引用本文： 胡磊, 陳月, 曹國棟, 熊茂明, 陳博. 胃癌肝轉移患者預后特征及列線圖的建立與驗證. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(7): 768-777. doi: 10.7507/1672-2531.202111084 復制
胃癌（gastric cancer，GC）是人類消化道腫瘤最常見的種類之一，是全球癌癥死亡的第四大原因。2020年，全球估計有110萬新發GC病例和80萬死亡病例[1,2]。過去幾十年中，根治性腫瘤切除術是治療GC的最佳選擇。新治療靶點發現和放療技術應用也使GC的治療取得更大進展，GC患者預后得到了較大改善[3-6]。盡管如此，考慮到GC的5年總生存率（overall survival，OS）大約只有5%～20%[7]，許多研究都對影響GC患者預后的因素進行了探索。一般來說，GC患者的預后主要取決于腫瘤大小、有無淋巴結轉移和遠處轉移等[8-11]。類似于其他實體腫瘤，遠處臟器轉移是影響GC預后的最關鍵因素。GC最常見的轉移部位是腹膜[12]，肝臟也是GC常見的遠處轉移部位之一，臨床上GC肝轉移（gastric cancer with liver metastasis，GCLM）發生率為5%～34%[13]。GCLM一直被認為是一種全身性疾病，手術治療并不是最佳選擇。雖然已經報道了胃切除術治療GCLM的生存獲益，但肝切除術是否能改善GCLM的預后尚未得到證實[13]。GCLM可根據轉移時間分為同時性肝轉移和異時性肝轉移。目前來看，初診時即存在GCLM的患者預后更差，對于GC伴同時性肝轉移患者的治療及預后方面尚存在較大爭議，無指南級別的推薦治療方案，多以綜合治療為主，目的是改善患者生活質量，延長生存期[14]。因此，GC合并肝轉移患者作為一個特殊的群體，值得進一步研究。
由美國癌癥聯合委員會（American joint committee on cancer，AJCC）和國際抗癌聯盟（union for international cancer control，UICC）提出的腫瘤淋巴結轉移（tumor node metastasis classification，TNM）分期系統被廣泛用于評估腫瘤分期和預測癌癥患者預后[15]。然而，僅使用TNM分期系統來預測患者的預后情況遠遠不夠，性別、年齡、種族和腫瘤大小都是已知的影響癌癥患者預后的風險因素[16-17]。預測模型是一個多因素的模型，它可評估某種疾病的患病概率或未來發生某種結果的概率[18-19]。預測模型可使用列線圖進行可視化，并被廣泛用于評估各種類型癌癥患者的預后[18-20]。與傳統的TNM分期系統相比，可通過整合不同的預測因子及其權重來構建預后模型，提供更全面的生存預測分析。雖然，臨床預測模型簡單方便，但需要大量的樣本數據，限制了相關預測模型的建立。SEER數據庫（Surveillance, Epidemiology, and End Results）由美國國立研究所癌癥控制和人口科學部門的監測研究計劃支持，包含了大量癌癥患者發病、患病和死亡情況的數據，可用于分析腫瘤的流行病學變化趨勢，構建一個基于SEER數據庫的癌癥預測模型，并對模型進行驗證，是一種有效的方法。
本研究從SEER數據庫中獲得臨床數據，按70%和30%的比例將患者分組。其中70%用于建立模型，通過對數據進行回顧性分析，尋找預后相關的風險因素，構建預測模型，初步評估GCLM患者1、3和5年OS，并將剩余30%患者數據用于內部驗證模型的有效性。
