引用本文： 陳婧婧, 黃亮, 曾力楠, 蔣志美, 劉崢, 賈知軍, 繆麗燕, 肇麗梅, 張伶俐. 拉莫三嗪治療兒童癲癇血藥濃度影響因素的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(5): 550-557. doi: 10.7507/1672-2531.202111094 復制
癲癇是兒童常見的神經系統疾病之一，顯著影響患兒的日常生活、學習，長期規范化的治療對改善預后和生活質量至關重要[1]。口服抗癲癇藥物是治療兒童癲癇的主要手段，拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）作為一種新型口服抗癲癇藥，其療效顯著，安全性好，常單藥或聯用其他抗癲癇藥物，是我國兒童癲癇部分性發作的一線治療藥物，同時也是兒童全面強直陣攣發作、失神發作的可選藥物[1]。國際抗癲癇聯盟推薦LTG的濃度參考范圍為3～14 mg/L[2]，低于濃度參考范圍常導致療效不佳或無效，而高于濃度參考范圍則會顯著增加皮疹、Stevens-Johnson綜合征等不良反應的發生風險，且兒童出現嚴重皮膚反應的風險高于成人[3]。兒童處于生長發育階段，其LTG血藥濃度可能受合并用藥種類及其血藥濃度、患兒體重、基因多態性等諸多因素影響[2]。了解LTG治療兒童癲癇的血藥濃度影響因素，對臨床調整LTG濃度以達到最佳療效并降低不良反應具有重要意義。近年來，有關LTG治療兒童癲癇的血藥濃度影響因素相關研究逐漸增多，但各研究涉及的影響因素不盡相同，目前尚缺乏相關系統評價。因此，本研究系統評價LTG治療兒童癲癇的血藥濃度影響因素，以期為兒童LTG個體化給藥提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究對象
臨床診斷為癲癇的患兒（0～18歲[4]）。
1.1.2 干預措施
單用或聯用LTG。
1.1.3 結局指標
血藥濃度，包括穩態血藥濃度（Css）和標準化血藥濃度（C/D）。
1.1.4 研究類型
隊列研究、病例-對照研究、橫斷面研究、前后對照研究。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表或無法獲取原文的文獻；③ 無法獲得所需信息的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP和CBM數據庫，搜集LTG治療兒童癲癇的血藥濃度影響因素的相關臨床研究，檢索時限均從建庫至2020年12月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：癲癇、發作、拉莫三嗪、利必通、兒童、濃度、治療藥物監測等；英文檢索詞包括：epilepsy、seizure、lamotrigine、lamictal、child、concentration、therapeutic drug monitoring等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息（研究題目、發表年份、國家）；② 研究對象的基本特征（性別、年齡）；③ 樣本量；④ 研究類型；⑤ 偏倚風險評價的關鍵信息；⑥ 影響血液濃度的可能影響因素；⑦ 結局指標相關信息。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
隊列研究和病例-對照研究的偏倚風險評價采用NOS量表。橫斷面研究使用美國衛生保健研究與質量機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的評價標準評價偏倚風險，該工具包含11個條目，條目判斷為“是”、“不清楚”或“否”。其中“是”得1分，“不清楚”或“否”得0分，0～3分為低質量，4～7分為中等質量，8～11分為高質量[5]。
前后對照研究使用美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）推薦的無對照組的前后對照研究偏倚風險評價工具[6]評價偏倚風險。該工具包含12個條目，每個條目判斷為：“是”、“否”或“無法確定/不適用/未報告”，根據上述判斷標準綜合評價研究為高、中、低質量。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。對無法定量合并的數據采用定性分析。本研究擬根據LTG用藥方案（LTG單藥治療、LTG+VPA治療）進行亞組分析，并通過排除低質量研究進行敏感性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻1 614篇，經逐層篩選后，最終納入21個研究[7-27]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果見表1。
