引用本文： 李春河, 劉南, 王超育, 甄新現, 陳慧敏. 新型冠狀病毒肺炎疫苗有效性和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(9): 1027-1032. doi: 10.7507/1672-2531.202112105 復制
嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）大流行產生了破壞性的醫療、經濟和社會后果。COVID-19患者的臨床癥狀廣泛，包括發燒、咳嗽、氣短和疲勞[1]，重癥COVID-19患者往往發生急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），可能導致多個器官衰竭和死亡[2]，尤其老年人群死亡率更高[3]。當前，COVID-19尚缺乏有效的治療手段，主要依靠檢疫、隔離和傳染控制措施來防止疾病傳播[4]，依靠支持性護理和對癥治療，包括吸氧和機械通氣，來治療呼吸困難[5]。因此，疫苗接種可能是控制大流行最有效的方法。
SARS-CoV-2是單股正鏈RNA包膜病毒，與2003年爆發的非典型肺炎（severe acute respiratory syndrome，SARS）在基因上同源[6]，其暴露在表面的刺突蛋白（spike protein，S蛋白）和其上的受體結合區域（receptor binding domain，RBD）是目前疫苗設計的主要靶點。從SARS-CoV-2病毒序列發布以來，各國政府、疫苗制造商和研究人員開展了前所未有的全球合作，以開發COVID-19疫苗。疫苗開發后最值得關注的問題是疫苗的安全性和有效性[7]。目前，COVID-19疫苗類型主要包括病毒疫苗、病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗等。目前，處于臨床評估階段有64種候選疫苗和173種臨床前評估疫苗[8]。本研究系統評價當前COVID-19疫苗的安全性和有效性，以期為制定COVID-19的防治策略提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
COVID-19易感人群，其種族、國籍、性別不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：接種COVID-19疫苗，其疫苗類型、品牌不限；對照組：接種安慰劑。
1.1.4 結局指標
① 有效性，包括血清抗體轉化率、預防率；② 安全性，包括總不良反應發生率、各不良反應發生率和嚴重不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 結局指標不詳或不包含待評價的結局指標。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、VIP、WanFang Data、PubMed、EMbase和Web of Science數據庫，搜集有關COVID-19疫苗安全性和有效性的RCT，檢索時限均為建庫至2022年6月30日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：新冠、新型冠狀病毒、新型冠狀病毒肺炎、疫苗、安全性、不良反應等；英文檢索詞包括：COVID-19 vaccines、COVID-19 virus vaccines、2019 nCoV vaccines、2019 Novel coronavirus vaccines、SARS-CoV-2 vaccines、SARS coronavirus 2 vaccines、SARS2 vaccines、efficacy、safety等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[9]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件及Stata 12.0軟件進行統計分析。有效性指標采用風險比（risk ratio，RR），安全性指標采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共得到相關文獻1 212篇，經逐層篩選，最終納入13個RCT[10-22]，包括139 015例受試者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 血清抗體轉化率
共納入7個RCT[10-11,13,15,17,20-21]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，疫苗組血清抗體轉化率明顯高于安慰劑組［RR=37.883，95%CI（8.086，177.491），P<0.001］（表3）。
表3
新型冠狀病毒肺炎疫苗有效性和安全性的Meta分析結果
2.3.2 預防率
共納入5個RCT[12,16-18,21]。隨機效應模型Meta分析的結果顯示，疫苗組預防率明顯高于安慰劑組［RR=1.011，95%CI（1.006，1.017），P<0.001］（表3）。