1 資料與方法
1.1 研究對象
基于SEER數據庫發布的公開數據，所有患者已去除個人標識。因此無需倫理委員會批準，也無需患者知情同意。本研究利用美國國家癌癥研究所（http://seer.cancer.gov/）的監測、流行病學和最終結果數據庫進行回顧性隊列研究。SEER數據庫由美國國立研究所癌癥控制和人口科學部門的監測研究計劃支持，從1973年開始，每隔一年更新一次，包括了各種不同腫瘤的發病、患病和死亡情況，可用于分析腫瘤的流行病學變化趨勢。從2010年開始，SEER數據庫開始完善腫瘤轉移的有關信息。本研究使用SEER*Stat 8.3.6版本從SEER數據庫中檢索2010年至2015年的患者數據。選擇其中診斷為GC伴同時性肝轉移的患者為研究對象。
1.2 納入和排除標準
1.2.1 納入標準
① 生存資料報告完整；② 采用第7版AJCC分期系統對患者進行分期；③ 診斷為GC伴同時性肝轉移的患者。
1.2.2 排除標準
① 患者年齡小于18歲；② 患者腫瘤分級、腫瘤部位、腫瘤大小和AJCC第7版T分期、N分期信息缺失；③ 患者種族、性別、婚姻狀態、手術情況和化療情況等數據缺失；④ 發生除肝臟組織以外的臟器轉移和GC不是原發腫瘤。
1.3 結局指標
選擇以下指標作為潛在預后因素：年齡（<40歲、40～60歲或≥60歲），種族（白種人、黑種人或其他膚色），性別（女性或男性），腫瘤分級（Ⅰ級、Ⅱ級或Ⅲ級），T分期（T1、T2、T3或T4）、N分期（N0、N1、N2或N3），手術情況（是或否/未知），化療情況（是或否/未知），婚姻狀況（已婚或未婚），原發部位（賁門胃底區、胃體區、胃竇幽門區、胃大小彎區或全胃區）及腫瘤大小（<2 cm、2～5 cm或≥5 cm）。將連續變量的結局指標轉換為分類變量便于進行預測模型構建。選擇OS為患者結局事件指標，OS定義為從診斷時間到因任何原因死亡或隨訪時間結束的這一段時間。
1.4 統計分析
設定種子數后，使用R軟件中的“caret”包（4.1.0版）將GCLM患者按7∶3的比例隨機分為兩組。建模隊列用于確定GCLM患者的獨立預后因素并建立預后列線圖，內部驗證隊列則用于檢驗列線圖。定性資料的分組比較使用卡方檢驗。P<0.05時認為差異具有統計學意義。
1.4.1 Cox分析尋找獨立預后因素
生存結果與變量之間的關聯采用單變量Cox回歸分析來確定。為避免因數據不完整而排除協變量，我們根據先前研究中的臨床假設收集變量。這些變量包括患者特定變量（年齡、性別、種族等）和腫瘤特定協變量（腫瘤大小、T期、N期等）。將單因素Cox回歸分析得出的有統計學意義的變量（P值小于0.05）作為OS的獨立預后因素納入多因素Cox回歸，并計算出危險比（hazard ratio，HR）和95%可信區間（confidence interval，CI）。
1.4.2 預測模型的建立
根據單因素和多因素回歸分析的結果，將可作為獨立預后因素的臨床和病理特征納入，構建GCLM患者的列線圖。使用R軟件的“rms”、“foreign”和“survival”包來繪制列線圖，并使用“regplot”包來美化圖譜。可根據臨床和病理變量的不同分組對患者進行評分，將最終的多個評分相加得到總分用以預測1、3和5年OS。同時，根據風險總評分的中位數來劃分，將患者分為低風險組和高風險組。采用Kaplan-Meier生存曲線擬合生存時間與預測評分之間的關系。此外，為驗證列線圖的有效性優于單一因素，我們繪制了所有獨立預后因素的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線。對所有獨立預后因素進行分析，繪制各亞組的Kaplan-Meier生存曲線。
