引用本文： 朱潔云, 朱良峰, 潘冬贊, 王俏燕, 黃春莉, 陸釗, 沈印. 奧利司他治療超重和肥胖2型糖尿病療效和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(9): 1020-1026. doi: 10.7507/1672-2531.202201086 復制
近年來，全球超重和肥胖的患病率以驚人的速度增長，并呈現出快速蔓延的趨勢，肥胖已成為一種全球性的“流行病”[1]。由于過多脂肪組織的質量效應或其直接的代謝效應，肥胖與各種慢性疾病的發生相關，包括糖尿病、腦卒中、高血壓、慢性阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等[1]。近年來，超重和肥胖人群的糖尿病患病率也顯著增加[2]，肥胖相關的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者多具有一個或多個胰島素抵抗（insulin resistance，IR）的特征。因此，減重治療可使身體對于胰島素的需求降低，減少β細胞的脂毒性和糖毒性，進而改善代謝功能和控制血糖水平，在控制糖尿病進展上有極大獲益。
奧利司他是一種長效、強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，也是目前國內唯一一個獲批用于減重的口服藥[3]。其主要通過抑制胃腸道胰脂肪酶，減少脂肪吸收，改善IR，從而發揮減重作用[4-5]。近年來，國內外已有多個研究[6-8]報道了奧利司他治療肥胖型T2DM患者的療效，但結果不完全一致。因此，本研究系統評價奧利司他治療超重或肥胖T2DM的療效和安全性，以期為臨床實踐提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法或分配隱藏。
1.1.2 研究對象
超重或肥胖的T2DM患者，年齡>18歲。
1.1.3 干預措施
對照組給予糖尿病常規治療，如飲食和生活方式干預、降糖藥物等，或在常規治療基礎上加用安慰劑；試驗組在對照組干預基礎上加用奧利司他。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為血糖代謝指標：空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2小時血糖（2h postprandial blood glucose，2hPG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）的降低幅度。次要結局指標為：血脂代謝指標，包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）的降低幅度；減重指標，包括體重和體質量指數（body mass index，BMI）；不良反應類型及發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無主要或相關結局指標；④ 干預時間<3個月或樣本量<40例的文獻；⑤ 分析數據不全或缺失，無法提取數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、WanFang Data、CNKI和VIP數據庫，搜集關于奧利司他治療超重或肥胖T2DM的RCT，檢索時限均從建庫至2022年6月29日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：奧利司他、糖尿病、隨機、對照等；英文檢索詞包括：orlistat、diabetes、NIDDM、randomized controlled trial等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[9]。
1.5 統計分析
采用Stata 16.0軟件進行統計分析。計量資料采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻451篇，經逐層篩選后，最終納入24個RCT[6-8,10-30]，包括3 702例T2DM患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 FBG
共納入21個RCT[6-8,10-20,23-25,27-30]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，試驗組患者FBG的降幅更大［WMD=1.04，95%CI（0.80，1.29），P<0.001］（表3）。
表3
奧利司他治療超重和肥胖2型糖尿病療效及安全性的Meta分析結果
2.3.2 2hPG