表1
納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
2.3 兒童LTG血藥濃度的影響因素
納入的21個研究主要分析了8大類潛在影響因素，包括LTG劑量、聯用藥物、年齡、基因多態性、體重、性別、飲食和民族。
2.3.1 劑量
6個橫斷面研究[17-18, 21, 23, 25-26]分析了劑量對LTG血藥濃度的影響，其中2個研究[18, 23] 結局指標為C/D，4個研究[17, 21, 25-26]結局指標為Css。除1個研究[21]通過年齡分層分析發現小年齡組（3～7歲）的LTG劑量與Css無相關性外，其他研究均顯示LTG劑量與血藥濃度或C/D正相關。
2.3.2 聯用藥物
14個研究分析了聯用藥物對兒童LTG血藥濃度的影響，均為橫斷面研究。① 12個研究分析了VPA對兒童LTG血藥濃度的影響。8個研究[9, 12, 14, 18-19, 22-23, 26]包含了C/D為結局指標，6個研究[16, 17, 21-22, 25-26]包含了Css為結局指標，研究結果均顯示VPA可增加兒童LTG的血藥濃度。對包括1 327例患兒的4個研究[9, 14, 19, 26]進行Meta分析，隨機效應模型Meta分析結果顯示，VPA聯用組患兒的LTG C/D高于LTG單藥治療組［MD=1.05，95%CI（0.37，1.74），P<0.05］（表2）。此外，3個研究[9, 18, 23]發現VPA的血藥濃度與LTG C/D正相關。② 6個研究[9, 12, 14, 19-20, 25]分析了卡馬西平對兒童LTG血藥濃度的影響。其中4個研究[9, 12, 14, 19]結局指標為C/D，2個研究[20, 25]結局指標為Css，結果均顯示卡馬西平可顯著降低LTG血藥濃度。此外，1個研究[12]發現，卡馬西平對C/D的影響與年齡有交互作用，它對LTG的C/D的作用隨著年齡增長而減弱。③ 3個研究[9, 12, 14]分析了苯巴比妥對兒童LTG血藥濃度的影響，結局指標均為C/D。關于苯巴比妥對LTG C/D的影響結論尚不一致。其中2個研究[9, 14]發現苯巴比妥可降低兒童LTG的C/D，但另1個研究認為苯巴比妥對LTG的C/D無明顯作用。④ 2個研究[11-12]探討了左乙拉西坦對兒童LTG血藥濃度的影響。關于左乙拉西坦對LTG C/D的影響也尚存爭議。其中1個研究[11]認為左乙拉西坦不影響兒童LTG Css，另一個研究則認為左乙拉西坦可增加兒童LTG的C/D[12]。⑤ 2個研究[9, 14]探討了苯妥英鈉對兒童LTG血藥濃度的影響，二者結局指標均為C/D，結果均顯示苯妥英鈉可降低兒童LTG C/D。⑥ 1個研究[9]探討了托吡酯、乙琥胺、魯非那胺對LTG血藥濃度的影響，結局指標為C/D，其結果表明托吡酯、乙琥胺、魯非那胺均可降低兒童LTG的C/D。⑦ 1個研究[12]分析了氟西汀對兒童LTG血藥濃度的影響，其結局指標為C/D，結果顯示氟西汀可降低兒童LTG的C/D。⑧ 1個研究[12]分析了奧卡西平對兒童LTG血藥濃度的影響，其結局指標為C/D，結果顯示奧卡西平對兒童LTG的C/D無明顯影響。⑨ 1個研究[12]分析了氯硝西泮對兒童LTG血藥濃度的影響，其結局指標為C/D，結果顯示氯硝西泮可降低兒童LTG的C/D。⑩ 1個研究[12]分析了氯巴占對兒童LTG血藥濃度的影響，其結局指標為C/D，結果顯示氯巴占可降低兒童LTG的C/D。? 1個研究[12]分析了炔雌醇對兒童LTG血藥濃度的影響，其結局指標為C/D，該結果表明，炔雌醇對兒童LTG C/D有降低作用。
表2
Meta分析結果匯總表
2.3.3 年齡
10個研究分析了年齡對兒童LTG血藥濃度的影響，均為橫斷面研究。其中7個研究[7, 9, 12, 18-19, 21, 26]結局指標采用C/D，4個研究[17, 22, 25-26]結局指標采用Css。關于年齡對兒童LTG血藥濃度的影響尚存爭議。4個研究[12, 17, 21, 25]結果顯示，年齡與兒童LTG血藥濃度或C/D呈負相關。5個研究[7, 9, 19, 22, 26]結果則未發現兒童年齡對LTG Css或C/D的影響，但其中1個研究根據年齡不同將患者分為嬰兒或非嬰兒組，結果顯示嬰兒組年齡和C/D正相關[14]。1個研究[18]則表明兒童年齡和C/D正相關。
2.3.4 基因多態性