1.4.3 模型驗證
區分度是指區分所建模型與傳統AJCC分期的能力。用一致性指數（C指數）和ROC曲線下面積（area under curve，AUC）來衡量。C指數和AUC的范圍是0.5到1，大于0.7的值表示有良好的區分度。同時用校準圖衡量預測風險與實際風險的接近程度。曲線縱坐標是GCLM患者的實際生存率，橫坐標是列線圖預測的生存率，通過觀察曲線與對角線的偏差程度，可判斷構建的預測模型是否能準確預測1、3、5年的OS。列線圖評估的最后一個環節是決策曲線分析，用來判斷列線圖輔助決策是否能改善GCLM患者預后。
2 結果
2.1 納入患者流程和基本特征
根據納入和排除標準，從SEER數據庫中共獲得591例GCLM患者，將其分為建模隊列413例，內部驗證隊列178例。納入患者的基本特征見表1。
表1
GCLM患者的臨床病理特征
2.2 預后模型構建
在建模隊列中進行的單變量Cox回歸分析顯示，性別、腫瘤組織學分化等級、AJCC-T分期、手術、化療是影響患者OS的相關變量（表2）。將上述5個變量納入多因素Cox模型中并繪制森林圖（圖1），結果表明，腫瘤組織學分化等級越低［Ⅱ級：HR=2.58，95%CI（1.39，4.77）；Ⅲ級：HR=3.37，95%CI（1.85，6.15）］、未接受手術治療［HR=2.02，95%CI（1.57，2.61）］、未接受化療［HR=2.72，95%CI（2.17，3.40）］的患者預后越差。根據單因素和多因素Cox回歸結果，繪制列線圖。上述獨立風險因素都對應著一個特定的分數，通過將特定變量的分數相加，可得出GCLM患者個人的1、3和5年OS。例如，一個腫瘤組織學分化等級為Ⅱ級（82分），接受化療（0分）但沒接受手術（51分）患者的總分為133分，其對應的1、3、5年OS預測值分別為36%、15%和10%（圖2）。
表2
建模隊列患者的單因素和多因素Cox回歸分析結果
圖1
建模隊列中GCLM患者的多因素Cox回歸
***：差異有統計學意義。
圖2
基于3個預后因素預測GCLM患者1、3和5年總生存率的列線圖模型
2.3 模型驗證
為檢測模型的校準情況，我們繪制了校準曲線。在建模隊列和內部驗證集中，曲線與45°對角線十分接近，這表示預測的生存概率和實際觀察的生存結果有很強的一致性（圖3）。
圖3
列線圖校準曲線
a1～a3：建模隊列1、3和5年；b1～b3：驗證隊列1、3和5年。
在建模隊列和內部驗證隊列中，GCLM患者的C指數值為0.706［95%CI（0.677，0.735）］和0.749［95%CI（0.710，0.788）］。ROC圖顯示，每個獨立預后因素的AUC值都大于0.5。通過比較列線圖與所有獨立因素的預測力，發現列線圖的AUC值在1、3和5年均高于各單個因素。列線圖預測的1、3、5年OS的AUC值在建模隊列中為0.733、0.784和0.781，在內部驗證隊列中為0.803、0.848和0.815（圖4）。由此得出此預測模型精準度較高。此外，如圖5所示，決策曲線也表明該預測模型對GCLM患者的總體生存率預測有較高價值。
圖4
受試者工作特征曲線
a1～a3：建模隊列1、3和5年；b1～b3：驗證隊列1、3和5年。
圖5
決策曲線
a1～a3：建模隊列1、3和5年；b1～b3：驗證隊列1、3和5年。
結合決策分析曲線、C指數、ROC曲線和校準曲線結果，本研究發現基于腫瘤組織學分化等級、手術和化療這三個因素構建的預測模型對GCLM患者的OS有較高的預測價值，準確性高且臨床適用性強。