2.3.3 總不良反應發生率
共納入8個RCT[10-13,19-22]。隨機效應模型Meta分析結果表明，疫苗組總不良反應發生率高于安慰劑組［OR=1.839，95%CI（1.165，2.903），P=0.009］（表3）。
2.3.4 各不良反應發生率
共報告了9種不良反應。Meta分析結果表明，疫苗組注射部位疼痛、紅腫、瘙癢、發熱、頭痛、乏力的發生率高于安慰劑組（P<0.05），而腹瀉、咳嗽、惡心嘔吐的發生率與安慰劑組差異無統計學意義（P>0.05）（表3）。
2.3.5 嚴重不良反應發生率
共納入7個RCT[10,15-18,20,22]。固定效應模型Meta分析結果表明，疫苗組的嚴重不良反應發生率與安慰劑組差異無統計學意義［OR=1.108，95%CI（0.892，1.375），P=0.354］（表3）。
2.4 敏感性分析
采用逐一刪除單個研究的方法進行敏感性分析，發現刪除單個研究后結果未發生方向性變化，說明Meta分析結果較穩定。
3 討論
全球COVID-19疫情仍在繼續，疫苗接種是當務之急。WHO指出，對疫苗療效的最低要求是50%有效，且沒有嚴重的不良事件[23]。因此疫苗的有效性和安全性是研究者關注的重點。本研究結果表明，當前COVID-19疫苗的抗體血清轉化率及預防率都明顯高于安慰劑組，且每個納入研究中的疫苗有效率均達到了疫苗療效的要求[24]。本研究結果還顯示，COVID-19疫苗的總不良反應發生率高于安慰劑。但嚴重不良反應發生率與安慰劑差異無統計學意義。已報道常見不良反應包括注射部位疼痛、疲勞、頭痛和流感樣癥狀。其中最常見不良反應是注射部位疼痛，其發生率最高報道為15.48%[10]；其次是發熱，最多報道為4.76%[15]。
此外，不同研究所報道的不良反應及在疫苗組及安慰劑組之間差異是否具有統計學意義并不一致。咳嗽、惡心嘔吐、腹瀉的發生率在疫苗組與安慰劑組之間并無明顯差異，而注射部位疼痛、紅腫、發熱、頭痛、瘙癢、乏力的發生率在疫苗組更高。綜合當前證據來看，疫苗相關不良反應均為輕、中度，且大多為短暫性和自限性不良反應，不需任何治療。可見當前COVID-19疫苗總體安全性良好，臨床可接受。這也與劉暢等[25]的研究結果一致。
本研究的局限性：① 本研究僅納入了中、英文文獻，而COVID-19為全球性流行疾病，有些結果可能以其他語言發表，可能存在語言偏倚和發表偏倚；② 納入研究間異質性較大，可能因為疫苗種類、接種人群等均存在較大差異，但受研究數量所限，無法進行亞組分析探討異質性來源；③ 研究對象年齡均為12歲以上，疫苗在12歲以下人群中接種的有效性和安全性尚不清楚。
綜上所述，當前證據顯示COVID-19疫苗總體安全和有效。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）大流行產生了破壞性的醫療、經濟和社會后果。COVID-19患者的臨床癥狀廣泛，包括發燒、咳嗽、氣短和疲勞[1]，重癥COVID-19患者往往發生急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），可能導致多個器官衰竭和死亡[2]，尤其老年人群死亡率更高[3]。當前，COVID-19尚缺乏有效的治療手段，主要依靠檢疫、隔離和傳染控制措施來防止疾病傳播[4]，依靠支持性護理和對癥治療，包括吸氧和機械通氣，來治療呼吸困難[5]。因此，疫苗接種可能是控制大流行最有效的方法。
SARS-CoV-2是單股正鏈RNA包膜病毒，與2003年爆發的非典型肺炎（severe acute respiratory syndrome，SARS）在基因上同源[6]，其暴露在表面的刺突蛋白（spike protein，S蛋白）和其上的受體結合區域（receptor binding domain，RBD）是目前疫苗設計的主要靶點。從SARS-CoV-2病毒序列發布以來，各國政府、疫苗制造商和研究人員開展了前所未有的全球合作，以開發COVID-19疫苗。疫苗開發后最值得關注的問題是疫苗的安全性和有效性[7]。目前，COVID-19疫苗類型主要包括病毒疫苗、病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗等。目前，處于臨床評估階段有64種候選疫苗和173種臨床前評估疫苗[8]。本研究系統評價當前COVID-19疫苗的安全性和有效性，以期為制定COVID-19的防治策略提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
COVID-19易感人群，其種族、國籍、性別不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：接種COVID-19疫苗，其疫苗類型、品牌不限；對照組：接種安慰劑。
1.1.4 結局指標
