引用本文： 支盼, 黨曉鶴, 崔飛鵬, 邊欣怡, 康祺, 查瑩, 王晶玉, 曾萬江. 孕期牙周病與妊娠期糖尿病關系的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(5): 544-549. doi: 10.7507/1672-2531.202112033 復制
牙周病包括牙齦炎和牙周炎，是由多因素導致的一種炎癥性疾病，可損傷牙齦及牙周組織，此外，牙周病與口腔外的系統性疾病如糖尿病等存在關聯[1-2]。已有研究表明糖尿病是牙周病的危險因素[3]。而牙周病也可誘發全身炎癥，產生白介素-6（IL-6）等炎癥介質可對糖尿病代謝過程產生影響[4]。妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是一種妊娠期糖代謝的異常狀態，是妊娠期最常見的并發癥，可導致巨大胎兒、妊娠相關高血壓疾病等妊娠期并發癥及肥胖、糖代謝受損等母嬰長期并發癥的發生風險增加[5]。關于其發病機制，有研究表明炎癥可能在GDM發生發展中起著重要作用[6-8]。近年來人們逐漸關注到孕期牙周病與GDM之間的關系，有臨床研究表明孕期牙周炎和GDM發生風險可能存在相關性，但仍缺乏充足的臨床證據[9-13]。確定牙周病與GDM發生風險的關系，尚需更多的證據支持。因此，本研究旨在通過全面檢索牙周病和GDM的相關研究，采用Meta分析的方法，分析孕期牙周病與GDM發生風險的關系，以期為今后GDM的預防策略提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
觀察性研究，包括隊列研究、病例-對照研究和橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
孕婦。
1.1.3 暴露因素
是否患牙周病。
1.1.4 結局指標
GDM發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 沒有對照組，數據不完整的文獻；③ 未明確報道GDM診斷標準及牙周病診斷標準、未報告妊娠期是否由專業牙科醫生進行牙周檢查的文獻；④ 文獻綜述、系統評價、以社論形式發表的研究；⑤ 文獻質量較低（NOS評分為0～4分，AHRQ評分0～3分）；⑥ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、CBM、CNKI數據庫，搜集有關牙周病和GDM的研究，檢索時限均從建庫至2021年10月23日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：pregnancy-induced diabetes、gestational diabetes、gestational diabetes mellitus、periodontal diseases、parodontosis、parodontoses、pyorrhea alveolaris等；中文檢索詞包括：牙周病、妊娠期糖尿病等。以PubMed為例，其具體檢索策略詳見框1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息：第一作者、發表時間、國家、研究類型；② 研究對象的基線特征：每組樣本量、年齡、體質量指數（body mass index，BMI）；③ 牙周病診斷標準；④ 結局指標：牙周病組與正常組發生GDM的例數，并提取牙周病與GDM發生風險關系的相對危險度（relative risk，RR）、比值比（odds ratio，OR）和95%可信區間（confidence interval，CI）；⑤ 偏倚風險評價的關鍵因素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險、交叉核對結果，如存在分歧則通過咨詢第三方協助判斷解決。對納入的隊列研究、病例-對照研究，采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle Ottawa scale，NOS）進行偏倚風險評價，通過3部分共8個條目進行評價，得分0～4分為低質量，5～6分為中等質量，7～9分為高質量[14]。對納入的橫斷面研究，采用美國衛生保健研究與質量機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）量表進行偏倚風險評價，通過11個條目進行評價，并根據每個條目內容判定為“是”、“否”或“不清楚”，若為“是”記1分，“否或不清楚”記為0分，總分0～3分為低質量，4～7分為中等質量，8～11分為高質量[15]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。采用OR為效應分析統計量，且各效應量均給出其95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若P>0.10，I2≤50%，認為納入研究間具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.10或I2>50%，認為納入研究間存在異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。計算合并效應量及95%CI，并繪制森林圖。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。