2.4 生存分析
基于所有獨立預后因素通過評估風險得分（采用中位數得分作為分界值），分為低風險組和高風險組。在建模和內部驗證隊列中，通過Kaplan-Meier圖對所有獨立預后因素及不同風險分組進行生存分析（圖6），可以觀察到低風險組患者的預后明顯優于高風險組（P<0.001）。
圖6
基于病理分級、手術、化療、風險評分的生存曲線
a～d：建模隊列；e～h：驗證隊列。
3 討論
GC是一種高度浸潤性的癌癥，容易發生遠處轉移，最常見的遠處轉移模式是肝轉移[1-2]。GCLM患者的預后對醫生來說仍是一個具有挑戰性的問題。目前，AJCC分期系統最廣泛用于評估癌癥患者的預后[15]。然而，它只關注原發腫瘤部位、區域淋巴結受累和遠處轉移，忽略了與腫瘤發展預后相關的其他臨床特征，如年齡、種族和不同的治療方法[16-17]。因此，本研究引入列線圖，整合不同的臨床特征來估計GCLM患者的預后。
本研究從SEER數據庫中提取了591例GCLM患者并按照7∶3隨機分為兩組，建模隊列用來評估各種潛在影響因素和生存結局之間的關系并構建預后模型，驗證隊列被用來驗證所建立模型的預測能力。經過多因素Cox回歸分析得出腫瘤組織學分化等級、手術和化療是影響GCLM患者總體生存率的獨立預后因素。從腫瘤的角度來看，腫瘤組織學分化等級是GCLM患者預后的重要影響因素。本研究結果顯示，相比高分化GC，中分化和低分化GC的HR更高。腫瘤分級，是根據腫瘤組織的間變程度，包括癌細胞的分化程度、排列方式、核分裂數量及局部浸潤程度等確定的，可為臨床治療和預后提供參考性依據。級別越高的腫瘤其惡性程度也越高，預后越差。從治療手段來看，接受化療和手術治療對于患者的預后有積極作用。相較于接受手術，未接受手術治療的患者HR更高。Fukuchi等[21]研究發現，選擇S-1加順鉑或紫杉醇作為包括GCLM在內的晚期GC的初始聯合化療，與僅接受化療的患者相比，接受化療加手術治療的患者5年生存期更長（43% vs. 1%）。來自英國的一個全國性的回顧性研究[22]也表明，對同步性GCLM進行胃切除術和肝切除術可能會給特定的患者帶來生存優勢。Liao等[23]的一個系統評價表明，與接受姑息治療患者的中位OS時間相比，接受胃切除術聯合肝切除術患者的中位OS時間明顯延長（23.7 vs. 7.6月）。相較于接受化療，未接受化療治療的患者HR更高。大多數肝轉移的GC患者不適合肝臟手術，因為存在多個散在、雙葉性肝病灶，或者還有其他遠處轉移或廣泛的淋巴結轉移[24-25]。傳統上對于GCLM，建議全身化療，包括CF（順鉑+氟尿嘧啶）或ECF（表柔比星、順鉑+氟尿嘧啶）化療方案[26]。近年來，GC患者臨床試驗顯示化療具有良好療效。Yang等的RCT[27]表明Endostar連續靜脈輸液聯合S-1和奧沙利鉑化療可有效治療GCLM而且Endostar并沒有增加不良反應的發生率。
本研究的局限性：① 作為回顧性隊列研究，選擇性偏倚不可避免；② 亞洲的GC發病率較高，而SEER數據庫僅將種族分為高加索人、黑人和其他種族，因此該預后模型對亞洲患者的預測能力有限；③ SEER數據庫中包含的GCLM患者數量較少，因此本研究的樣本量相對較小；④ 由于SEER數據庫中患者的臨床信息不完整，數據庫中僅存在GC合并同時性肝轉移患者的數據，無法針對GC異時性肝轉移患者構建預測模型；⑤ 更多有價值的臨床因素，如手術方式、術中出血、放療具體方案等沒有被報告，故本研究并未對此進行分析。
