引用本文： 宣巖, 趙雅琪, 洪翔, 晏濤, 周旭, 宋學龍, 覃金艷, 王蓓. 中國孕產婦生殖支原體感染率的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(3): 332-337. doi: 10.7507/1672-2531.202111133 復制
生殖支原體（Mycoplasma genitalium，Mg）是我國常見的生殖道病原體之一，主要通過性接觸傳播，是泌尿生殖道炎癥、不良妊娠結局的危險因素之一[1-2]。隨著2017年“健康中國”發展戰略的提出，以及我國二孩、三孩生育政策的穩步推進，孕產婦生殖健康逐步受到更多關注[3]。目前Mg不是孕期臨床常規檢測的病原體，且感染后通常無明顯臨床癥狀，常被忽視。因此，本研究系統評價我國孕產婦生殖道Mg感染率，并對發生異位妊娠、自然流產、人工流產和胎膜早破的女性生殖道Mg感染率進行分析，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
中國孕產婦人群，包括孕期待產，以及發生異位妊娠、自然流產、人工流產和胎膜早破的女性。
1.1.3 結局指標
生殖道Mg感染率。
1.1.4 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表文獻；③ 無法獲取所需數據；④ 未描述標本來源與實驗室檢測方法的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、SinoMed、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集我國孕婦Mg感染的橫斷面研究，檢索時限均為建庫至2021年10月10日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：Mycoplasma genitalium、Mg、pregnant women、China、Chinese等；中文檢索詞包括：生殖支原體、孕產婦、中國、中國人等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表年份、研究地點等；② 研究對象的基本特征，包括研究人群、標本來源、檢測人數、感染人數等；③ 結局指標和檢測方法；④ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用美國衛生保健研究和質監局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）橫斷面研究偏倚風險評價標準[4]。
1.5 統計分析
采用R 1.1.463軟件中metaprop進行統計分析。以Mg感染率為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻2 954篇。經逐層篩選，最終納入23個橫斷面研究[5-27]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析的結果
2.3.1 待產孕婦的生殖道Mg感染率
共納入10個研究[5,9-12,16,21-22,26-27]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，我國待產孕婦的Mg感染率為4.86%［95%CI（2.84%，7.38%）］。按經濟區域和研究發表時間進行亞組分析，結果顯示近10年以及東部地區的待產孕婦Mg感染率更低（表3）。
表3
我國孕產婦生殖支原體感染率的Meta分析
2.3.2 異位妊娠和胎膜早破孕產婦的生殖道Mg感染率
Meta分析結果顯示，發生異位妊娠和胎膜早破孕產婦的Mg感染率分別為13.01%［95%CI（6.90%，20.69%）］和12.63%［95%CI（9.56%，16.06%）］（表3）。
2.3.3 自然流產和人工流產孕產婦的生殖道Mg感染率
隨機效應模型Meta分析結果顯示，發生自然流產和人工流產孕產婦的Mg感染率分別為11.81%［95%CI（3.30%，24.59%）］和6.11%［95%CI（2.70%，10.77%）］（表3）。
3 討論
有研究報道，發達國家人群的Mg感染率為1.3%[28]，而我國人群的Mg感染率為0.9%[29]。既往研究對象多為因泌尿生殖系統疾病就診的男性患者，而對孕產婦Mg感染率的報道較少。近年來Mg在女性生殖道中的感染與定植逐步引起研究者關注[30]。Mg定植與感染受病原體載量、宿主免疫力、藥物干預等因素的影響，也與女性生殖道微環境，如陰道清潔度、陰道pH值密切相關。雖然Mg感染后宿主沒有明顯的癥狀體征[31]，但已成為眾多不良妊娠結局的危險因素。
本研究顯示，我國孕產婦的Mg感染率為4.86%，近10年的感染率略低于10年前，提示我國孕產婦生殖道健康狀況有所改善。國外研究報道的孕產婦Mg感染率差別很大，Oakeshott等[32]研究顯示Mg感染率為0.66%，Vanessa等[28]調查的Mg感染率為5.6%，而Trent等[33]研究結果顯示Mg感染率為17%。較大的差異可能與調查地區的社會經濟發展水平[28]，也可能與孕期特殊生理狀態和不同人種的陰道微生態構成，如黑種人陰道pH值高于白種人，乳酸菌數量及保護功能相對于白人婦女均較低有關[34]。