采用漏斗圖結合Egger’s檢驗分析是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻312篇，經逐層篩選后，最終納入11個觀察性研究[9-12,16-22]，包括2 910例孕婦。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見表2、表3和表4。由于肥胖和高齡是GDM的兩個主要危險因素[2,23-24]，納入的隊列研究在年齡和BMI方面，牙周病組和正常組的差異均無統計學意義；在納入的橫斷面研究及病例-對照研究中（除了未描述平均年齡的研究），GDM組平均年齡在27.1～33.5歲，對照組在25.3～32.9歲，只有3個研究[9,11,20]描述了GDM組的年齡較正常組大，兩組年齡具有統計學差異；而GDM組平均BMI在25.5～30.7 kg/m2，對照組在22～31.6 kg/m2，7個研究[9,11-12,18,20-22]描述了GDM組的BMI顯著高于對照組。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
表4
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
共納入11個研究，各研究間存在異質性（I2=58%）。隨機效應模型的Meta分析結果顯示：孕期患牙周病的孕婦發生GDM的風險是正常組孕婦的1.81倍［95%CI（1.31，2.50），P<0.001］（表5）。根據研究類型進行亞組分析，隊列研究[10,16]亞組和橫斷面研究[19-22]亞組孕期患牙周病的孕婦發生GDM的風險高于正常孕婦；而病例-對照研究[9,11-12,17-18]亞組的發生風險發生改變，兩組差異無統計學意義［OR=1.58，95%CI（0.87，2.89），P=0.14］（表5）。
表5
Meta分析結果匯總表
2.4 敏感性分析
由于病例-對照研究[9,11-12,17-18]亞組中5個病例-對照研究的異質性較大（I2=78%），采用逐一排除法進行敏感性分析。在剔除Esteve等[11]研究后，異質性減小為14%，增加了效應值［OR=2.11，95%CI（1.71，2.61），P<0.001］，而逐一剔除Chokwiriyachit等[12]、Kalra等[17]、Xiong等[9]、劉芬等[18]研究后，并未改變異質性。
2.5 發表偏倚檢驗
繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點的左右分布基本較為對稱，并結合Egger’s檢驗（P=0.799），提示存在發表偏倚可能性較小（篇幅所限，漏斗圖可聯系通訊作者獲取）。
3 討論
GDM是多因素導致的妊娠期糖代謝異常狀態，可對母嬰健康產生極大的影響，導致巨大胎兒、產后出血等母嬰的近、遠期并發癥發生風險增加[25-26]，故探究GDM的危險因素十分必要。近年來研究發現，炎癥在GDM的胰島素抵抗中起著重要作用[27]。而牙周病作為一種炎癥主導的疾病，產生的C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α等各種炎性因子可能促進胰島素抵抗[28]，從而可能與GDM的發病有關。Lima等[13]首次對牙周炎和GDM發生風險的相關性進行了Meta分析，納入了4個橫斷面研究和2個病例-對照研究，結果顯示牙周炎與GDM存在相關性，但對病例-對照研究的敏感性分析顯示數據缺乏一致性，仍不能確定牙周炎和GDM是否存在正相關。
本研究對納入的11個研究進行Meta分析，結果表明孕期患牙周病的孕婦發生GDM的風險增加。本研究根據研究類型進行亞組分析，橫斷面研究亞組和隊列研究亞組的結果均表明，孕期牙周病與GDM的發生風險存在正相關性，納入研究間均無統計學異質性，結果較為穩定。而納入的病例-對照研究間異質性較大，在剔除Esteve等[11]的研究后，異質性和統計效應量明顯改變，而剔除其他病例-對照研究時并未顯著改變異質性和總效應量，表明異質性可能來源于此項研究。由于牙周病尚無統一的臨床診斷標準，各研究采用的診斷標準也不盡相同。根據Esteve等[11]研究中的牙周病的定義，可推測該研究中納入的牙周病患者病情較其他研究更重，可能導致了較大的臨床異質性。已有研究表明牙周病可能是早產等不良妊娠結局的危險因素，而牙周病的治療可降低早產等不良結局發生的風險[29]。本研究表明孕期患牙周病的孕婦發生GDM的風險增加，因此在臨床工作中，我們更應重視孕期牙周病及其可能帶來的GDM風險。
本研究的局限性：① 雖然本研究納入的研究數量較少，但是研究遍及多個國家，推廣性較好。② 雖然牙周炎、牙齦炎的診斷都是由專業牙科醫生進行，但缺乏牙周炎、牙齦炎的標準化測量。診斷牙周病的臨床牙周參數不同，很可能導致不同研究中的牙周病患者的差異及Meta分析中臨床、統計學異質性。③ 納入的研究來自不同的國家，研究人群之間的差異可能會對結果產生影響。此外，大量的研究表明年齡和BMI是GDM的危險因素，但本次納入的個別研究未對年齡和BMI進行混雜因素的控制，可能產生偏倚風險。④ 納入的文獻中隊列研究較少且缺乏干預性研究的證實，因此，無法避免偏倚風險。
綜上所述，當前證據表明，孕期患牙周病與GDM的發生風險存在正相關性，我們應當重視孕婦的口腔健康情況，孕期牙周病可能是GDM發生的危險因素，重視孕期牙周病的防治，或將有助于良好的圍產結局。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚且需開展更多高質量的研究予以驗證。