共納入17個RCT[6-8,10-12,14-20,25-26,29-30]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，試驗組患者2hPG的降幅更大［WMD=1.17，95%CI（0.78，1.56），P<0.001］（表3）。
2.3.3 HbA1c
共納入23個RCT[6-8,10-13,15-30]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，試驗組HbA1c的降幅更大［WMD=0.84，95%CI（0.51，1.17），P<0.001］（表3）。
2.3.4 血脂
共納入21個RCT[6-8,10,12-20,22-28,30]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，試驗組的TG降幅更大。分別有20個[6-8,10,12-15,17-20,22-28,30]、18個[6-8,10,12-13,15,17-20,23-28,30]RCT提及TC和LDL，隨機效應模型Meta分析結果顯示：試驗組患者TC和LDL降幅更大（表3）。
2.3.5 減重效果
共納入11個RCT[8,13,21-28,30]報道了體重降低情況，11個RCT[6-8,10,12-13,16,19,21,25,29-30]報道了BMI變化情況。Meta分析結果顯示：與對照組相比，試驗組的減重效果更佳（表3）。
2.3.6 不良反應發生情況
共納入13個RCT[6-8,10,14-15,23-26,28-30]。固定效應模型Meta分析結果顯示：奧利司他組不良反應發生率較高（表3），主要包括惡心、嘔吐等胃腸道反應，癥狀較輕，且可自愈。未見嚴重不良反應報道。
2.3.7 亞組分析
按不同干預時間（<6個月或≥6個月）、樣本量（<100例或≥100例）和對照組的干預方式（藥物治療或單純的飲食和運動等非藥物干預）對異質性較大且納入研究大于10個的指標（FBG、HbA1c、TC）進行亞組分析。結果顯示：各亞組分析結果與整體結果基本一致（表3）。
2.3.8 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果均未發生明顯改變，提示結果較穩定。
2.4 發表偏倚檢驗
針對FBG降幅這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示，各研究點左右分布基本對稱，結合Begg’s檢驗結果（P=0.608），提示存在發表偏倚的可能性較小（圖2）。
圖2
針對空腹血糖降幅的漏斗圖
3 討論
糖尿病是一種由遺傳和環境因素共同作用引起的以高血糖為特征的代謝性疾病，由于該病的高發病率和相關的致殘、致死率，糖尿病已成為世界范圍內嚴重的健康問題[31]。2015—2017年全國31個省（市）的糖尿病流行病學調查結果顯示，我國18歲及以上人群糖尿病的患病率為11.2%，其中T2DM占90%以上，且T2DM的患病率隨著BMI的增加而增加[2,32-33]。眾所周知，減重可逆轉T2DM患者代謝紊亂，從而改善血糖控制。在T2DM患者中，減少15%或更多的體重可緩解疾病癥狀，這是任何其他降糖干預都無法達到的[34]。《緩解2型糖尿病中國專家共識》[33]也建議，T2DM伴肥胖患者建議減輕體重≥10 kg（最好>15 kg）或減重≥10%。2016年世界衛生組織《全球糖尿病報告》[35]也明確提出，可通過減重和限制能量攝入實現T2DM患者血糖控制。因此，以減重治療為中心的治療方案可能給超重或肥胖的T2DM患者帶來更多的獲益。
2015年Aldekhail等[36]的Meta分析結果顯示，與單純的生活方式干預相比，奧利司他聯合生活方式干預可顯著改善超重和肥胖的T2DM患者的體重和血糖控制。本研究結果也顯示，與對照組相比，奧利司他組減重、改善血糖和血脂紊亂的效果更佳，即在常規飲食、藥物治療的基礎上加用奧利司他能提高T2DM患者治療的療效。DiRECT臨床試驗也顯示，肥胖的T2DM患者減重后，T2DM緩解率達到46%，且減重越多緩解率越高；當減重>15 kg時，T2DM完全緩解率可達86%[37]。上述研究結果均表明奧利司他對超重或肥胖的T2DM具有較好的療效，可能機制為其通過降低體重使患者的異位脂肪沉積減少、改善胰島β細胞功能、從而改善IR、血糖、血脂等水平，實現T2DM緩解[27]。
本研究的局限性：① 盡管納入RCT的數量較多，但大多未描述具體的隨機方法、分配隱藏和盲法等，可能存在選擇和實施等偏倚；② 只納入中、英文文獻，未對其他語種及灰色文獻進行檢索，可能存在語言、發表偏倚；③ 納入的RCT樣本量較小，檢驗效能可能不足；④ 患者基礎疾病和干預時間并不統一，對照組的治療方案也不統一，異質性較大，亞組分析未能完全消除異質性，影響研究結果可靠性。