綜上所述，基于腫瘤組織學分化等級、手術與化療這3個因素構建的GCLM預后的預測模型具有良好的預測精準度，有助于GCLM患者術后的臨床決策及個體化治療。
胃癌（gastric cancer，GC）是人類消化道腫瘤最常見的種類之一，是全球癌癥死亡的第四大原因。2020年，全球估計有110萬新發GC病例和80萬死亡病例[1,2]。過去幾十年中，根治性腫瘤切除術是治療GC的最佳選擇。新治療靶點發現和放療技術應用也使GC的治療取得更大進展，GC患者預后得到了較大改善[3-6]。盡管如此，考慮到GC的5年總生存率（overall survival，OS）大約只有5%～20%[7]，許多研究都對影響GC患者預后的因素進行了探索。一般來說，GC患者的預后主要取決于腫瘤大小、有無淋巴結轉移和遠處轉移等[8-11]。類似于其他實體腫瘤，遠處臟器轉移是影響GC預后的最關鍵因素。GC最常見的轉移部位是腹膜[12]，肝臟也是GC常見的遠處轉移部位之一，臨床上GC肝轉移（gastric cancer with liver metastasis，GCLM）發生率為5%～34%[13]。GCLM一直被認為是一種全身性疾病，手術治療并不是最佳選擇。雖然已經報道了胃切除術治療GCLM的生存獲益，但肝切除術是否能改善GCLM的預后尚未得到證實[13]。GCLM可根據轉移時間分為同時性肝轉移和異時性肝轉移。目前來看，初診時即存在GCLM的患者預后更差，對于GC伴同時性肝轉移患者的治療及預后方面尚存在較大爭議，無指南級別的推薦治療方案，多以綜合治療為主，目的是改善患者生活質量，延長生存期[14]。因此，GC合并肝轉移患者作為一個特殊的群體，值得進一步研究。
由美國癌癥聯合委員會（American joint committee on cancer，AJCC）和國際抗癌聯盟（union for international cancer control，UICC）提出的腫瘤淋巴結轉移（tumor node metastasis classification，TNM）分期系統被廣泛用于評估腫瘤分期和預測癌癥患者預后[15]。然而，僅使用TNM分期系統來預測患者的預后情況遠遠不夠，性別、年齡、種族和腫瘤大小都是已知的影響癌癥患者預后的風險因素[16-17]。預測模型是一個多因素的模型，它可評估某種疾病的患病概率或未來發生某種結果的概率[18-19]。預測模型可使用列線圖進行可視化，并被廣泛用于評估各種類型癌癥患者的預后[18-20]。與傳統的TNM分期系統相比，可通過整合不同的預測因子及其權重來構建預后模型，提供更全面的生存預測分析。雖然，臨床預測模型簡單方便，但需要大量的樣本數據，限制了相關預測模型的建立。SEER數據庫（Surveillance, Epidemiology, and End Results）由美國國立研究所癌癥控制和人口科學部門的監測研究計劃支持，包含了大量癌癥患者發病、患病和死亡情況的數據，可用于分析腫瘤的流行病學變化趨勢，構建一個基于SEER數據庫的癌癥預測模型，并對模型進行驗證，是一種有效的方法。
本研究從SEER數據庫中獲得臨床數據，按70%和30%的比例將患者分組。其中70%用于建立模型，通過對數據進行回顧性分析，尋找預后相關的風險因素，構建預測模型，初步評估GCLM患者1、3和5年OS，并將剩余30%患者數據用于內部驗證模型的有效性。
1 資料與方法
1.1 研究對象
