教育程度［OR=0.55，95%CI（0.45，0.66），P<0.000 01］為2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙的保護因素；而冠心病［OR=2.95，95%CI（0.96，9.02），P=0.06］、高密度脂蛋白膽固醇［OR=2.56，95%CI（0.78，8.46），P=0.14］等因素與2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙的關聯有待進一步研究（表3）。
表3
2型糖尿病患者輕度認知功能障礙影響因素的Meta分析結果
2.4 敏感性分析和發表偏倚檢驗
通過剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示剔除研究后合并效應量無明顯改變，說明研究結果較穩定。采用Egger’s線性回歸進行發表偏倚檢驗，結果顯示糖尿病病程、受教育程度、糖化血紅蛋白、高密度脂蛋白等因素可能存在發表偏倚，而年齡、高血壓、吸煙、冠心病、胰島素抵抗指數、同型半胱氨酸等因素無明顯發表偏倚。
3 討論
本研究結果顯示，糖尿病病程可能是2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙的危險因素。通過蒙特利爾認知評估量表評估認知功能，其評分與糖尿病持續時間呈負相關[37]，且糖尿病病程大于20年的患者與病程小于5年者相比，更容易發生腦血管損傷和腦萎縮，從而影響認知功能[38]。這可能與糖尿病患者長時間的代謝功能紊亂，引起腦組織出現慢性缺血缺氧改變、抑制性神經遞質顯著增加等有關[39]。高齡2型糖尿病患者更易發生輕度認知功能障礙，這與既往研究結果相一致[40]，且60歲至75歲這一年齡段的2型糖尿病患者發生認知損傷的可能性最大[41-42]。這可能與人體多巴胺神經傳遞的效率隨著年齡的增加而逐漸降低，額葉紋狀系統的功能受到一定程度影響，腦部功能逐漸退化有關[8]。在本研究中受教育程度與2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙的關聯性較強，文化程度較高者更可能從事腦力勞動工作，有著良好的學習習慣，腦細胞常常處于較活躍狀態，大腦老化速度下降，認知功能維持在良好狀態。而文化程度較低者從事體力勞動偏多，用腦頻率較低，大腦神經元儲備下降[43]，且該群體健康管理意識不強，應給予更多關注。
合并腦梗塞及合并高血壓均是2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙的危險因素。腦梗塞主要表現為動脈粥樣硬化致使腦部缺血、缺氧，繼而引起2型糖尿病患者海馬體、杏仁核等認知領域受損[44]。高血壓和糖尿病并存同樣會加劇認知功能損傷發生[45-46]，其潛在機制可能包括腦血管疾病[47]和血管功能障礙[48]。因此對于合并腦梗塞或高血壓的2型糖尿病患者，應積極治療，按時服藥，以降低輕度認知功能障礙發生的可能性。
煙草中的多種物質對認知功能都能產生損害，一方面尼古丁、一氧化碳等物質對神經系統可直接產生損害作用，加重大腦動脈粥樣硬化，導致大腦微循環障礙，從而影響認知功能；另一方面，通過引起血管損傷、代謝紊亂、低氧血癥等，間接對中樞神經系統產生損害作用[49]。
胰島素抵抗對2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙具有促進作用，相關研究表明胰島素抵抗可作為2型糖尿病、阿爾茨海默病及癡呆重要影響因素[50]，其損傷認知功能的機制可能與激活炎癥因子造成腦部炎癥[51]及影響APP代謝增加Tau蛋白的磷酸化有關[52]。Michael等[53]研究發現糖尿病患者的同型半胱氨酸水平與認知功能之間的關聯性更強。一方面，同型半胱氨酸作為一種反應性血管損傷氨基酸，導致腦部微血管病變的發生[54]；另一方面，同型半胱氨酸通過抵抗素作為導致炎癥的因素參與胰島素抵抗的發生和發展，加劇Tau蛋白磷酸化，使神經細胞凋亡[55]。
相關橫斷面調查[56]及基于人群的縱向研究[57]均支持糖化血紅蛋白在輕度認知障礙、癡呆和腦萎縮發病中的預測作用。糖化血紅蛋白對于2型糖尿病患者認知功能的影響可能與長期高血糖狀態引發腦梗死及腦血栓[58]、細胞內外晚期糖基化終產物生成增加等有關[59]。因此2型糖尿病患者應重視目標血糖水平的控制，避免因長期高血糖狀態而損害認知功能。
本研究的局限性：① 納入研究均為病例-對照研究，論證因果關系的證據強度相對較弱，且可能存在多種偏倚；② 因研究人群的特殊性，最終納入研究的樣本主要是來源于醫院患者，樣本量有限，且往往病程較長、病情較重，影響結果的準確性；③ 有多個影響因素僅在少數文獻中被研究，因此最終結果的證據強度不足。
綜上所述，2型糖尿病患者是否發生輕度認知功能障礙受到年齡、糖尿病病程及受教育程度等多個因素的共同影響。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