綜上所述，當前證據表明，奧利司他可有效和安全地降低超重或肥胖T2DM患者體重、改善血糖和血脂指標。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
聲明 無利益沖突。
近年來，全球超重和肥胖的患病率以驚人的速度增長，并呈現出快速蔓延的趨勢，肥胖已成為一種全球性的“流行病”[1]。由于過多脂肪組織的質量效應或其直接的代謝效應，肥胖與各種慢性疾病的發生相關，包括糖尿病、腦卒中、高血壓、慢性阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等[1]。近年來，超重和肥胖人群的糖尿病患病率也顯著增加[2]，肥胖相關的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者多具有一個或多個胰島素抵抗（insulin resistance，IR）的特征。因此，減重治療可使身體對于胰島素的需求降低，減少β細胞的脂毒性和糖毒性，進而改善代謝功能和控制血糖水平，在控制糖尿病進展上有極大獲益。
奧利司他是一種長效、強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，也是目前國內唯一一個獲批用于減重的口服藥[3]。其主要通過抑制胃腸道胰脂肪酶，減少脂肪吸收，改善IR，從而發揮減重作用[4-5]。近年來，國內外已有多個研究[6-8]報道了奧利司他治療肥胖型T2DM患者的療效，但結果不完全一致。因此，本研究系統評價奧利司他治療超重或肥胖T2DM的療效和安全性，以期為臨床實踐提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法或分配隱藏。
1.1.2 研究對象
超重或肥胖的T2DM患者，年齡>18歲。
1.1.3 干預措施
對照組給予糖尿病常規治療，如飲食和生活方式干預、降糖藥物等，或在常規治療基礎上加用安慰劑；試驗組在對照組干預基礎上加用奧利司他。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為血糖代謝指標：空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2小時血糖（2h postprandial blood glucose，2hPG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）的降低幅度。次要結局指標為：血脂代謝指標，包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）的降低幅度；減重指標，包括體重和體質量指數（body mass index，BMI）；不良反應類型及發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無主要或相關結局指標；④ 干預時間<3個月或樣本量<40例的文獻；⑤ 分析數據不全或缺失，無法提取數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、WanFang Data、CNKI和VIP數據庫，搜集關于奧利司他治療超重或肥胖T2DM的RCT，檢索時限均從建庫至2022年6月29日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：奧利司他、糖尿病、隨機、對照等；英文檢索詞包括：orlistat、diabetes、NIDDM、randomized controlled trial等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[9]。
1.5 統計分析
采用Stata 16.0軟件進行統計分析。計量資料采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻451篇，經逐層篩選后，最終納入24個RCT[6-8,10-30]，包括3 702例T2DM患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 FBG
共納入21個RCT[6-8,10-20,23-25,27-30]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，試驗組患者FBG的降幅更大［WMD=1.04，95%CI（0.80，1.29），P<0.001］（表3）。
表3
奧利司他治療超重和肥胖2型糖尿病療效及安全性的Meta分析結果
2.3.2 2hPG
共納入17個RCT[6-8,10-12,14-20,25-26,29-30]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，試驗組患者2hPG的降幅更大［WMD=1.17，95%CI（0.78，1.56），P<0.001］（表3）。