7個研究探討了基因多態性對兒童LTG血藥濃度的影響，均為橫斷面研究。① UGT1A4：共5個研究[7-8, 10, 15, 18]均以C/D為結局指標，分析了UGT1A4 142T>G與兒童LTG血藥濃度的關系，其中1個研究治療方案為LTG單藥治療，另1個研究治療方案為LTG單藥治療或LTG+VPA治療；其余3個研究治療方案均為LTG+VPA治療。共納入702例癲癇患兒，隨機效應模型的Meta分析結果顯示，UGT1A4 142T>G野生型組（TT）與突變型組（TG+GG）的C/D無統計學差異［MD=?0.28，95%CI（?0.71，0.16），P=0.21］（表2）。亞組分析結果顯示：LTG單藥治療[7, 10]，UGT1A4 142T>G野生型組（TT）與突變型組（TG+GG）的C/D無統計學差異［MD=0.14，95%CI（?0.78，1.06），P=0.76］。LTG+ VPA治療[8, 10, 15, 18]，UGT1A4 142T>G野生型組（TT）C/D低于突變型組（TG+GG）［MD=?0.51，95%CI（?0.74，?0.29），P<0.05］。排除低質量研究后，包括386例患者的3個研究[8, 15, 18]的Meta分析結果顯示，UGT1A4 142T>G野生型組（TT）C/D低于突變型組（TG+GG）［MD=?0.44，95%CI（?0.74，?0.15），P<0.05］。2個研究[8, 15]探討了UGT1A4 219C>T/163G>A對LTG血藥濃度的影響，結果顯示UGT1A4 219C>T/163G>A基因突變可顯著升高癲癇患兒LTG 的C/D。然而1個研究[8]發現，上述結果經年齡、體重和VPA聯用情況調整后，219C>T/163G>A對LTG的 C/D的影響不再明顯。1個研究[27]分析了UGT1A4 *3 T>G對LTG血藥濃度的影響，結果顯示該基因突變對LTG C/D無明顯影響。② UGT2B7：2個橫斷面研究[10, 15]探討了UGT2B7多態性對兒童LTG血藥濃度的影響，結果均顯示UGT2B7（211G>T、372A>G、735A>G、801T>A、802C>T和161C>T）基因多態性對兒童LTG C/D或Css無顯著影響。③ SCN1A：3個橫斷面研究[15, 23, 27]探討了SCN1A對兒童LTG血藥濃度的影響，結果均顯示SCN1A（IVS5-91G>A）對LTG C/D無顯著影響。④ SCN2A：2個橫斷面研究[15, 23]以C/D為結局指標探討了SCN2A對兒童LTG血藥濃度的影響，結果均顯示SCN2A（c.56G>A、c.59G>A）對LTG C/D無顯著影響。⑤ MDR1：2個橫斷面研究[15, 23]以C/D為結局指標探討了MDR1對LTG血藥濃度的影響，結果均顯示MDR1 1236 C>T、2677 G>T/A、3435 C>T對LTG C/D無顯著影響。⑥ SLC22A1：1個橫斷面研究[23]以C/D為結局指標分析了SLC22A1 對LTG血藥濃度的影響，結果顯示SLC22A1（1022C > T）對LTG C/D無顯著性影響。⑦ OCT1 M408V：1個橫斷面研究[27]以C/D為結局指標分析了OCT1 M408V 基因多態性對LTG血藥濃度的影響，結果顯示OCT1 M408V AA+AG攜帶者C/D顯著高于GG攜帶者。⑧ ABCB1：1個橫斷面研究[27]以C/D為結局指標分析了ABCB1基因多態性對LTG血藥濃度的影響，結果顯示ABCB1 3435C>T和1236C>T對LTG C/D均無顯著性影響。
2.3.5 體重
5個橫斷面研究[9, 17-18, 23, 25]探討了體重對兒童LTG血藥濃度的影響，其中3個研究[9, 18, 23]結局指標為C/D，2個研究[17, 25]結局指標為Css，均為橫斷面研究。關于體重對兒童LTG血藥濃度的影響，不同研究結論并不一致。其中3個研究[9, 17, 25]認為，兒童體重與LTG 的C/D或Css正相關，而另外2個研究[18, 23]則認為兒童體重與LTG的 C/D負相關。
2.3.6 性別
8個橫斷面研究[7, 9, 12, 17-19, 23, 26]分析了性別對兒童LTG 血藥濃度的影響。除了兩個研究[9, 23]認為女童與C/D正相關以外，其他研究均認為性別不影響兒童LTG血藥濃度。共2個研究的373例患兒的Meta分析結果顯示，男童和女童間的LTG C/D無明顯差異［MD=0.11，95%CI（?0.11，0.32），P=0.33］（表2）。
2.3.7 飲食
生酮飲食是癲癇患者治療的一種有效干預，1個前后對照研究[13]分析了生酮飲食對兒童LTG血藥濃度的影響。該研究結局指標為C/D，結果表明生酮飲食前后LTG的穩態C/D無顯著變化，提示生酮飲食對兒童C/D無明顯影響。
2.3.8 民族
1個橫斷面研究[24]探討了民族（維族和漢族）對兒童LTG血藥濃度的影響。該研究結局指標為Css，結果顯示維族和漢族癲癇患兒LTG Css無顯著差異。
3 討論
LTG作為一種新型抗癲癇藥物，常單獨使用或聯合其他抗癲癇藥物用于控制簡單部分性發作、復雜部分性發作等各種類型癲癇發作[28]，其臨床安全性和有效性較好。但兒童使用LTG的體內藥代動力學過程復雜，其血藥濃度可能受患兒年齡、激素水平、遺傳因素及其他合并用藥等諸多因素的影響，因此臨床上常需要實行個體化給藥。了解LTG兒童血藥濃度的影響因素對實現個體化癲癇治療具有重要意義。