基于SEER數據庫發布的公開數據，所有患者已去除個人標識。因此無需倫理委員會批準，也無需患者知情同意。本研究利用美國國家癌癥研究所（http://seer.cancer.gov/）的監測、流行病學和最終結果數據庫進行回顧性隊列研究。SEER數據庫由美國國立研究所癌癥控制和人口科學部門的監測研究計劃支持，從1973年開始，每隔一年更新一次，包括了各種不同腫瘤的發病、患病和死亡情況，可用于分析腫瘤的流行病學變化趨勢。從2010年開始，SEER數據庫開始完善腫瘤轉移的有關信息。本研究使用SEER*Stat 8.3.6版本從SEER數據庫中檢索2010年至2015年的患者數據。選擇其中診斷為GC伴同時性肝轉移的患者為研究對象。
1.2 納入和排除標準
1.2.1 納入標準
① 生存資料報告完整；② 采用第7版AJCC分期系統對患者進行分期；③ 診斷為GC伴同時性肝轉移的患者。
1.2.2 排除標準
① 患者年齡小于18歲；② 患者腫瘤分級、腫瘤部位、腫瘤大小和AJCC第7版T分期、N分期信息缺失；③ 患者種族、性別、婚姻狀態、手術情況和化療情況等數據缺失；④ 發生除肝臟組織以外的臟器轉移和GC不是原發腫瘤。
1.3 結局指標
選擇以下指標作為潛在預后因素：年齡（<40歲、40～60歲或≥60歲），種族（白種人、黑種人或其他膚色），性別（女性或男性），腫瘤分級（Ⅰ級、Ⅱ級或Ⅲ級），T分期（T1、T2、T3或T4）、N分期（N0、N1、N2或N3），手術情況（是或否/未知），化療情況（是或否/未知），婚姻狀況（已婚或未婚），原發部位（賁門胃底區、胃體區、胃竇幽門區、胃大小彎區或全胃區）及腫瘤大小（<2 cm、2～5 cm或≥5 cm）。將連續變量的結局指標轉換為分類變量便于進行預測模型構建。選擇OS為患者結局事件指標，OS定義為從診斷時間到因任何原因死亡或隨訪時間結束的這一段時間。
1.4 統計分析
設定種子數后，使用R軟件中的“caret”包（4.1.0版）將GCLM患者按7∶3的比例隨機分為兩組。建模隊列用于確定GCLM患者的獨立預后因素并建立預后列線圖，內部驗證隊列則用于檢驗列線圖。定性資料的分組比較使用卡方檢驗。P<0.05時認為差異具有統計學意義。
1.4.1 Cox分析尋找獨立預后因素
生存結果與變量之間的關聯采用單變量Cox回歸分析來確定。為避免因數據不完整而排除協變量，我們根據先前研究中的臨床假設收集變量。這些變量包括患者特定變量（年齡、性別、種族等）和腫瘤特定協變量（腫瘤大小、T期、N期等）。將單因素Cox回歸分析得出的有統計學意義的變量（P值小于0.05）作為OS的獨立預后因素納入多因素Cox回歸，并計算出危險比（hazard ratio，HR）和95%可信區間（confidence interval，CI）。
1.4.2 預測模型的建立
根據單因素和多因素回歸分析的結果，將可作為獨立預后因素的臨床和病理特征納入，構建GCLM患者的列線圖。使用R軟件的“rms”、“foreign”和“survival”包來繪制列線圖，并使用“regplot”包來美化圖譜。可根據臨床和病理變量的不同分組對患者進行評分，將最終的多個評分相加得到總分用以預測1、3和5年OS。同時，根據風險總評分的中位數來劃分，將患者分為低風險組和高風險組。采用Kaplan-Meier生存曲線擬合生存時間與預測評分之間的關系。此外，為驗證列線圖的有效性優于單一因素，我們繪制了所有獨立預后因素的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線。對所有獨立預后因素進行分析，繪制各亞組的Kaplan-Meier生存曲線。
1.4.3 模型驗證
