2021年5月，英國皮膚科醫師協會發布了《玫瑰痤瘡管理指南》，對玫瑰痤瘡的病因、疾病發展史、診斷及鑒別診斷、治療及其預后隨訪等方面提出了全面的臨床指導意見。本文對該指南進行解讀，并與中國2021年版玫瑰痤瘡管理指南進行對比，以期為我國玫瑰痤瘡的診治提供參考。
引用本文： 石晨龍, 丁穎, 陶叢敏, 彭鷹, 黎煒, 易陽艷. 2021年英國皮膚科醫師協會《玫瑰痤瘡管理指南》解讀. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(2): 134-139. doi: 10.7507/1672-2531.202110153 復制
玫瑰痤瘡是一種皮膚常見的慢性炎癥性疾病，中面部好發，為一類累及皮膚血管及毛囊皮脂腺的復發性病癥。玫瑰痤瘡主要發病人群為中青年人，但仍然可見于男女老少所有年齡段的患者，偶爾也可見兒童發病。玫瑰痤瘡的患病率各國差異性很大，通常歐美國家發病率高于我國，但全球公認玫瑰痤瘡是一種十分常見棘手的皮膚疾病。最新研究表明玫瑰痤瘡的發病比例約占全球成年人口的5.46%[1]。玫瑰痤瘡的臨床表現通常是以顏面中部為主要發病區域的陣發性潮紅、持久性紅斑、從面頰部或口周至鼻尖鼻翼的毛細血管擴張，常可伴有丘疹和膿皰，也可能伴有或不伴有眼部癥狀。2021年5月英國皮膚科醫師協會（British Association of Dermatologists，BAD）發布了最新版的《玫瑰痤瘡管理指南》，對玫瑰痤瘡的病因、自然病史、治療等方面進行了詳細的詮釋，以便臨床醫師更好地理解和執行玫瑰痤瘡的規范化治療方案，該指南是在2016年管理指南基礎上進行了更新[2]，不涉及診斷方面。本文主要對該指南中更新的治療推薦意見進行解讀，并與中國2021年發布的玫瑰痤瘡管理指南進行對比，以期為臨床診治玫瑰痤瘡提供參考。
1 指南制訂
指南制訂小組是由皮膚科醫師、眼科醫師、患者代表和專業研究員組成的團隊，對玫瑰痤瘡臨床常見癥狀進行證據等級評估，并在PubMed、EMbase、The Cochrane Library等數據庫系統檢索了截至2020年2月前有關玫瑰痤瘡的病例資料、病案報道、回顧性臨床研究等，探討了數個與指南范圍相關的臨床問題并且發布了一套針對患者利弊分析的衡量指標，依據建議評估、開發和評估的分級標準（grading of recommendation assessment, development and evaluation，GRADE）對證據級別進行評估：A級：以玫瑰痤瘡患者為中心的，高質量的證據（如可減少玫瑰痤瘡患者的紅斑、潮紅等癥狀，降低治療成本和提高生活質量等）；B級以玫瑰痤瘡患者為中心的，相對有限質量的證據；C級：以玫瑰痤瘡患者為中心的，低質量的證據；D級：以玫瑰痤瘡患者為中心的，極低質量的證據。小組討論并投票后將推薦意見強度分為一致推薦、推薦、謹慎推薦和不推薦[3]。
2 玫瑰痤瘡的病因及分型
2.1 病因