本系統評價研究結果顯示，LTG劑量、部分聯用藥物（VPA、卡馬西平、苯妥英鈉、托吡酯、乙琥胺、魯非那胺、氟西汀、氯硝西泮、氯巴占、炔雌醇）是兒童LTG血藥濃度的影響因素。僅有1個納入研究分析了托吡酯對兒童LTG血藥濃度的影響，而該研究結論與之前納入了非兒童人群的研究結論并不一致[29] ：2005年的研究將12歲及以上兒童和非兒童患者納入研究，結果顯示托吡酯對LTG清除率無明顯影響；而本研究納入的Yamamoto等[9]研究納入6個月至16歲兒童，結果表明托吡酯是影響兒童LTG C/D的獨立影響因素。不容忽視的是，上述關于非兒童和兒童的2個研究除年齡不同外，前者結局指標為清除率，后者結局指標為C/D，結局指標不同也可能是導致該差異的原因之一。因此，未來研究應統一結局指標，進一步根據年齡分層分析探討托吡酯對不同年齡段患者LTG血藥濃度的影響。
年齡、體重、性別、4種基因多態性（UGT1A4 142T>G、UGT1A4 219C>T、UGT1A4 163G>A和OCT1 M408V A>G）、部分聯用藥物（苯巴比妥、左乙拉西坦）可能對兒童LTG血藥濃度存在影響，但尚存爭議。特別是兒童年齡對LTG血藥濃度影響的爭議頗為明顯。本系統評價中，4個研究發現年齡與兒童LTG血藥濃度或C/D呈負相關[12, 17, 21, 25]，1個研究發現兒童年齡與C/D正相關[18]，而5個研究并未發現兒童年齡對LTG血藥濃度或C/D的影響[7, 9, 19, 22, 26]，整體研究質量中等。值得注意的是，LTG血藥濃度的影響因素復雜，特定影響因素對濃度的作用受諸多混雜因素影響，而上述研究統計分析方法存在明顯差異，部分研究采用多因素分析且各研究納入的協變量種類也并不一致，而部分研究僅進行了單因素分析，可能是導致結果差異的原因之一。此外，Yamamoto等[9]通過多元回歸分析發現兒童年齡對LTG C/D并無明顯影響，而當將年齡轉換為二分類變量時（嬰兒/非嬰兒），結果則顯示嬰兒和C/D正相關，即相同的劑量下，嬰兒血藥濃度更高。Miyagi等[30]報道，新生兒的UGT1A4活性約為成人的50%，到1.5歲時則增加到成人水平。上述結果表明，嬰兒和較大年齡的兒童之間，LTG的血藥濃度和年齡之間的相關性可能存在一定差異，這提示進一步根據兒童年齡進行分層分析在研究中的重要性。總之，兒童處于快速生長發育階段，新生兒、嬰兒、小齡、大齡等不同階段的兒童血藥濃度的影響因素可能存在一定差異，不可一概而論。未來研究應進一步開展大樣本多元回歸分析，并基于兒童年齡進行分層分析，深入了解兒童年齡對拉莫三嗪血藥濃度的影響。關于UGT1A4 142T>G基因多態性，本研究整體分析并未發現UGT1A4 142T>G基因突變與LTG血藥濃度的相關性。亞組分析結果則發現，只有在LTG聯合應用VPA時，UGT1A4 142T>G基因突變才與LTG血藥濃度存在相關性。這一結果與李臻等的研究結果一致，VPA間接催化LTG的葡萄糖醛酸化反應，從而增強基因突變的作用可能是導致上述結果的原因[10, 31]。當排除低質量研究進行敏感性分析時，結果顯示，UGT1A4 142T>G基因突變可顯著升高LTG血藥濃度，但納入研究數量較少，因此，關于UGT1A4 142T>G基因突變與LTG血藥濃度的關系還需高質量的研究予以驗證。
此外，本研究結果顯示，兒童體重對血藥濃度的影響也存在較大爭議。5個相關研究均采用多因素分析法判斷體重對濃度或C/D的影響，其中3個研究[9, 17, 25]結果顯示，兒童體重與LTG C/D或血藥濃度正相關，而2個研究[18, 23]則發現兒童體重與LTG C/D負相關。上述研究中患兒用藥方案有明顯差異，前3個研究聯合用藥情況復雜：Yamamoto等[9]研究用藥方案包括LTG單藥治療、LTG+VPA、LTG+VPA+酶誘導劑、LTG+酶誘導劑等，王璐等[17]和包軍等[25]研究用藥方案則均包括LTG單藥治療、LTG+VPA、LTG+CBZ和LTG+CBZ+VPA。前2個研究[18, 23]中所有患者用藥方案均為LTG+VPA，提示VPA的聯用可能會影響患兒體重與LTG血藥濃度相關性的判斷，用藥方案的差異可能是導致上述結果不一致的原因之一。未來研究應限定納入人群為LTG單藥治療的患兒，進一步明確體重對兒童LTG血藥濃度的影響。
本研究的局限性：① 納入的研究主要為觀察性研究，且整體質量中等，受研究設計限制，無法避免選擇、實施等偏倚；② 部分研究對影響因素統計分析方法不統一，未進行定量估計；③ 對于LTG血藥濃度影響因素，針對兒童人群開展的研究遠少于成人，部分因素對兒童人群的影響尚未得到充分研究，因此本研究涵蓋的影響因素種類有限。
