引用本文： 黃徐瑞, 袁琪, 王寧夫, 周亮, 葉顯華, 黃進宇. ACEI/ARB類藥物對中國新型冠狀病毒肺炎患者預后影響的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(4): 438-443. doi: 10.7507/1672-2531.202111071 復制
新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）肆虐全球，已成為世界公共衛生的重要威脅[1]。今年我國國內疫情雖較前好轉，但因德爾塔和奧米克戎病毒變異株的播散，疫情有抬頭趨勢。全球各國新增確診病例及死亡病例仍不斷攀升。血管緊張素轉換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）是腎素-血管緊張素系統的重要組成部分，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACE inhibitors，ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor antagonists，ARB）可抑制ACE并反射性增加ACE2水平，起到抗炎和心血管保護作用。有研究提示ACEI/ARB可能會影響機體ACE/ACE2平衡，增加COVID-19患者的易感性和死亡率，不利于COVID-19患者的預后[2-3]。使用ACEI/ARB類藥物治療COVID-19尚有爭議。由于不同人種對ACEI/ARB類藥物的反應也不同，且ACE2在亞洲人群中高表達[4]，目前尚無針對中國人群使用ACEI/ARB類藥物治療COVID-19的Meta分析。因此，本文系統評價ACEI/ARB類藥物對中國COVID-19患者臨床預后的影響，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究。
1.1.2 研究對象
符合COVID-19診療方案（試行第8版）[5]診斷標準的中國患者。
1.1.3 暴露因素
暴露組使用ACEI/ARB類藥物治療；對照組不使用ACEI/ARB類藥物治療。
1.1.4 結局指標
① 病死率；② 病情嚴重程度，包括是否入住重癥監護室或機械通氣；③ 住院時間。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 有關兒童患者的研究；④ 無法獲取全文，或資料不完整/數據缺失而無法進行Meta分析的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集ACEI/ARB類藥物對中國COVID-19患者預后影響的隊列研究，檢索時限均為2020年1月至2022年1月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：novel coronavirus pneumonia、NCP、2019-nCoV、COVID-19、coronavirus disease 2019、SARS-CoV-2、angiotensin converting enzyme inhibitors、angiotensin receptor blockers、ACEI、ARB等；中文檢索詞包括：新型冠狀病毒肺炎、新冠病毒、新冠肺炎、2019新型冠狀病毒感染、2019-nCOV肺炎、新型冠狀病毒、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ抑制劑等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：題目、作者、發表時間、國家、研究類型等；② 研究對象的基線特征：總樣本量、各組樣本量、疾病狀況等。③ 暴露因素的具體細節等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[6]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。計量資料采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）為效應分析統計量，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1 887篇，經逐層篩選，最終納入17個隊列研究[6]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 住院時間