區分度是指區分所建模型與傳統AJCC分期的能力。用一致性指數（C指數）和ROC曲線下面積（area under curve，AUC）來衡量。C指數和AUC的范圍是0.5到1，大于0.7的值表示有良好的區分度。同時用校準圖衡量預測風險與實際風險的接近程度。曲線縱坐標是GCLM患者的實際生存率，橫坐標是列線圖預測的生存率，通過觀察曲線與對角線的偏差程度，可判斷構建的預測模型是否能準確預測1、3、5年的OS。列線圖評估的最后一個環節是決策曲線分析，用來判斷列線圖輔助決策是否能改善GCLM患者預后。
2 結果
2.1 納入患者流程和基本特征
根據納入和排除標準，從SEER數據庫中共獲得591例GCLM患者，將其分為建模隊列413例，內部驗證隊列178例。納入患者的基本特征見表1。
表1
GCLM患者的臨床病理特征
2.2 預后模型構建
在建模隊列中進行的單變量Cox回歸分析顯示，性別、腫瘤組織學分化等級、AJCC-T分期、手術、化療是影響患者OS的相關變量（表2）。將上述5個變量納入多因素Cox模型中并繪制森林圖（圖1），結果表明，腫瘤組織學分化等級越低［Ⅱ級：HR=2.58，95%CI（1.39，4.77）；Ⅲ級：HR=3.37，95%CI（1.85，6.15）］、未接受手術治療［HR=2.02，95%CI（1.57，2.61）］、未接受化療［HR=2.72，95%CI（2.17，3.40）］的患者預后越差。根據單因素和多因素Cox回歸結果，繪制列線圖。上述獨立風險因素都對應著一個特定的分數，通過將特定變量的分數相加，可得出GCLM患者個人的1、3和5年OS。例如，一個腫瘤組織學分化等級為Ⅱ級（82分），接受化療（0分）但沒接受手術（51分）患者的總分為133分，其對應的1、3、5年OS預測值分別為36%、15%和10%（圖2）。
表2
建模隊列患者的單因素和多因素Cox回歸分析結果
圖1
建模隊列中GCLM患者的多因素Cox回歸
***：差異有統計學意義。
圖2
基于3個預后因素預測GCLM患者1、3和5年總生存率的列線圖模型
2.3 模型驗證
為檢測模型的校準情況，我們繪制了校準曲線。在建模隊列和內部驗證集中，曲線與45°對角線十分接近，這表示預測的生存概率和實際觀察的生存結果有很強的一致性（圖3）。
圖3
列線圖校準曲線
a1～a3：建模隊列1、3和5年；b1～b3：驗證隊列1、3和5年。
在建模隊列和內部驗證隊列中，GCLM患者的C指數值為0.706［95%CI（0.677，0.735）］和0.749［95%CI（0.710，0.788）］。ROC圖顯示，每個獨立預后因素的AUC值都大于0.5。通過比較列線圖與所有獨立因素的預測力，發現列線圖的AUC值在1、3和5年均高于各單個因素。列線圖預測的1、3、5年OS的AUC值在建模隊列中為0.733、0.784和0.781，在內部驗證隊列中為0.803、0.848和0.815（圖4）。由此得出此預測模型精準度較高。此外，如圖5所示，決策曲線也表明該預測模型對GCLM患者的總體生存率預測有較高價值。
圖4
受試者工作特征曲線
a1～a3：建模隊列1、3和5年；b1～b3：驗證隊列1、3和5年。
圖5
決策曲線
a1～a3：建模隊列1、3和5年；b1～b3：驗證隊列1、3和5年。
結合決策分析曲線、C指數、ROC曲線和校準曲線結果，本研究發現基于腫瘤組織學分化等級、手術和化療這三個因素構建的預測模型對GCLM患者的OS有較高的預測價值，準確性高且臨床適用性強。
2.4 生存分析