目前玫瑰痤瘡具體的發病機制未明，比較公認的機制主要有：① 先天遺傳易感性因素：部分玫瑰痤瘡患者常表現為家族聚集性，推測其發病可能與HLA-DRA及PRELID2基因相關；② 神經或血管調節功能異常：多項臨床研究表明各種理化刺激性因素（如日曬紫外線、不恰當護膚、冷熱刺激、酒精、蠕形螨蟲感染、辛辣刺激性食物、腸道內幽門螺桿菌繁殖及濫用抗生素或激素等）均可能導致皮膚真皮結締組織損傷，內皮細胞受到損傷刺激后，皮膚可能出現持續性滲漏水腫和炎癥，神經肽被大量釋放出，從而進一步誘發了血管舒縮功能紊亂，繼而導致皮膚的短暫潮紅或持久性紅斑等血管擴張癥狀[4]；③ 天然的免疫功能異常：臨床常可在玫瑰痤瘡患者的皮疹中發現天然抗菌肽及Toll樣受體2的表達增加，考慮是由于玫瑰痤瘡患者體內的多種信號通路的激活，從而使得皮膚中抗菌肽被異常激活，大批量的炎癥細胞因子及活性氧被釋放出來，繼而進一步導致皮膚發生更加嚴重的炎癥反應及毛細血管的過度增生；④ 皮膚角質層的屏障功能受損：臨床發現玫瑰痤瘡常會發生在過度護膚、化妝或者不恰當的光電醫療術后，可能因這些危險刺激因素過度刺激了敏感的皮膚角質層及神經末梢，從而使得皮膚釋放出大量的神經肽，皮膚的免疫及防御反應被直接或間接地激活，繼發出現血管舒縮功能紊亂，同時常可能伴發神經血管的高反應性；⑤ 穩態紊亂：臨床上時常可見玫瑰痤瘡易與尋常痤瘡、脂溢性皮炎、口周皮炎和激素依賴性皮炎等合并發生，考慮和毛囊蠕形螨蟲、痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌參與的穩態失衡有密切關聯等[5]。
2.2 分型及臨床特征
玫瑰痤瘡是一種臨床診斷，可依據其主要特征進行分型，目前玫瑰痤瘡主要分為4個亞型[6]：
紅斑毛細血管擴張型：主要特征為血管擴張，臨床常可表現為不同程度的持續性紅斑，早期可出現鼻部或臉頰部短暫性潮紅，患者容易忽略或誤診，隨著病程進一步發展，病情加重后向眉間、頦部大范圍蔓延，皮損常呈現兩側對稱性分布，可因多種刺激觸發因素導致毛細血管進一步擴張從而加重癥狀，患者可從短暫的面部潮紅逐漸發展至持久性紅斑及明顯擴張的毛細血管。患者臨床主訴常為皮膚發紅同時伴有灼燒感或疼痛瘙癢感，與季節無關的皮膚干燥和緊繃感，病史較長患者可見鼻尖、鼻翼部血管高度擴張呈樹枝狀，同時多數患者會伴有毛孔粗大，皮脂溢出增多及外觀油膩的臨床表現，癥狀嚴重時可能影響到患者的生活和睡眠質量[7]。
丘疹膿皰型：主要特征是炎性病變，典型臨床癥狀表現為：起初多為面中部的持續性紅斑，皮疹為孤立性或成片狀發作，逐步發展后可漸現丘疹、膿皰。皮疹常可沿鼻部及兩側對稱性分布，病程多數可持續數周，甚至數月數年。此型可由紅斑毛細血管擴張型慢慢發展而來，因丘疹膿皰的炎癥也可發生淋巴水腫、疤痕等并發癥。在疾病進程中，該型癥狀十分類似于尋常痤瘡，但臨床表現基本沒有粉刺，可此將兩者區分開來。尋常痤瘡通常發生在皮脂溢出部位，伴有明顯粉刺，而玫瑰痤瘡的粉刺不明顯且丘疹膿皰也可能逐漸波及整個面部。值得注意的是，臨床上玫瑰痤瘡伴發痤瘡的患者并不少見，故在治療中兩者也有所交叉[8]。