共納入6個研究[7-12]。固定效應模型Meta分析結果顯示，使用ACEI/ARB類藥物治療COVID-19患者的住院時間明顯縮短［SMD=?0.28，95%CI（?0.46，?0.11），P=0.002］（表3）。
表3
ACEI/ARB類藥物對中國新型冠狀病毒肺炎患者預后影響的Meta分析結果
2.3.2 病情嚴重程度
共納入14個研究[7-20]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組患者的病情嚴重程度差異無統計學意義［OR=0.98，95%CI（0.81，1.19），P=0.88］（表3）。
2.3.3 病死率
共納入14個研究[7-10,12-14,17-23]。固定效應模型Meta分析結果顯示，使用ACEI/ARB類藥物者比未使用者的病死率更低［OR=0.47，95%CI（0.36，0.62），P<0.000 01］（表3）。
2.4 發表偏倚檢驗
針對患者病死率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖2）。
圖2
針對病死率的漏斗圖
3 討論
目前關于對COVID-19患者使用RAS系統抑制劑尚存爭議：一部分專家認為應用ACEI/ARB會加速新冠肺炎的傳播及加重該疾病的嚴重程度，應停止使用[24]；另一部分學者認為RAS系統抑制劑不僅不會惡化新冠肺炎的臨床預后，還能降低病死率，故不應該隨意停用或更改[25]。本研究系統評價了ACEI/ARB類藥物對中國COVID-19患者臨床預后的影響，結果表明，ACEI/ARB類藥物不會加重患者疾病的嚴重程度，且可在一定程度上縮短住院時間，降低死亡風險。
有研究表明，合并高血壓和心血管疾病的患者更容易感染COVID-19，且預后更差[26]。COVID-19的病理生理與SARS冠狀病毒相似，其病毒表面棘突蛋白與人呼吸道ACE2結合進入人體細胞，從而引起一系列病理改變。ACE2在人體肺組織、胃腸道、血管內皮細胞和動脈平滑肌細胞中高表達。動物實驗表明，ACEI/ARB在抑制ACE的同時，也會使ACE2反射性增加[27]。故一些專家假設這些藥物可能通過增加ACE2的表達來增加病毒的易感性，從而加快COVID-19在人群中的傳播[28]。但本研究結果并不支持這一觀點，可能和以下原因相關：已報告RAS系統抑制劑可能會增加ACE2表達的研究大多是動物實驗，少部分臨床試驗為小樣本量研究。動物實驗研究ACEI/ARB對ACE2的影響主要集中在心臟及腎臟組織[29-30]，人體研究主要檢測尿液中循環ACE2或可溶性ACE2受體水平，而這些指標可能并不能真實地反應人體組織和器官中的ACE2水平[31-33]。COVID-19主要通過呼吸道ACE2進入人體，但迄今為止，尚無關于ACEI/ARB治療后肺組織中ACE2表達的研究。藥物在不同的器官組織中分布濃度不同，而酶和受體在不同器官組織中的表達和分布同樣有顯著差異。因此ACEI/ARB在肺組織中能否產生與其他組織器官類似的效應，仍需進一步研究證實。
歐洲藥品管理局、歐洲高血壓學會、歐洲心臟病學會和美國心臟協會認為現有證據不支持RAS系統抑制劑對COVID-19感染存在有害影響，建議不要停用RAS系統抑制劑[27]，這與本研究觀點一致。RAS系統是治療急性肺損傷的關鍵靶點[34]，ACEI/ARB通過增加ACE2的表達，來抵消病毒引起的肺組織ACE2的減少，從而在肺損傷中發揮保護作用[35-36]。一個回顧性研究[37]表明，ACEI可降低放射性肺炎的發生率。Hsu等[38]發現RAS系統抑制劑可降低新冠肺炎合并膿毒血癥患者的短期死亡率。RAS系統抑制劑可能通過抑制IL-6、C反應蛋白和降鈣素水平來減輕COVID-19感染導致的炎癥反應和細胞因子釋放[17-18,39]。同時，RAS系統抑制劑還被證實在保護心血管系統方面效果顯著[40-41]。停藥會增加高危患者失代償的機會，因為ACEI/ARB減緩心室重構的特異性益處無法被其他高血壓藥物替代。同時有研究表明心衰患者在住院期間停用ACEI/ARB類藥物，出院后死亡率明顯增高[42]。此外，高血壓藥物的合理運用需要頻繁調整藥物劑量及管理不良反應，更換新藥增加了患者就醫的頻率，增加了暴露時間，從而提高了感染COVID-19的風險。
本研究的局限性：① 納入觀察性研究，無法明確因果關系，且存在多種偏倚風險；② ACEI和ARB可能發揮不同的作用，但由于大部分研究沒有兩種藥物的獨立數據，無法進行亞組分析確定單個藥物的作用；③ 大部分研究缺少藥物劑量描述，不同劑量可能會導致結果不同；④ 納入的大部分研究沒有分別描述男女性患者的結果，無法按性別對結果進行亞組分析。