① 有效性，包括血清抗體轉化率、預防率；② 安全性，包括總不良反應發生率、各不良反應發生率和嚴重不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 結局指標不詳或不包含待評價的結局指標。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、VIP、WanFang Data、PubMed、EMbase和Web of Science數據庫，搜集有關COVID-19疫苗安全性和有效性的RCT，檢索時限均為建庫至2022年6月30日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：新冠、新型冠狀病毒、新型冠狀病毒肺炎、疫苗、安全性、不良反應等；英文檢索詞包括：COVID-19 vaccines、COVID-19 virus vaccines、2019 nCoV vaccines、2019 Novel coronavirus vaccines、SARS-CoV-2 vaccines、SARS coronavirus 2 vaccines、SARS2 vaccines、efficacy、safety等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[9]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件及Stata 12.0軟件進行統計分析。有效性指標采用風險比（risk ratio，RR），安全性指標采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共得到相關文獻1 212篇，經逐層篩選，最終納入13個RCT[10-22]，包括139 015例受試者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 血清抗體轉化率
共納入7個RCT[10-11,13,15,17,20-21]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，疫苗組血清抗體轉化率明顯高于安慰劑組［RR=37.883，95%CI（8.086，177.491），P<0.001］（表3）。
表3
新型冠狀病毒肺炎疫苗有效性和安全性的Meta分析結果
2.3.2 預防率
共納入5個RCT[12,16-18,21]。隨機效應模型Meta分析的結果顯示，疫苗組預防率明顯高于安慰劑組［RR=1.011，95%CI（1.006，1.017），P<0.001］（表3）。
2.3.3 總不良反應發生率
共納入8個RCT[10-13,19-22]。隨機效應模型Meta分析結果表明，疫苗組總不良反應發生率高于安慰劑組［OR=1.839，95%CI（1.165，2.903），P=0.009］（表3）。
2.3.4 各不良反應發生率
共報告了9種不良反應。Meta分析結果表明，疫苗組注射部位疼痛、紅腫、瘙癢、發熱、頭痛、乏力的發生率高于安慰劑組（P<0.05），而腹瀉、咳嗽、惡心嘔吐的發生率與安慰劑組差異無統計學意義（P>0.05）（表3）。
2.3.5 嚴重不良反應發生率
共納入7個RCT[10,15-18,20,22]。固定效應模型Meta分析結果表明，疫苗組的嚴重不良反應發生率與安慰劑組差異無統計學意義［OR=1.108，95%CI（0.892，1.375），P=0.354］（表3）。
2.4 敏感性分析
采用逐一刪除單個研究的方法進行敏感性分析，發現刪除單個研究后結果未發生方向性變化，說明Meta分析結果較穩定。
3 討論
全球COVID-19疫情仍在繼續，疫苗接種是當務之急。WHO指出，對疫苗療效的最低要求是50%有效，且沒有嚴重的不良事件[23]。因此疫苗的有效性和安全性是研究者關注的重點。本研究結果表明，當前COVID-19疫苗的抗體血清轉化率及預防率都明顯高于安慰劑組，且每個納入研究中的疫苗有效率均達到了疫苗療效的要求[24]。本研究結果還顯示，COVID-19疫苗的總不良反應發生率高于安慰劑。但嚴重不良反應發生率與安慰劑差異無統計學意義。已報道常見不良反應包括注射部位疼痛、疲勞、頭痛和流感樣癥狀。其中最常見不良反應是注射部位疼痛，其發生率最高報道為15.48%[10]；其次是發熱，最多報道為4.76%[15]。
此外，不同研究所報道的不良反應及在疫苗組及安慰劑組之間差異是否具有統計學意義并不一致。咳嗽、惡心嘔吐、腹瀉的發生率在疫苗組與安慰劑組之間并無明顯差異，而注射部位疼痛、紅腫、發熱、頭痛、瘙癢、乏力的發生率在疫苗組更高。綜合當前證據來看，疫苗相關不良反應均為輕、中度，且大多為短暫性和自限性不良反應，不需任何治療。可見當前COVID-19疫苗總體安全性良好，臨床可接受。這也與劉暢等[25]的研究結果一致。
本研究的局限性：① 本研究僅納入了中、英文文獻，而COVID-19為全球性流行疾病，有些結果可能以其他語言發表，可能存在語言偏倚和發表偏倚；② 納入研究間異質性較大，可能因為疫苗種類、接種人群等均存在較大差異，但受研究數量所限，無法進行亞組分析探討異質性來源；③ 研究對象年齡均為12歲以上，疫苗在12歲以下人群中接種的有效性和安全性尚不清楚。
綜上所述，當前證據顯示COVID-19疫苗總體安全和有效。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