肥大增生型玫瑰痤瘡：因多發生于鼻部，也稱為鼻贅型玫瑰痤瘡，是以毛囊皮脂腺和結締組織增生纖維化為主要特征的一種亞型，常可伴有嚴重的鼻部毛細血管擴張、丘疹膿皰及皮膚的局限性結節性增生或彌漫性增厚。臨床上皮膚增厚的癥狀可能與其他類型的玫瑰痤瘡癥狀同時伴發，通常肥大增生型患者常伴有或者曾經有丘疹膿皰史，及十分嚴重的毛細血管擴張癥狀。該型病理主要表現為皮脂腺腺體的過度肥大和纖維結締組織細胞過度增生及纖維化。患者的病程常為數年或者數十年，可呈現“蒜頭鼻”外觀，皮膚表面凹凸不平，可見毛囊皮脂腺開口的極度擴張，皮膚表層毛細血管擴張呈紫紅色樹枝狀，并常可在毛囊皮脂腺開口處擠壓出濃厚的長條皮脂分泌物。此型常易并發痤瘡及脂溢性皮炎，往往是嚴重損容，給患者帶來心理生理痛苦。肥大增生型玫瑰痤瘡患者病情嚴重者的增生區域往往不止影響鼻部區域，也可向下波及下頜，向上波及前額、耳朵或眼瞼等處，甚至呈獅面樣外觀[1]。
眼型玫瑰痤瘡：主要特征為眼部炎癥，單純僅發病于眼部較少見，大多是與其他類型的癥狀伴發，其主要癥狀包括瞼緣炎、瞼板腺功能障礙、結膜瘢痕形成、角膜血管形成等。臨床上發現極少部分原發性眼部玫瑰痤瘡患者中，可能僅出現眼部癥狀，而往往并不伴有皮膚癥狀，或者癥狀相當分散具有迷惑性，如在眼部癥狀發病后數年才出現皮膚癥狀，是相當容易誤診的疾病，患者可能會常在眼科而非皮膚科首診[1]。眼部玫瑰痤瘡最常見的癥狀并無太大的特異性，其臨床表現僅可能為眼瞼部或眼眶四周的皮膚潮紅，毛細血管擴張性發紅、患者可自覺有眼部異物感、灼燒感、干燥感、撕裂感或并發結膜炎等眼瞼炎癥表現。臨床上特別嚴重的眼型玫瑰痤瘡患者，往往會伴有淚液分泌功能障礙，如診治不及時，則有可能繼發其他視覺障礙（如對光線的敏感性增加及視物模糊等癥狀），患者罹患結膜炎的風險急劇增高，最差情況下可能會導致失明[9]。
3 玫瑰痤瘡的治療
3.1 日常護理
雖然沒有足夠的循證醫學證據，但無論中國還是英國指南均對患者的日常生活護理方面進行了詳細建議，比較一致的是都推薦患者在日常生活中注意加強防曬、保濕和避免接觸刺激性因素[3,5]。玫瑰痤瘡患者的皮膚屏障功能往往存在不同程度的損壞，受損后的皮膚可產生一系列炎癥及趨化因子，又使得皮膚較普通人更為敏感。當玫瑰痤瘡患者的自覺癥狀較嚴重時，往往已經伴有皮膚的高度敏感性，這類患者極可能對一般的面部洗護產品也無法耐受[10]，故英國指南建議對患者進行健康宣教，盡量使患者減少暴露在已知的危險因素中，如飲酒、日曬、進食過熱或辛辣食品和情緒壓力等。玫瑰痤瘡患者日常可進行適當的皮膚管理，護膚時需選用合理的低敏感保濕劑和防曬產品，對有較大心理壓力或者焦慮失眠患者，可針對患者的心理狀態進行安撫疏導[11]。中國指南中也特別強調了在日常生活中需要避免玫瑰痤瘡患者受到精神緊張、焦慮、抑郁等神經刺激性因素的影響，并提出玫瑰痤瘡患者可使用局部冷敷、冷噴等物理手段，從而有助于臨床癥狀的緩解。因玫瑰痤瘡患者常存在皮膚屏障問題，中國指南建議玫瑰痤瘡患者可優先使用含有神經酰胺、透明質酸、鈣離子調節劑等對皮膚屏障功能具有一定修復作用的護膚產品，此類護膚品能緩解患者的灼熱、紅腫、刺痛等癥狀，不論何種類型的玫瑰痤瘡患者均推薦使用[5,12]。
3.2 紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡的治療