綜上所述，當前證據顯示，使用ACEI/ARB類藥物可在一定程度上可改善中國COVID-19患者的臨床預后。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）肆虐全球，已成為世界公共衛生的重要威脅[1]。今年我國國內疫情雖較前好轉，但因德爾塔和奧米克戎病毒變異株的播散，疫情有抬頭趨勢。全球各國新增確診病例及死亡病例仍不斷攀升。血管緊張素轉換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）是腎素-血管緊張素系統的重要組成部分，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACE inhibitors，ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor antagonists，ARB）可抑制ACE并反射性增加ACE2水平，起到抗炎和心血管保護作用。有研究提示ACEI/ARB可能會影響機體ACE/ACE2平衡，增加COVID-19患者的易感性和死亡率，不利于COVID-19患者的預后[2-3]。使用ACEI/ARB類藥物治療COVID-19尚有爭議。由于不同人種對ACEI/ARB類藥物的反應也不同，且ACE2在亞洲人群中高表達[4]，目前尚無針對中國人群使用ACEI/ARB類藥物治療COVID-19的Meta分析。因此，本文系統評價ACEI/ARB類藥物對中國COVID-19患者臨床預后的影響，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究。
1.1.2 研究對象
符合COVID-19診療方案（試行第8版）[5]診斷標準的中國患者。
1.1.3 暴露因素
暴露組使用ACEI/ARB類藥物治療；對照組不使用ACEI/ARB類藥物治療。
1.1.4 結局指標
① 病死率；② 病情嚴重程度，包括是否入住重癥監護室或機械通氣；③ 住院時間。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 有關兒童患者的研究；④ 無法獲取全文，或資料不完整/數據缺失而無法進行Meta分析的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集ACEI/ARB類藥物對中國COVID-19患者預后影響的隊列研究，檢索時限均為2020年1月至2022年1月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：novel coronavirus pneumonia、NCP、2019-nCoV、COVID-19、coronavirus disease 2019、SARS-CoV-2、angiotensin converting enzyme inhibitors、angiotensin receptor blockers、ACEI、ARB等；中文檢索詞包括：新型冠狀病毒肺炎、新冠病毒、新冠肺炎、2019新型冠狀病毒感染、2019-nCOV肺炎、新型冠狀病毒、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ抑制劑等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：題目、作者、發表時間、國家、研究類型等；② 研究對象的基線特征：總樣本量、各組樣本量、疾病狀況等。③ 暴露因素的具體細節等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[6]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。計量資料采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）為效應分析統計量，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1 887篇，經逐層篩選，最終納入17個隊列研究[6]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 住院時間
共納入6個研究[7-12]。固定效應模型Meta分析結果顯示，使用ACEI/ARB類藥物治療COVID-19患者的住院時間明顯縮短［SMD=?0.28，95%CI（?0.46，?0.11），P=0.002］（表3）。
表3