綜上所述，LTG治療兒童癲癇的血藥濃度受多種因素影響，建議開展高質量的前瞻性研究進一步明確兒童LTG血藥濃度的影響因素，為兒童癲癇患兒的LTG個體化給藥提供參考。
癲癇是兒童常見的神經系統疾病之一，顯著影響患兒的日常生活、學習，長期規范化的治療對改善預后和生活質量至關重要[1]。口服抗癲癇藥物是治療兒童癲癇的主要手段，拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）作為一種新型口服抗癲癇藥，其療效顯著，安全性好，常單藥或聯用其他抗癲癇藥物，是我國兒童癲癇部分性發作的一線治療藥物，同時也是兒童全面強直陣攣發作、失神發作的可選藥物[1]。國際抗癲癇聯盟推薦LTG的濃度參考范圍為3～14 mg/L[2]，低于濃度參考范圍常導致療效不佳或無效，而高于濃度參考范圍則會顯著增加皮疹、Stevens-Johnson綜合征等不良反應的發生風險，且兒童出現嚴重皮膚反應的風險高于成人[3]。兒童處于生長發育階段，其LTG血藥濃度可能受合并用藥種類及其血藥濃度、患兒體重、基因多態性等諸多因素影響[2]。了解LTG治療兒童癲癇的血藥濃度影響因素，對臨床調整LTG濃度以達到最佳療效并降低不良反應具有重要意義。近年來，有關LTG治療兒童癲癇的血藥濃度影響因素相關研究逐漸增多，但各研究涉及的影響因素不盡相同，目前尚缺乏相關系統評價。因此，本研究系統評價LTG治療兒童癲癇的血藥濃度影響因素，以期為兒童LTG個體化給藥提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究對象
臨床診斷為癲癇的患兒（0～18歲[4]）。
1.1.2 干預措施
單用或聯用LTG。
1.1.3 結局指標
血藥濃度，包括穩態血藥濃度（Css）和標準化血藥濃度（C/D）。
1.1.4 研究類型
隊列研究、病例-對照研究、橫斷面研究、前后對照研究。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表或無法獲取原文的文獻；③ 無法獲得所需信息的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP和CBM數據庫，搜集LTG治療兒童癲癇的血藥濃度影響因素的相關臨床研究，檢索時限均從建庫至2020年12月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：癲癇、發作、拉莫三嗪、利必通、兒童、濃度、治療藥物監測等；英文檢索詞包括：epilepsy、seizure、lamotrigine、lamictal、child、concentration、therapeutic drug monitoring等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息（研究題目、發表年份、國家）；② 研究對象的基本特征（性別、年齡）；③ 樣本量；④ 研究類型；⑤ 偏倚風險評價的關鍵信息；⑥ 影響血液濃度的可能影響因素；⑦ 結局指標相關信息。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
隊列研究和病例-對照研究的偏倚風險評價采用NOS量表。橫斷面研究使用美國衛生保健研究與質量機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的評價標準評價偏倚風險，該工具包含11個條目，條目判斷為“是”、“不清楚”或“否”。其中“是”得1分，“不清楚”或“否”得0分，0～3分為低質量，4～7分為中等質量，8～11分為高質量[5]。
前后對照研究使用美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）推薦的無對照組的前后對照研究偏倚風險評價工具[6]評價偏倚風險。該工具包含12個條目，每個條目判斷為：“是”、“否”或“無法確定/不適用/未報告”，根據上述判斷標準綜合評價研究為高、中、低質量。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。對無法定量合并的數據采用定性分析。本研究擬根據LTG用藥方案（LTG單藥治療、LTG+VPA治療）進行亞組分析，并通過排除低質量研究進行敏感性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻1 614篇，經逐層篩選后，最終納入21個研究[7-27]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果見表1。
表1
納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