全世界患有糖尿病的成年人數量從1980年的1.08億增加到2019年的4.63億，其中90%～95%是2型糖尿病[1]。由于胰島素分泌不足或胰島素抵抗等原因，2型糖尿病患者常存在血管、神經、大腦等組織器官的慢性損害和功能障礙，造成認知功能受損[2]。有研究顯示，2型糖尿病患者的輕度認知功能障礙發生率明顯高于非糖尿病患者[3]，2型糖尿病可能是輕度認知功能障礙發生的高危因素。輕度認知功能障礙介于正常衰老與癡呆之間，這種認知變化可能會對日常活動造成影響，如智力受損、思維速度減緩、靈活性降低、注意力不集中等[4]。目前對于認知功能障礙尚缺乏有效的治療手段，嚴重者可發展為癡呆，因此對2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙的影響因素進行早期識別，尋找對輕度認知功能障礙有預測和診斷價值的指標具有重要的臨床意義。目前關于2型糖尿病患者輕度認知功能障礙相關影響因素的研究由于各研究的納入標準及認知評價工具不相同，導致研究結果之間存在較大分歧。因此，本研究采用系統評價方法，以期明確2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙的影響因素，為降低2型糖尿病患者輕度認知功能障礙的發生提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究或病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
2型糖尿病患者。
1.1.3 暴露因素
可能導致2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙的因素。
1.1.4 結局指標
輕度認知功能障礙發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表研究；② 非中、英文文獻；③ 設計方法不準確、可靠性低、質量較差的文獻；④ 缺乏原始數據，無法進行Meta分析。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data、VIP和CNKI數據庫，搜集2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙影響因素的相關研究，檢索時限均從建庫至2021年12月31日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：二型糖尿病、2型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、輕度認知障礙、輕度認知損害、輕度認知受損、輕度認知功能障礙、輕度認知功能受損、輕度認知功能損害、影響因素、危險因素、風險因素、相關、關聯等；英文檢索詞包括：“diabetes mellitus, type 2”、T2DM、type 2 diabetes、diabetes、cognitive dysfunction、mild cognitive impairment、MCI、risk factors、influence factors、correlates等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未報告但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：作者及發表時間、地區、研究設計類型、MCI診斷依據、樣本來源、樣本量和影響因素的原始數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）。
1.5 統計分析
應用RevMan 5.4軟件和Stata 12.0軟件進行統計分析。采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。采用Egger’s線性回歸評價是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1 858篇，經逐層篩選，最終納入32個病例-對照研究[5-36]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
本研究對11個可能的影響因素進行了Meta分析，結果顯示：年齡［OR=1.14，95%CI（1.07，1.21），P<0.000 01］、糖尿病病程［OR=1.17，95%CI（1.07，1.28），P<0.000 01］、腦梗塞［OR=3.81，95%CI（1.89，7.68），P=0.000 2］、高血壓［OR=2.44，95%CI（1.64，3.62），P<0.000 01］、吸煙［OR=1.54，95%CI（1.34，1.78），P<0.000 01］、胰島素抵抗指數［OR=2.10，95%CI（1.14，3.87），P=0.02］、糖化血紅蛋白［OR=1.31，95%CI（1.22，1.41），P<0.000 01］及同型半胱氨酸水平［OR=1.17，95%CI（1.10，1.24），P<0.000 01］均為2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙的危險因素；受教育程度［OR=0.55，95%CI（0.45，0.66），P<0.000 01］為2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙的保護因素；而冠心病［OR=2.95，95%CI（0.96，9.02），P=0.06］、高密度脂蛋白膽固醇［OR=2.56，95%CI（0.78，8.46），P=0.14］等因素與2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙的關聯有待進一步研究（表3）。