ACEI/ARB類藥物對中國新型冠狀病毒肺炎患者預后影響的Meta分析結果
2.3.2 病情嚴重程度
共納入14個研究[7-20]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組患者的病情嚴重程度差異無統計學意義［OR=0.98，95%CI（0.81，1.19），P=0.88］（表3）。
2.3.3 病死率
共納入14個研究[7-10,12-14,17-23]。固定效應模型Meta分析結果顯示，使用ACEI/ARB類藥物者比未使用者的病死率更低［OR=0.47，95%CI（0.36，0.62），P<0.000 01］（表3）。
2.4 發表偏倚檢驗
針對患者病死率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖2）。
圖2
針對病死率的漏斗圖
3 討論
目前關于對COVID-19患者使用RAS系統抑制劑尚存爭議：一部分專家認為應用ACEI/ARB會加速新冠肺炎的傳播及加重該疾病的嚴重程度，應停止使用[24]；另一部分學者認為RAS系統抑制劑不僅不會惡化新冠肺炎的臨床預后，還能降低病死率，故不應該隨意停用或更改[25]。本研究系統評價了ACEI/ARB類藥物對中國COVID-19患者臨床預后的影響，結果表明，ACEI/ARB類藥物不會加重患者疾病的嚴重程度，且可在一定程度上縮短住院時間，降低死亡風險。
有研究表明，合并高血壓和心血管疾病的患者更容易感染COVID-19，且預后更差[26]。COVID-19的病理生理與SARS冠狀病毒相似，其病毒表面棘突蛋白與人呼吸道ACE2結合進入人體細胞，從而引起一系列病理改變。ACE2在人體肺組織、胃腸道、血管內皮細胞和動脈平滑肌細胞中高表達。動物實驗表明，ACEI/ARB在抑制ACE的同時，也會使ACE2反射性增加[27]。故一些專家假設這些藥物可能通過增加ACE2的表達來增加病毒的易感性，從而加快COVID-19在人群中的傳播[28]。但本研究結果并不支持這一觀點，可能和以下原因相關：已報告RAS系統抑制劑可能會增加ACE2表達的研究大多是動物實驗，少部分臨床試驗為小樣本量研究。動物實驗研究ACEI/ARB對ACE2的影響主要集中在心臟及腎臟組織[29-30]，人體研究主要檢測尿液中循環ACE2或可溶性ACE2受體水平，而這些指標可能并不能真實地反應人體組織和器官中的ACE2水平[31-33]。COVID-19主要通過呼吸道ACE2進入人體，但迄今為止，尚無關于ACEI/ARB治療后肺組織中ACE2表達的研究。藥物在不同的器官組織中分布濃度不同，而酶和受體在不同器官組織中的表達和分布同樣有顯著差異。因此ACEI/ARB在肺組織中能否產生與其他組織器官類似的效應，仍需進一步研究證實。
歐洲藥品管理局、歐洲高血壓學會、歐洲心臟病學會和美國心臟協會認為現有證據不支持RAS系統抑制劑對COVID-19感染存在有害影響，建議不要停用RAS系統抑制劑[27]，這與本研究觀點一致。RAS系統是治療急性肺損傷的關鍵靶點[34]，ACEI/ARB通過增加ACE2的表達，來抵消病毒引起的肺組織ACE2的減少，從而在肺損傷中發揮保護作用[35-36]。一個回顧性研究[37]表明，ACEI可降低放射性肺炎的發生率。Hsu等[38]發現RAS系統抑制劑可降低新冠肺炎合并膿毒血癥患者的短期死亡率。RAS系統抑制劑可能通過抑制IL-6、C反應蛋白和降鈣素水平來減輕COVID-19感染導致的炎癥反應和細胞因子釋放[17-18,39]。同時，RAS系統抑制劑還被證實在保護心血管系統方面效果顯著[40-41]。停藥會增加高危患者失代償的機會，因為ACEI/ARB減緩心室重構的特異性益處無法被其他高血壓藥物替代。同時有研究表明心衰患者在住院期間停用ACEI/ARB類藥物，出院后死亡率明顯增高[42]。此外，高血壓藥物的合理運用需要頻繁調整藥物劑量及管理不良反應，更換新藥增加了患者就醫的頻率，增加了暴露時間，從而提高了感染COVID-19的風險。
本研究的局限性：① 納入觀察性研究，無法明確因果關系，且存在多種偏倚風險；② ACEI和ARB可能發揮不同的作用，但由于大部分研究沒有兩種藥物的獨立數據，無法進行亞組分析確定單個藥物的作用；③ 大部分研究缺少藥物劑量描述，不同劑量可能會導致結果不同；④ 納入的大部分研究沒有分別描述男女性患者的結果，無法按性別對結果進行亞組分析。
綜上所述，當前證據顯示，使用ACEI/ARB類藥物可在一定程度上可改善中國COVID-19患者的臨床預后。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