對于紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡，英國指南中推薦以短暫面部潮紅為主要癥狀地患者，可口服β腎上腺素受體阻滯劑如卡維地洛（證據等級：C級；推薦等級：推薦）進行治療。卡維地洛可作用于心肌β1腎上腺素受體及外周血管β2腎上腺素受體，并且有一定的抗炎抗氧化作用，從而可收縮皮膚血管改善紅斑。對于持續性紅斑及毛細血管擴張患者的處理，英國指南推薦溴莫尼定（證據等級：A級；推薦等級：推薦）作為首選外用藥物。溴莫尼定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，血管平滑肌被刺激后可即刻收縮，但它僅對結構中含有平滑肌層的中大血管有刺激收縮的作用，而細小血管和毛細血管因為并不含有平滑肌層，刺激后無收縮作用，故溴莫尼定的臨床作用較為有限，且部分患者會在使用后出現紅斑反跳或接觸性皮炎的潛在風險，故建議推薦患者使用前應該提前告知其可能出現的副作用[3]。
中國指南對于短暫紅斑型玫瑰痤瘡患者建議以局部冷敷冷噴等物理手段為主要的局部治療措施，對于輕度紅斑患者不建議使用藥物治療，只需要在平時護理中修復好皮膚屏障，做好防曬，不要過度護膚及避免接觸刺激因素即可慢慢恢復。對于中重度持續性紅斑患者，建議口服抗微生物藥物，如多西環素（證據等級：A級；推薦等級：推薦），米諾環素（證據等級：A級；推薦等級：推薦），或者口服羥氯喹（證據等級：A級；推薦等級：推薦），卡維地洛（證據等級：C級；推薦等級：推薦）來輔助退紅，也可局部使用溴莫尼定（證據等級：A級；推薦等級：謹慎推薦）來治療。但因國內目前并沒有商品化的溴莫尼定軟膏，中國指南更推薦使用15%壬二酸（證據等級：C級；推薦等級：推薦）或者他克莫司（證據等級：C級；推薦等級：推薦）進行治療。同時建議在治療過程中配合使用柔和的修復皮膚屏障類護膚品。在皮疹進入穩定期后，中國和英國指南均推薦玫瑰痤瘡患者可在藥物治療之余配合使用強脈沖光（intense pulse light，IPL）（證據等級：A級；推薦等級：推薦），脈沖染料激光（pulsed dye laser，PDL）（證據等級：B級；推薦等級：推薦）來治療擴張的毛細血管。IPL是一組寬波長光，臨床上不同廠家的不同設備在波長設置上存在一定差異，但基本都是在500～1 200 nm波長的強光，正好可覆蓋血紅蛋白最佳吸收峰。PDL常用波長為585 nm和595 nm，其波長因正好位于血紅蛋白吸收最高峰值附近，PDL可被皮膚大量吸收，因此可更有針對性地凝固皮膚微小血管[12]。無論使用何種激光，其治療毛細血管擴張的靶色基均為血紅蛋白，治療原理均是通過選擇性光熱作用封閉、破壞血管，從而對明顯的紅斑和血管擴張有效。但激光這種物理治療手段亦有一定的刺激作用，需在患者病情穩定后權衡利弊使用，以防過度刺激導致玫瑰痤瘡癥狀加重。中國指南中還提到射頻（證據等級：C級；推薦等級：推薦）治療也可用于非腫脹期玫瑰痤瘡的紅斑治療，對于有明顯腫脹及灼熱患者，也可使用黃光（證據等級：C級；推薦等級：推薦）緩解。