基于所有獨立預后因素通過評估風險得分（采用中位數得分作為分界值），分為低風險組和高風險組。在建模和內部驗證隊列中，通過Kaplan-Meier圖對所有獨立預后因素及不同風險分組進行生存分析（圖6），可以觀察到低風險組患者的預后明顯優于高風險組（P<0.001）。
圖6
基于病理分級、手術、化療、風險評分的生存曲線
a～d：建模隊列；e～h：驗證隊列。
3 討論
GC是一種高度浸潤性的癌癥，容易發生遠處轉移，最常見的遠處轉移模式是肝轉移[1-2]。GCLM患者的預后對醫生來說仍是一個具有挑戰性的問題。目前，AJCC分期系統最廣泛用于評估癌癥患者的預后[15]。然而，它只關注原發腫瘤部位、區域淋巴結受累和遠處轉移，忽略了與腫瘤發展預后相關的其他臨床特征，如年齡、種族和不同的治療方法[16-17]。因此，本研究引入列線圖，整合不同的臨床特征來估計GCLM患者的預后。
本研究從SEER數據庫中提取了591例GCLM患者并按照7∶3隨機分為兩組，建模隊列用來評估各種潛在影響因素和生存結局之間的關系并構建預后模型，驗證隊列被用來驗證所建立模型的預測能力。經過多因素Cox回歸分析得出腫瘤組織學分化等級、手術和化療是影響GCLM患者總體生存率的獨立預后因素。從腫瘤的角度來看，腫瘤組織學分化等級是GCLM患者預后的重要影響因素。本研究結果顯示，相比高分化GC，中分化和低分化GC的HR更高。腫瘤分級，是根據腫瘤組織的間變程度，包括癌細胞的分化程度、排列方式、核分裂數量及局部浸潤程度等確定的，可為臨床治療和預后提供參考性依據。級別越高的腫瘤其惡性程度也越高，預后越差。從治療手段來看，接受化療和手術治療對于患者的預后有積極作用。相較于接受手術，未接受手術治療的患者HR更高。Fukuchi等[21]研究發現，選擇S-1加順鉑或紫杉醇作為包括GCLM在內的晚期GC的初始聯合化療，與僅接受化療的患者相比，接受化療加手術治療的患者5年生存期更長（43% vs. 1%）。來自英國的一個全國性的回顧性研究[22]也表明，對同步性GCLM進行胃切除術和肝切除術可能會給特定的患者帶來生存優勢。Liao等[23]的一個系統評價表明，與接受姑息治療患者的中位OS時間相比，接受胃切除術聯合肝切除術患者的中位OS時間明顯延長（23.7 vs. 7.6月）。相較于接受化療，未接受化療治療的患者HR更高。大多數肝轉移的GC患者不適合肝臟手術，因為存在多個散在、雙葉性肝病灶，或者還有其他遠處轉移或廣泛的淋巴結轉移[24-25]。傳統上對于GCLM，建議全身化療，包括CF（順鉑+氟尿嘧啶）或ECF（表柔比星、順鉑+氟尿嘧啶）化療方案[26]。近年來，GC患者臨床試驗顯示化療具有良好療效。Yang等的RCT[27]表明Endostar連續靜脈輸液聯合S-1和奧沙利鉑化療可有效治療GCLM而且Endostar并沒有增加不良反應的發生率。
本研究的局限性：① 作為回顧性隊列研究，選擇性偏倚不可避免；② 亞洲的GC發病率較高，而SEER數據庫僅將種族分為高加索人、黑人和其他種族，因此該預后模型對亞洲患者的預測能力有限；③ SEER數據庫中包含的GCLM患者數量較少，因此本研究的樣本量相對較小；④ 由于SEER數據庫中患者的臨床信息不完整，數據庫中僅存在GC合并同時性肝轉移患者的數據，無法針對GC異時性肝轉移患者構建預測模型；⑤ 更多有價值的臨床因素，如手術方式、術中出血、放療具體方案等沒有被報告，故本研究并未對此進行分析。
綜上所述，基于腫瘤組織學分化等級、手術與化療這3個因素構建的GCLM預后的預測模型具有良好的預測精準度，有助于GCLM患者術后的臨床決策及個體化治療。