牙周病包括牙齦炎和牙周炎，是由多因素導致的一種炎癥性疾病，可損傷牙齦及牙周組織，此外，牙周病與口腔外的系統性疾病如糖尿病等存在關聯[1-2]。已有研究表明糖尿病是牙周病的危險因素[3]。而牙周病也可誘發全身炎癥，產生白介素-6（IL-6）等炎癥介質可對糖尿病代謝過程產生影響[4]。妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是一種妊娠期糖代謝的異常狀態，是妊娠期最常見的并發癥，可導致巨大胎兒、妊娠相關高血壓疾病等妊娠期并發癥及肥胖、糖代謝受損等母嬰長期并發癥的發生風險增加[5]。關于其發病機制，有研究表明炎癥可能在GDM發生發展中起著重要作用[6-8]。近年來人們逐漸關注到孕期牙周病與GDM之間的關系，有臨床研究表明孕期牙周炎和GDM發生風險可能存在相關性，但仍缺乏充足的臨床證據[9-13]。確定牙周病與GDM發生風險的關系，尚需更多的證據支持。因此，本研究旨在通過全面檢索牙周病和GDM的相關研究，采用Meta分析的方法，分析孕期牙周病與GDM發生風險的關系，以期為今后GDM的預防策略提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
觀察性研究，包括隊列研究、病例-對照研究和橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
孕婦。
1.1.3 暴露因素
是否患牙周病。
1.1.4 結局指標
GDM發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 沒有對照組，數據不完整的文獻；③ 未明確報道GDM診斷標準及牙周病診斷標準、未報告妊娠期是否由專業牙科醫生進行牙周檢查的文獻；④ 文獻綜述、系統評價、以社論形式發表的研究；⑤ 文獻質量較低（NOS評分為0～4分，AHRQ評分0～3分）；⑥ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、CBM、CNKI數據庫，搜集有關牙周病和GDM的研究，檢索時限均從建庫至2021年10月23日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：pregnancy-induced diabetes、gestational diabetes、gestational diabetes mellitus、periodontal diseases、parodontosis、parodontoses、pyorrhea alveolaris等；中文檢索詞包括：牙周病、妊娠期糖尿病等。以PubMed為例，其具體檢索策略詳見框1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息：第一作者、發表時間、國家、研究類型；② 研究對象的基線特征：每組樣本量、年齡、體質量指數（body mass index，BMI）；③ 牙周病診斷標準；④ 結局指標：牙周病組與正常組發生GDM的例數，并提取牙周病與GDM發生風險關系的相對危險度（relative risk，RR）、比值比（odds ratio，OR）和95%可信區間（confidence interval，CI）；⑤ 偏倚風險評價的關鍵因素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險、交叉核對結果，如存在分歧則通過咨詢第三方協助判斷解決。對納入的隊列研究、病例-對照研究，采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle Ottawa scale，NOS）進行偏倚風險評價，通過3部分共8個條目進行評價，得分0～4分為低質量，5～6分為中等質量，7～9分為高質量[14]。對納入的橫斷面研究，采用美國衛生保健研究與質量機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）量表進行偏倚風險評價，通過11個條目進行評價，并根據每個條目內容判定為“是”、“否”或“不清楚”，若為“是”記1分，“否或不清楚”記為0分，總分0～3分為低質量，4～7分為中等質量，8～11分為高質量[15]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。采用OR為效應分析統計量，且各效應量均給出其95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若P>0.10，I2≤50%，認為納入研究間具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.10或I2>50%，認為納入研究間存在異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。計算合并效應量及95%CI，并繪制森林圖。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。