本研究發現，異位妊娠孕產婦的Mg感染率為13.01%，高于孕產婦總人群，這提示Mg感染可能與異位妊娠的發生有關。有研究表明，在體外輸卵管組織的Mg感染模型中可觀察到纖毛細胞的損傷[35]。纖毛的活動能力減弱，受精卵輸送受阻，促進了異位妊娠的發生。同時，Mg感染可增加IL-6、LIF等細胞因子在輸卵管中的表達，輸卵管上皮細胞產生的目標細胞因子的增加可能促進輸卵管妊娠[36]。此外，Mg還可通過分泌代謝通路中的關鍵酶增加代謝產物，進而影響精子的運輸。宿主在經Mg感染后，Mg產生的磷脂酶作用于花生四烯酸代謝通路，加重宿主生殖道的炎性反應，造成局部充血水腫，影響精子運輸與受精卵正常著床，從而引發異位妊娠[37]。
發生自然流產女性的Mg感染率為11.81%，較Oakeshott等[32]報告的自然流產女性尿液的Mg感染率高，可能由于樣本部位的差異導致。對支原體的檢測，陰道拭子或宮頸拭子比尿液敏感性更高[38]。Mg感染使女性自然流產風險增加[2]，其可能原因是Mg感染與定植可能通過免疫調節，促進巨噬細胞分泌TNF-α和前列素F2α等炎癥因子激發炎癥反應，引起胚胎停育，最終導致流產[39]。但有研究表明Mg感染不會對自然流產產生影響，這或與Mg載量有關[40]。發生人工流產的女性Mg感染率為6.11%，遠低于自然流產的感染率，可能因為選擇人工流產的女性年齡普遍較低，陰道微生態更容易維持平衡，不易受感染或受感染后的恢復能力優于年齡較大的女性。
胎膜早破女性的Mg感染率高于普通待產女性，可能原因是Mg上行感染降低了胎膜韌性，使胎膜更易于破裂[41]。此外，Mg在女性生殖道中的感染與定植增加了前列腺素及其相關代謝產物的合成[42]，子宮在前列腺素作用下收縮頻率和幅度相對增加，故更容易發生胎膜早破。
本研究的局限性：① 不同研究存在較大異質性，可能來源于不同孕產史、取樣方式、宿主生殖道微環境、病原體載量、藥物使用等，但受納入研究數量所限，難以進行深入的分層分析；② 未考慮衣原體等合并感染對人群Mg感染率的影響；③ 無法排除多種混雜因素的影響，僅能進行粗略比較；④ 近年關注Mg感染的研究數量呈波動下降，納入研究的年份偏早；⑤ 受納入研究設計所限，無法展現Mg感染與產婦、新生兒結局的因果關聯。
綜上所述，當前證據顯示，發生異位妊娠、自然流產及胎膜早破女性的Mg感染率高于其他妊娠女性。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
生殖支原體（Mycoplasma genitalium，Mg）是我國常見的生殖道病原體之一，主要通過性接觸傳播，是泌尿生殖道炎癥、不良妊娠結局的危險因素之一[1-2]。隨著2017年“健康中國”發展戰略的提出，以及我國二孩、三孩生育政策的穩步推進，孕產婦生殖健康逐步受到更多關注[3]。目前Mg不是孕期臨床常規檢測的病原體，且感染后通常無明顯臨床癥狀，常被忽視。因此，本研究系統評價我國孕產婦生殖道Mg感染率，并對發生異位妊娠、自然流產、人工流產和胎膜早破的女性生殖道Mg感染率進行分析，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
中國孕產婦人群，包括孕期待產，以及發生異位妊娠、自然流產、人工流產和胎膜早破的女性。
1.1.3 結局指標
生殖道Mg感染率。
1.1.4 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表文獻；③ 無法獲取所需數據；④ 未描述標本來源與實驗室檢測方法的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、SinoMed、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集我國孕婦Mg感染的橫斷面研究，檢索時限均為建庫至2021年10月10日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：Mycoplasma genitalium、Mg、pregnant women、China、Chinese等；中文檢索詞包括：生殖支原體、孕產婦、中國、中國人等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表年份、研究地點等；② 研究對象的基本特征，包括研究人群、標本來源、檢測人數、感染人數等；③ 結局指標和檢測方法；④ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用美國衛生保健研究和質監局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）橫斷面研究偏倚風險評價標準[4]。
1.5 統計分析