2.3 兒童LTG血藥濃度的影響因素
納入的21個研究主要分析了8大類潛在影響因素，包括LTG劑量、聯用藥物、年齡、基因多態性、體重、性別、飲食和民族。
2.3.1 劑量
6個橫斷面研究[17-18, 21, 23, 25-26]分析了劑量對LTG血藥濃度的影響，其中2個研究[18, 23] 結局指標為C/D，4個研究[17, 21, 25-26]結局指標為Css。除1個研究[21]通過年齡分層分析發現小年齡組（3～7歲）的LTG劑量與Css無相關性外，其他研究均顯示LTG劑量與血藥濃度或C/D正相關。
2.3.2 聯用藥物
14個研究分析了聯用藥物對兒童LTG血藥濃度的影響，均為橫斷面研究。① 12個研究分析了VPA對兒童LTG血藥濃度的影響。8個研究[9, 12, 14, 18-19, 22-23, 26]包含了C/D為結局指標，6個研究[16, 17, 21-22, 25-26]包含了Css為結局指標，研究結果均顯示VPA可增加兒童LTG的血藥濃度。對包括1 327例患兒的4個研究[9, 14, 19, 26]進行Meta分析，隨機效應模型Meta分析結果顯示，VPA聯用組患兒的LTG C/D高于LTG單藥治療組［MD=1.05，95%CI（0.37，1.74），P<0.05］（表2）。此外，3個研究[9, 18, 23]發現VPA的血藥濃度與LTG C/D正相關。② 6個研究[9, 12, 14, 19-20, 25]分析了卡馬西平對兒童LTG血藥濃度的影響。其中4個研究[9, 12, 14, 19]結局指標為C/D，2個研究[20, 25]結局指標為Css，結果均顯示卡馬西平可顯著降低LTG血藥濃度。此外，1個研究[12]發現，卡馬西平對C/D的影響與年齡有交互作用，它對LTG的C/D的作用隨著年齡增長而減弱。③ 3個研究[9, 12, 14]分析了苯巴比妥對兒童LTG血藥濃度的影響，結局指標均為C/D。關于苯巴比妥對LTG C/D的影響結論尚不一致。其中2個研究[9, 14]發現苯巴比妥可降低兒童LTG的C/D，但另1個研究認為苯巴比妥對LTG的C/D無明顯作用。④ 2個研究[11-12]探討了左乙拉西坦對兒童LTG血藥濃度的影響。關于左乙拉西坦對LTG C/D的影響也尚存爭議。其中1個研究[11]認為左乙拉西坦不影響兒童LTG Css，另一個研究則認為左乙拉西坦可增加兒童LTG的C/D[12]。⑤ 2個研究[9, 14]探討了苯妥英鈉對兒童LTG血藥濃度的影響，二者結局指標均為C/D，結果均顯示苯妥英鈉可降低兒童LTG C/D。⑥ 1個研究[9]探討了托吡酯、乙琥胺、魯非那胺對LTG血藥濃度的影響，結局指標為C/D，其結果表明托吡酯、乙琥胺、魯非那胺均可降低兒童LTG的C/D。⑦ 1個研究[12]分析了氟西汀對兒童LTG血藥濃度的影響，其結局指標為C/D，結果顯示氟西汀可降低兒童LTG的C/D。⑧ 1個研究[12]分析了奧卡西平對兒童LTG血藥濃度的影響，其結局指標為C/D，結果顯示奧卡西平對兒童LTG的C/D無明顯影響。⑨ 1個研究[12]分析了氯硝西泮對兒童LTG血藥濃度的影響，其結局指標為C/D，結果顯示氯硝西泮可降低兒童LTG的C/D。⑩ 1個研究[12]分析了氯巴占對兒童LTG血藥濃度的影響，其結局指標為C/D，結果顯示氯巴占可降低兒童LTG的C/D。? 1個研究[12]分析了炔雌醇對兒童LTG血藥濃度的影響，其結局指標為C/D，該結果表明，炔雌醇對兒童LTG C/D有降低作用。
表2
Meta分析結果匯總表
2.3.3 年齡
10個研究分析了年齡對兒童LTG血藥濃度的影響，均為橫斷面研究。其中7個研究[7, 9, 12, 18-19, 21, 26]結局指標采用C/D，4個研究[17, 22, 25-26]結局指標采用Css。關于年齡對兒童LTG血藥濃度的影響尚存爭議。4個研究[12, 17, 21, 25]結果顯示，年齡與兒童LTG血藥濃度或C/D呈負相關。5個研究[7, 9, 19, 22, 26]結果則未發現兒童年齡對LTG Css或C/D的影響，但其中1個研究根據年齡不同將患者分為嬰兒或非嬰兒組，結果顯示嬰兒組年齡和C/D正相關[14]。1個研究[18]則表明兒童年齡和C/D正相關。
2.3.4 基因多態性