2.3.3 HbA1c
共納入23個RCT[6-8,10-13,15-30]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，試驗組HbA1c的降幅更大［WMD=0.84，95%CI（0.51，1.17），P<0.001］（表3）。
2.3.4 血脂
共納入21個RCT[6-8,10,12-20,22-28,30]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，試驗組的TG降幅更大。分別有20個[6-8,10,12-15,17-20,22-28,30]、18個[6-8,10,12-13,15,17-20,23-28,30]RCT提及TC和LDL，隨機效應模型Meta分析結果顯示：試驗組患者TC和LDL降幅更大（表3）。
2.3.5 減重效果
共納入11個RCT[8,13,21-28,30]報道了體重降低情況，11個RCT[6-8,10,12-13,16,19,21,25,29-30]報道了BMI變化情況。Meta分析結果顯示：與對照組相比，試驗組的減重效果更佳（表3）。
2.3.6 不良反應發生情況
共納入13個RCT[6-8,10,14-15,23-26,28-30]。固定效應模型Meta分析結果顯示：奧利司他組不良反應發生率較高（表3），主要包括惡心、嘔吐等胃腸道反應，癥狀較輕，且可自愈。未見嚴重不良反應報道。
2.3.7 亞組分析
按不同干預時間（<6個月或≥6個月）、樣本量（<100例或≥100例）和對照組的干預方式（藥物治療或單純的飲食和運動等非藥物干預）對異質性較大且納入研究大于10個的指標（FBG、HbA1c、TC）進行亞組分析。結果顯示：各亞組分析結果與整體結果基本一致（表3）。
2.3.8 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果均未發生明顯改變，提示結果較穩定。
2.4 發表偏倚檢驗
針對FBG降幅這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示，各研究點左右分布基本對稱，結合Begg’s檢驗結果（P=0.608），提示存在發表偏倚的可能性較小（圖2）。
圖2
針對空腹血糖降幅的漏斗圖
3 討論
糖尿病是一種由遺傳和環境因素共同作用引起的以高血糖為特征的代謝性疾病，由于該病的高發病率和相關的致殘、致死率，糖尿病已成為世界范圍內嚴重的健康問題[31]。2015—2017年全國31個省（市）的糖尿病流行病學調查結果顯示，我國18歲及以上人群糖尿病的患病率為11.2%，其中T2DM占90%以上，且T2DM的患病率隨著BMI的增加而增加[2,32-33]。眾所周知，減重可逆轉T2DM患者代謝紊亂，從而改善血糖控制。在T2DM患者中，減少15%或更多的體重可緩解疾病癥狀，這是任何其他降糖干預都無法達到的[34]。《緩解2型糖尿病中國專家共識》[33]也建議，T2DM伴肥胖患者建議減輕體重≥10 kg（最好>15 kg）或減重≥10%。2016年世界衛生組織《全球糖尿病報告》[35]也明確提出，可通過減重和限制能量攝入實現T2DM患者血糖控制。因此，以減重治療為中心的治療方案可能給超重或肥胖的T2DM患者帶來更多的獲益。
2015年Aldekhail等[36]的Meta分析結果顯示，與單純的生活方式干預相比，奧利司他聯合生活方式干預可顯著改善超重和肥胖的T2DM患者的體重和血糖控制。本研究結果也顯示，與對照組相比，奧利司他組減重、改善血糖和血脂紊亂的效果更佳，即在常規飲食、藥物治療的基礎上加用奧利司他能提高T2DM患者治療的療效。DiRECT臨床試驗也顯示，肥胖的T2DM患者減重后，T2DM緩解率達到46%，且減重越多緩解率越高；當減重>15 kg時，T2DM完全緩解率可達86%[37]。上述研究結果均表明奧利司他對超重或肥胖的T2DM具有較好的療效，可能機制為其通過降低體重使患者的異位脂肪沉積減少、改善胰島β細胞功能、從而改善IR、血糖、血脂等水平，實現T2DM緩解[27]。
本研究的局限性：① 盡管納入RCT的數量較多，但大多未描述具體的隨機方法、分配隱藏和盲法等，可能存在選擇和實施等偏倚；② 只納入中、英文文獻，未對其他語種及灰色文獻進行檢索，可能存在語言、發表偏倚；③ 納入的RCT樣本量較小，檢驗效能可能不足；④ 患者基礎疾病和干預時間并不統一，對照組的治療方案也不統一，異質性較大，亞組分析未能完全消除異質性，影響研究結果可靠性。
綜上所述，當前證據表明，奧利司他可有效和安全地降低超重或肥胖T2DM患者體重、改善血糖和血脂指標。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
聲明 無利益沖突。