表3
2型糖尿病患者輕度認知功能障礙影響因素的Meta分析結果
2.4 敏感性分析和發表偏倚檢驗
通過剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示剔除研究后合并效應量無明顯改變，說明研究結果較穩定。采用Egger’s線性回歸進行發表偏倚檢驗，結果顯示糖尿病病程、受教育程度、糖化血紅蛋白、高密度脂蛋白等因素可能存在發表偏倚，而年齡、高血壓、吸煙、冠心病、胰島素抵抗指數、同型半胱氨酸等因素無明顯發表偏倚。
3 討論
本研究結果顯示，糖尿病病程可能是2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙的危險因素。通過蒙特利爾認知評估量表評估認知功能，其評分與糖尿病持續時間呈負相關[37]，且糖尿病病程大于20年的患者與病程小于5年者相比，更容易發生腦血管損傷和腦萎縮，從而影響認知功能[38]。這可能與糖尿病患者長時間的代謝功能紊亂，引起腦組織出現慢性缺血缺氧改變、抑制性神經遞質顯著增加等有關[39]。高齡2型糖尿病患者更易發生輕度認知功能障礙，這與既往研究結果相一致[40]，且60歲至75歲這一年齡段的2型糖尿病患者發生認知損傷的可能性最大[41-42]。這可能與人體多巴胺神經傳遞的效率隨著年齡的增加而逐漸降低，額葉紋狀系統的功能受到一定程度影響，腦部功能逐漸退化有關[8]。在本研究中受教育程度與2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙的關聯性較強，文化程度較高者更可能從事腦力勞動工作，有著良好的學習習慣，腦細胞常常處于較活躍狀態，大腦老化速度下降，認知功能維持在良好狀態。而文化程度較低者從事體力勞動偏多，用腦頻率較低，大腦神經元儲備下降[43]，且該群體健康管理意識不強，應給予更多關注。
合并腦梗塞及合并高血壓均是2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙的危險因素。腦梗塞主要表現為動脈粥樣硬化致使腦部缺血、缺氧，繼而引起2型糖尿病患者海馬體、杏仁核等認知領域受損[44]。高血壓和糖尿病并存同樣會加劇認知功能損傷發生[45-46]，其潛在機制可能包括腦血管疾病[47]和血管功能障礙[48]。因此對于合并腦梗塞或高血壓的2型糖尿病患者，應積極治療，按時服藥，以降低輕度認知功能障礙發生的可能性。
煙草中的多種物質對認知功能都能產生損害，一方面尼古丁、一氧化碳等物質對神經系統可直接產生損害作用，加重大腦動脈粥樣硬化，導致大腦微循環障礙，從而影響認知功能；另一方面，通過引起血管損傷、代謝紊亂、低氧血癥等，間接對中樞神經系統產生損害作用[49]。
胰島素抵抗對2型糖尿病患者發生輕度認知功能障礙具有促進作用，相關研究表明胰島素抵抗可作為2型糖尿病、阿爾茨海默病及癡呆重要影響因素[50]，其損傷認知功能的機制可能與激活炎癥因子造成腦部炎癥[51]及影響APP代謝增加Tau蛋白的磷酸化有關[52]。Michael等[53]研究發現糖尿病患者的同型半胱氨酸水平與認知功能之間的關聯性更強。一方面，同型半胱氨酸作為一種反應性血管損傷氨基酸，導致腦部微血管病變的發生[54]；另一方面，同型半胱氨酸通過抵抗素作為導致炎癥的因素參與胰島素抵抗的發生和發展，加劇Tau蛋白磷酸化，使神經細胞凋亡[55]。
相關橫斷面調查[56]及基于人群的縱向研究[57]均支持糖化血紅蛋白在輕度認知障礙、癡呆和腦萎縮發病中的預測作用。糖化血紅蛋白對于2型糖尿病患者認知功能的影響可能與長期高血糖狀態引發腦梗死及腦血栓[58]、細胞內外晚期糖基化終產物生成增加等有關[59]。因此2型糖尿病患者應重視目標血糖水平的控制，避免因長期高血糖狀態而損害認知功能。
本研究的局限性：① 納入研究均為病例-對照研究，論證因果關系的證據強度相對較弱，且可能存在多種偏倚；② 因研究人群的特殊性，最終納入研究的樣本主要是來源于醫院患者，樣本量有限，且往往病程較長、病情較重，影響結果的準確性；③ 有多個影響因素僅在少數文獻中被研究，因此最終結果的證據強度不足。
綜上所述，2型糖尿病患者是否發生輕度認知功能障礙受到年齡、糖尿病病程及受教育程度等多個因素的共同影響。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