7個研究探討了基因多態性對兒童LTG血藥濃度的影響，均為橫斷面研究。① UGT1A4：共5個研究[7-8, 10, 15, 18]均以C/D為結局指標，分析了UGT1A4 142T>G與兒童LTG血藥濃度的關系，其中1個研究治療方案為LTG單藥治療，另1個研究治療方案為LTG單藥治療或LTG+VPA治療；其余3個研究治療方案均為LTG+VPA治療。共納入702例癲癇患兒，隨機效應模型的Meta分析結果顯示，UGT1A4 142T>G野生型組（TT）與突變型組（TG+GG）的C/D無統計學差異［MD=?0.28，95%CI（?0.71，0.16），P=0.21］（表2）。亞組分析結果顯示：LTG單藥治療[7, 10]，UGT1A4 142T>G野生型組（TT）與突變型組（TG+GG）的C/D無統計學差異［MD=0.14，95%CI（?0.78，1.06），P=0.76］。LTG+ VPA治療[8, 10, 15, 18]，UGT1A4 142T>G野生型組（TT）C/D低于突變型組（TG+GG）［MD=?0.51，95%CI（?0.74，?0.29），P<0.05］。排除低質量研究后，包括386例患者的3個研究[8, 15, 18]的Meta分析結果顯示，UGT1A4 142T>G野生型組（TT）C/D低于突變型組（TG+GG）［MD=?0.44，95%CI（?0.74，?0.15），P<0.05］。2個研究[8, 15]探討了UGT1A4 219C>T/163G>A對LTG血藥濃度的影響，結果顯示UGT1A4 219C>T/163G>A基因突變可顯著升高癲癇患兒LTG 的C/D。然而1個研究[8]發現，上述結果經年齡、體重和VPA聯用情況調整后，219C>T/163G>A對LTG的 C/D的影響不再明顯。1個研究[27]分析了UGT1A4 *3 T>G對LTG血藥濃度的影響，結果顯示該基因突變對LTG C/D無明顯影響。② UGT2B7：2個橫斷面研究[10, 15]探討了UGT2B7多態性對兒童LTG血藥濃度的影響，結果均顯示UGT2B7（211G>T、372A>G、735A>G、801T>A、802C>T和161C>T）基因多態性對兒童LTG C/D或Css無顯著影響。③ SCN1A：3個橫斷面研究[15, 23, 27]探討了SCN1A對兒童LTG血藥濃度的影響，結果均顯示SCN1A（IVS5-91G>A）對LTG C/D無顯著影響。④ SCN2A：2個橫斷面研究[15, 23]以C/D為結局指標探討了SCN2A對兒童LTG血藥濃度的影響，結果均顯示SCN2A（c.56G>A、c.59G>A）對LTG C/D無顯著影響。⑤ MDR1：2個橫斷面研究[15, 23]以C/D為結局指標探討了MDR1對LTG血藥濃度的影響，結果均顯示MDR1 1236 C>T、2677 G>T/A、3435 C>T對LTG C/D無顯著影響。⑥ SLC22A1：1個橫斷面研究[23]以C/D為結局指標分析了SLC22A1 對LTG血藥濃度的影響，結果顯示SLC22A1（1022C > T）對LTG C/D無顯著性影響。⑦ OCT1 M408V：1個橫斷面研究[27]以C/D為結局指標分析了OCT1 M408V 基因多態性對LTG血藥濃度的影響，結果顯示OCT1 M408V AA+AG攜帶者C/D顯著高于GG攜帶者。⑧ ABCB1：1個橫斷面研究[27]以C/D為結局指標分析了ABCB1基因多態性對LTG血藥濃度的影響，結果顯示ABCB1 3435C>T和1236C>T對LTG C/D均無顯著性影響。
2.3.5 體重
5個橫斷面研究[9, 17-18, 23, 25]探討了體重對兒童LTG血藥濃度的影響，其中3個研究[9, 18, 23]結局指標為C/D，2個研究[17, 25]結局指標為Css，均為橫斷面研究。關于體重對兒童LTG血藥濃度的影響，不同研究結論并不一致。其中3個研究[9, 17, 25]認為，兒童體重與LTG 的C/D或Css正相關，而另外2個研究[18, 23]則認為兒童體重與LTG的 C/D負相關。
2.3.6 性別
8個橫斷面研究[7, 9, 12, 17-19, 23, 26]分析了性別對兒童LTG 血藥濃度的影響。除了兩個研究[9, 23]認為女童與C/D正相關以外，其他研究均認為性別不影響兒童LTG血藥濃度。共2個研究的373例患兒的Meta分析結果顯示，男童和女童間的LTG C/D無明顯差異［MD=0.11，95%CI（?0.11，0.32），P=0.33］（表2）。
2.3.7 飲食
生酮飲食是癲癇患者治療的一種有效干預，1個前后對照研究[13]分析了生酮飲食對兒童LTG血藥濃度的影響。該研究結局指標為C/D，結果表明生酮飲食前后LTG的穩態C/D無顯著變化，提示生酮飲食對兒童C/D無明顯影響。
2.3.8 民族
1個橫斷面研究[24]探討了民族（維族和漢族）對兒童LTG血藥濃度的影響。該研究結局指標為Css，結果顯示維族和漢族癲癇患兒LTG Css無顯著差異。
3 討論
LTG作為一種新型抗癲癇藥物，常單獨使用或聯合其他抗癲癇藥物用于控制簡單部分性發作、復雜部分性發作等各種類型癲癇發作[28]，其臨床安全性和有效性較好。但兒童使用LTG的體內藥代動力學過程復雜，其血藥濃度可能受患兒年齡、激素水平、遺傳因素及其他合并用藥等諸多因素的影響，因此臨床上常需要實行個體化給藥。了解LTG兒童血藥濃度的影響因素對實現個體化癲癇治療具有重要意義。