采用R 1.1.463軟件中metaprop進行統計分析。以Mg感染率為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻2 954篇。經逐層篩選，最終納入23個橫斷面研究[5-27]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析的結果
2.3.1 待產孕婦的生殖道Mg感染率
共納入10個研究[5,9-12,16,21-22,26-27]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，我國待產孕婦的Mg感染率為4.86%［95%CI（2.84%，7.38%）］。按經濟區域和研究發表時間進行亞組分析，結果顯示近10年以及東部地區的待產孕婦Mg感染率更低（表3）。
表3
我國孕產婦生殖支原體感染率的Meta分析
2.3.2 異位妊娠和胎膜早破孕產婦的生殖道Mg感染率
Meta分析結果顯示，發生異位妊娠和胎膜早破孕產婦的Mg感染率分別為13.01%［95%CI（6.90%，20.69%）］和12.63%［95%CI（9.56%，16.06%）］（表3）。
2.3.3 自然流產和人工流產孕產婦的生殖道Mg感染率
隨機效應模型Meta分析結果顯示，發生自然流產和人工流產孕產婦的Mg感染率分別為11.81%［95%CI（3.30%，24.59%）］和6.11%［95%CI（2.70%，10.77%）］（表3）。
3 討論
有研究報道，發達國家人群的Mg感染率為1.3%[28]，而我國人群的Mg感染率為0.9%[29]。既往研究對象多為因泌尿生殖系統疾病就診的男性患者，而對孕產婦Mg感染率的報道較少。近年來Mg在女性生殖道中的感染與定植逐步引起研究者關注[30]。Mg定植與感染受病原體載量、宿主免疫力、藥物干預等因素的影響，也與女性生殖道微環境，如陰道清潔度、陰道pH值密切相關。雖然Mg感染后宿主沒有明顯的癥狀體征[31]，但已成為眾多不良妊娠結局的危險因素。
本研究顯示，我國孕產婦的Mg感染率為4.86%，近10年的感染率略低于10年前，提示我國孕產婦生殖道健康狀況有所改善。國外研究報道的孕產婦Mg感染率差別很大，Oakeshott等[32]研究顯示Mg感染率為0.66%，Vanessa等[28]調查的Mg感染率為5.6%，而Trent等[33]研究結果顯示Mg感染率為17%。較大的差異可能與調查地區的社會經濟發展水平[28]，也可能與孕期特殊生理狀態和不同人種的陰道微生態構成，如黑種人陰道pH值高于白種人，乳酸菌數量及保護功能相對于白人婦女均較低有關[34]。
本研究發現，異位妊娠孕產婦的Mg感染率為13.01%，高于孕產婦總人群，這提示Mg感染可能與異位妊娠的發生有關。有研究表明，在體外輸卵管組織的Mg感染模型中可觀察到纖毛細胞的損傷[35]。纖毛的活動能力減弱，受精卵輸送受阻，促進了異位妊娠的發生。同時，Mg感染可增加IL-6、LIF等細胞因子在輸卵管中的表達，輸卵管上皮細胞產生的目標細胞因子的增加可能促進輸卵管妊娠[36]。此外，Mg還可通過分泌代謝通路中的關鍵酶增加代謝產物，進而影響精子的運輸。宿主在經Mg感染后，Mg產生的磷脂酶作用于花生四烯酸代謝通路，加重宿主生殖道的炎性反應，造成局部充血水腫，影響精子運輸與受精卵正常著床，從而引發異位妊娠[37]。
發生自然流產女性的Mg感染率為11.81%，較Oakeshott等[32]報告的自然流產女性尿液的Mg感染率高，可能由于樣本部位的差異導致。對支原體的檢測，陰道拭子或宮頸拭子比尿液敏感性更高[38]。Mg感染使女性自然流產風險增加[2]，其可能原因是Mg感染與定植可能通過免疫調節，促進巨噬細胞分泌TNF-α和前列素F2α等炎癥因子激發炎癥反應，引起胚胎停育，最終導致流產[39]。但有研究表明Mg感染不會對自然流產產生影響，這或與Mg載量有關[40]。發生人工流產的女性Mg感染率為6.11%，遠低于自然流產的感染率，可能因為選擇人工流產的女性年齡普遍較低，陰道微生態更容易維持平衡，不易受感染或受感染后的恢復能力優于年齡較大的女性。
胎膜早破女性的Mg感染率高于普通待產女性，可能原因是Mg上行感染降低了胎膜韌性，使胎膜更易于破裂[41]。此外，Mg在女性生殖道中的感染與定植增加了前列腺素及其相關代謝產物的合成[42]，子宮在前列腺素作用下收縮頻率和幅度相對增加，故更容易發生胎膜早破。
本研究的局限性：① 不同研究存在較大異質性，可能來源于不同孕產史、取樣方式、宿主生殖道微環境、病原體載量、藥物使用等，但受納入研究數量所限，難以進行深入的分層分析；② 未考慮衣原體等合并感染對人群Mg感染率的影響；③ 無法排除多種混雜因素的影響，僅能進行粗略比較；④ 近年關注Mg感染的研究數量呈波動下降，納入研究的年份偏早；⑤ 受納入研究設計所限，無法展現Mg感染與產婦、新生兒結局的因果關聯。
綜上所述，當前證據顯示，發生異位妊娠、自然流產及胎膜早破女性的Mg感染率高于其他妊娠女性。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