采用漏斗圖結合Egger’s檢驗分析是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻312篇，經逐層篩選后，最終納入11個觀察性研究[9-12,16-22]，包括2 910例孕婦。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見表2、表3和表4。由于肥胖和高齡是GDM的兩個主要危險因素[2,23-24]，納入的隊列研究在年齡和BMI方面，牙周病組和正常組的差異均無統計學意義；在納入的橫斷面研究及病例-對照研究中（除了未描述平均年齡的研究），GDM組平均年齡在27.1～33.5歲，對照組在25.3～32.9歲，只有3個研究[9,11,20]描述了GDM組的年齡較正常組大，兩組年齡具有統計學差異；而GDM組平均BMI在25.5～30.7 kg/m2，對照組在22～31.6 kg/m2，7個研究[9,11-12,18,20-22]描述了GDM組的BMI顯著高于對照組。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
表4
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
共納入11個研究，各研究間存在異質性（I2=58%）。隨機效應模型的Meta分析結果顯示：孕期患牙周病的孕婦發生GDM的風險是正常組孕婦的1.81倍［95%CI（1.31，2.50），P<0.001］（表5）。根據研究類型進行亞組分析，隊列研究[10,16]亞組和橫斷面研究[19-22]亞組孕期患牙周病的孕婦發生GDM的風險高于正常孕婦；而病例-對照研究[9,11-12,17-18]亞組的發生風險發生改變，兩組差異無統計學意義［OR=1.58，95%CI（0.87，2.89），P=0.14］（表5）。
表5
Meta分析結果匯總表
2.4 敏感性分析
由于病例-對照研究[9,11-12,17-18]亞組中5個病例-對照研究的異質性較大（I2=78%），采用逐一排除法進行敏感性分析。在剔除Esteve等[11]研究后，異質性減小為14%，增加了效應值［OR=2.11，95%CI（1.71，2.61），P<0.001］，而逐一剔除Chokwiriyachit等[12]、Kalra等[17]、Xiong等[9]、劉芬等[18]研究后，并未改變異質性。
2.5 發表偏倚檢驗
繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點的左右分布基本較為對稱，并結合Egger’s檢驗（P=0.799），提示存在發表偏倚可能性較小（篇幅所限，漏斗圖可聯系通訊作者獲取）。
3 討論
GDM是多因素導致的妊娠期糖代謝異常狀態，可對母嬰健康產生極大的影響，導致巨大胎兒、產后出血等母嬰的近、遠期并發癥發生風險增加[25-26]，故探究GDM的危險因素十分必要。近年來研究發現，炎癥在GDM的胰島素抵抗中起著重要作用[27]。而牙周病作為一種炎癥主導的疾病，產生的C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α等各種炎性因子可能促進胰島素抵抗[28]，從而可能與GDM的發病有關。Lima等[13]首次對牙周炎和GDM發生風險的相關性進行了Meta分析，納入了4個橫斷面研究和2個病例-對照研究，結果顯示牙周炎與GDM存在相關性，但對病例-對照研究的敏感性分析顯示數據缺乏一致性，仍不能確定牙周炎和GDM是否存在正相關。
本研究對納入的11個研究進行Meta分析，結果表明孕期患牙周病的孕婦發生GDM的風險增加。本研究根據研究類型進行亞組分析，橫斷面研究亞組和隊列研究亞組的結果均表明，孕期牙周病與GDM的發生風險存在正相關性，納入研究間均無統計學異質性，結果較為穩定。而納入的病例-對照研究間異質性較大，在剔除Esteve等[11]的研究后，異質性和統計效應量明顯改變，而剔除其他病例-對照研究時并未顯著改變異質性和總效應量，表明異質性可能來源于此項研究。由于牙周病尚無統一的臨床診斷標準，各研究采用的診斷標準也不盡相同。根據Esteve等[11]研究中的牙周病的定義，可推測該研究中納入的牙周病患者病情較其他研究更重，可能導致了較大的臨床異質性。已有研究表明牙周病可能是早產等不良妊娠結局的危險因素，而牙周病的治療可降低早產等不良結局發生的風險[29]。本研究表明孕期患牙周病的孕婦發生GDM的風險增加，因此在臨床工作中，我們更應重視孕期牙周病及其可能帶來的GDM風險。
本研究的局限性：① 雖然本研究納入的研究數量較少，但是研究遍及多個國家，推廣性較好。② 雖然牙周炎、牙齦炎的診斷都是由專業牙科醫生進行，但缺乏牙周炎、牙齦炎的標準化測量。診斷牙周病的臨床牙周參數不同，很可能導致不同研究中的牙周病患者的差異及Meta分析中臨床、統計學異質性。③ 納入的研究來自不同的國家，研究人群之間的差異可能會對結果產生影響。此外，大量的研究表明年齡和BMI是GDM的危險因素，但本次納入的個別研究未對年齡和BMI進行混雜因素的控制，可能產生偏倚風險。④ 納入的文獻中隊列研究較少且缺乏干預性研究的證實，因此，無法避免偏倚風險。
綜上所述，當前證據表明，孕期患牙周病與GDM的發生風險存在正相關性，我們應當重視孕婦的口腔健康情況，孕期牙周病可能是GDM發生的危險因素，重視孕期牙周病的防治，或將有助于良好的圍產結局。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚且需開展更多高質量的研究予以驗證。