本系統評價研究結果顯示，LTG劑量、部分聯用藥物（VPA、卡馬西平、苯妥英鈉、托吡酯、乙琥胺、魯非那胺、氟西汀、氯硝西泮、氯巴占、炔雌醇）是兒童LTG血藥濃度的影響因素。僅有1個納入研究分析了托吡酯對兒童LTG血藥濃度的影響，而該研究結論與之前納入了非兒童人群的研究結論并不一致[29] ：2005年的研究將12歲及以上兒童和非兒童患者納入研究，結果顯示托吡酯對LTG清除率無明顯影響；而本研究納入的Yamamoto等[9]研究納入6個月至16歲兒童，結果表明托吡酯是影響兒童LTG C/D的獨立影響因素。不容忽視的是，上述關于非兒童和兒童的2個研究除年齡不同外，前者結局指標為清除率，后者結局指標為C/D，結局指標不同也可能是導致該差異的原因之一。因此，未來研究應統一結局指標，進一步根據年齡分層分析探討托吡酯對不同年齡段患者LTG血藥濃度的影響。
年齡、體重、性別、4種基因多態性（UGT1A4 142T>G、UGT1A4 219C>T、UGT1A4 163G>A和OCT1 M408V A>G）、部分聯用藥物（苯巴比妥、左乙拉西坦）可能對兒童LTG血藥濃度存在影響，但尚存爭議。特別是兒童年齡對LTG血藥濃度影響的爭議頗為明顯。本系統評價中，4個研究發現年齡與兒童LTG血藥濃度或C/D呈負相關[12, 17, 21, 25]，1個研究發現兒童年齡與C/D正相關[18]，而5個研究并未發現兒童年齡對LTG血藥濃度或C/D的影響[7, 9, 19, 22, 26]，整體研究質量中等。值得注意的是，LTG血藥濃度的影響因素復雜，特定影響因素對濃度的作用受諸多混雜因素影響，而上述研究統計分析方法存在明顯差異，部分研究采用多因素分析且各研究納入的協變量種類也并不一致，而部分研究僅進行了單因素分析，可能是導致結果差異的原因之一。此外，Yamamoto等[9]通過多元回歸分析發現兒童年齡對LTG C/D并無明顯影響，而當將年齡轉換為二分類變量時（嬰兒/非嬰兒），結果則顯示嬰兒和C/D正相關，即相同的劑量下，嬰兒血藥濃度更高。Miyagi等[30]報道，新生兒的UGT1A4活性約為成人的50%，到1.5歲時則增加到成人水平。上述結果表明，嬰兒和較大年齡的兒童之間，LTG的血藥濃度和年齡之間的相關性可能存在一定差異，這提示進一步根據兒童年齡進行分層分析在研究中的重要性。總之，兒童處于快速生長發育階段，新生兒、嬰兒、小齡、大齡等不同階段的兒童血藥濃度的影響因素可能存在一定差異，不可一概而論。未來研究應進一步開展大樣本多元回歸分析，并基于兒童年齡進行分層分析，深入了解兒童年齡對拉莫三嗪血藥濃度的影響。關于UGT1A4 142T>G基因多態性，本研究整體分析并未發現UGT1A4 142T>G基因突變與LTG血藥濃度的相關性。亞組分析結果則發現，只有在LTG聯合應用VPA時，UGT1A4 142T>G基因突變才與LTG血藥濃度存在相關性。這一結果與李臻等的研究結果一致，VPA間接催化LTG的葡萄糖醛酸化反應，從而增強基因突變的作用可能是導致上述結果的原因[10, 31]。當排除低質量研究進行敏感性分析時，結果顯示，UGT1A4 142T>G基因突變可顯著升高LTG血藥濃度，但納入研究數量較少，因此，關于UGT1A4 142T>G基因突變與LTG血藥濃度的關系還需高質量的研究予以驗證。
此外，本研究結果顯示，兒童體重對血藥濃度的影響也存在較大爭議。5個相關研究均采用多因素分析法判斷體重對濃度或C/D的影響，其中3個研究[9, 17, 25]結果顯示，兒童體重與LTG C/D或血藥濃度正相關，而2個研究[18, 23]則發現兒童體重與LTG C/D負相關。上述研究中患兒用藥方案有明顯差異，前3個研究聯合用藥情況復雜：Yamamoto等[9]研究用藥方案包括LTG單藥治療、LTG+VPA、LTG+VPA+酶誘導劑、LTG+酶誘導劑等，王璐等[17]和包軍等[25]研究用藥方案則均包括LTG單藥治療、LTG+VPA、LTG+CBZ和LTG+CBZ+VPA。前2個研究[18, 23]中所有患者用藥方案均為LTG+VPA，提示VPA的聯用可能會影響患兒體重與LTG血藥濃度相關性的判斷，用藥方案的差異可能是導致上述結果不一致的原因之一。未來研究應限定納入人群為LTG單藥治療的患兒，進一步明確體重對兒童LTG血藥濃度的影響。
本研究的局限性：① 納入的研究主要為觀察性研究，且整體質量中等，受研究設計限制，無法避免選擇、實施等偏倚；② 部分研究對影響因素統計分析方法不統一，未進行定量估計；③ 對于LTG血藥濃度影響因素，針對兒童人群開展的研究遠少于成人，部分因素對兒童人群的影響尚未得到充分研究，因此本研究涵蓋的影響因素種類有限。
綜上所述，LTG治療兒童癲癇的血藥濃度受多種因素影響，建議開展高質量的前瞻性研究進一步明確兒童LTG血藥濃度的影響因素，為兒童癲癇患兒的LTG個體化給藥提供參考。