中國指南中提出對持久性紅斑患者建議系統用藥，其首選的口服制劑為羥氯喹（證據等級：A級；推薦等級：一致推薦）聯合多西環素（證據等級：A級；推薦等級：一致推薦）40～100 mg/天，療程3個月。只有對于十分持久且嚴重的紅斑表現且口服羥氯喹及多西環素無效的患者，中國指南才建議使用卡維地洛，另外中國指南提到了A型肉毒素（證據等級：D級；推薦等級：謹慎推薦），這種神經毒性蛋白以往多用于除皺、瘦臉，但因其可抑制神經末梢釋放乙酰膽堿和神經肽，也可起到改善玫瑰痤瘡紅斑的效果，這點英國指南并未提及[5]。
3.3 丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的治療
英國指南將外用藥物甲硝唑（證據等級：A級；推薦等級：一致推薦）、壬二酸（證據等級：A級；推薦等級：一致推薦）和伊維菌素（證據等級：A級；推薦等級：一致推薦）作為丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的一線用藥，對于炎癥較重者建議使用米諾環素泡沫（證據等級：A級；推薦等級：一致推薦）或羥甲唑啉（證據等級：A級；推薦等級：一致推薦），其中甲硝唑及伊維菌素主要是起抗蠕形螨蟲及抗炎抗氧化作用，15%壬二酸制劑則可抑制活性氧產生及白細胞介素IL1、IL6和腫瘤壞死因子α表達，從而對丘疹膿皰型起到不錯的療效。在嚴重的丘疹膿皰患者系統用藥中，使用抗生素類藥物是一致的選擇，如克林霉素（證據等級：A級；推薦等級：一致推薦）、多西環素（證據等級：A級；推薦等級：一致推薦）等，不過都建議使用其亞抗菌劑量40 mg，與其常規使用100 mg劑量相比，因40 mg多西環素發揮的是抗炎而非抗菌作用，可有效避免了抗生素耐藥的發生，這樣不但可降低使用抗生素的副作用，而且可降低機體耐藥的發生率，同時并不降低抗炎效果，是可靠明智的一種選擇。對于抗生素處方2～3月以上無明顯改善嚴重丘疹膿皰型患者，間歇性低劑量使用異維A酸（證據等級：B級；推薦等級：推薦）0.25 mg/天是一種不錯的備選方案，不過在其使用前應該充分考慮到異維A酸的胎兒致畸、皮膚黏膜干燥等副作用。
我國指南建議使用抗微生物類藥物，如甲硝唑（證據等級：A級；推薦等級：一致推薦）、克林霉素（證據等級：A級；推薦等級：推薦）、紅霉素（證據等級：A級；推薦等級：推薦）、伊維菌素（證據等級：A級；推薦等級：推薦）。有研究表明，伊維菌素的治療效果要好于甲硝唑[13]，但鑒于目前尚無國產商品化的伊維菌素乳膏，為方便臨床診治，可使用在中國指南中提到的過氧化苯甲酰凝膠（證據等級：A級；推薦等級：謹慎推薦）或水楊酸（證據等級：B級；推薦等級：謹慎推薦）進行治療。臨床研究表明濃度為5%過氧化苯甲酰凝膠的效果好于1%的制劑，但因高濃度過氧化苯甲酰可能刺激皮膚發紅，使用時候需謹慎權衡，水楊酸亦是如此[14]。中國指南亦提到對嚴重型患者可使用異維A酸（證據等級：C級；推薦等級：推薦）治療，其對玫瑰痤瘡有效的主要機制在于其抗皮脂腺增生及皮脂分泌作用、TLR2表達被直接或間接下調作用，從而發揮抗炎作用。異維A酸使用時應切記不應與四環素類合用，以免加劇毒副作用。在物理治療方面，英國指南并未詳細推薦，而中國指南推薦可謹慎使用1 064 nm的Nd：YAG激光（證據等級：B級；推薦等級：推薦）或者光動力療法（證據等級：D級；推薦等級：謹慎推薦）[15,16]。
3.4 肥大增生型玫瑰痤瘡的治療
肥大增生型玫瑰痤瘡患者的病程常常為數年或數十年，可呈現“蒜頭鼻”外觀，且往往患者會有紅斑毛細血管擴張及丘疹膿皰癥狀，可按對應類型進行治療。對于已有肥大增生型皮疹的患者，中、英玫瑰痤瘡管理指南均推薦可手術（證據等級：C級；推薦等級：推薦）、二氧化碳（CO2）激光（證據等級：D級；推薦等級：推薦）或者鉺（Er：YAG）激光（證據等級：D級；推薦等級：推薦）為主要局部治療方案，可獲得較大的外觀改善。CO2激光的波長為10 600 nm，鉺激光波長為2 940 nm，靶色基均為水，其對玫瑰痤瘡的治療機制在于激光加熱靶組織后快速升溫，使得局部增生的纖維化組織被汽化，從而達到比較好的外觀改善。相較而言，CO2激光效率高但疼痛及創傷性更大，餌激光相對柔和，且疼痛及創傷性較小，但治療后建議患者需嚴格防曬，否則有長時間紅斑及色沉的可能[17]，故一般建議有經驗的皮膚或美容科醫師合理選擇操作，方能有較好的療效。除物理治療外，在中國指南中將異維A酸（A級，一致推薦）作為肥大增生型玫瑰痤瘡的一線選擇，而英國并非如此推崇異維A酸[18]。
3.5 眼型玫瑰痤瘡
對于眼型玫瑰痤瘡患者，英國指南強調其眼部護理的重要性，建議患者需盡量減少空調的使用，避免過度集中供暖及煙霧刺激，對眼周盡量不要使用化妝產品以免刺激，如患者正在使用抗抑郁癥或者焦慮的藥物可進行勸阻或更改用藥，因部分藥物可能引發眼干癥狀，從而加重眼型玫瑰痤瘡。強烈建議患者可使用眼罩眼瞼熱敷裝置及人工淚液等，以緩解癥狀，建議每天可使用6次以上不含防腐劑的眼部潤滑液，如癥狀仍未明顯改善或者癥狀超過1年以上，建議患者尋求眼科醫師的會診[3,19]。中國指南與英國指南建議基本一致，不過更強調對于玫瑰痤瘡患者，單純眼型極為少見，多是伴發其他類型，故治療時需系統治療結合局部治療。中國指南提出大多數患者在皮膚癥狀改善后，眼部癥狀也可得到一定程度的緩解[20]。
4 結語
英國玫瑰痤瘡管理指南基于循證醫學證據對玫瑰痤瘡的治療管理方面進行了較全面的闡述，雖然中國和英國指南對于玫瑰痤瘡治療推薦意見存在一定程度的差異，但整體原則都是基于抗微生物、抗炎、抗血管生成及緩解肥大增生等方面進行治療。故了解英國指南對中國的皮膚及美容科醫生有較大的借鑒作用。英國指南繼續沿用傳統的分型來分類玫瑰痤瘡，雖然現在有部分學者提出使用表型來分類，但目前還不清楚臨床癥狀的變異是獨立的亞型還是相互關聯的表型，故為了臨床使用的便捷，采取這種傳統的分型方法可更有臨床指導意義。在我國，玫瑰痤瘡的發病率較淺膚色人種更低，皮疹的類型也略有差異[21]。2021版英國指南與中國指南的治療推薦意見存在差異，如中國指南推薦維甲酸為鼻贅型玫瑰痤瘡的一線選擇，丘疹膿皰型的二線選擇，并提出可使用LED光、光動力、射頻等手段和中醫中藥來治療玫瑰痤瘡[5,8]，這些均與英國指南不同，醫生在臨床實踐中也應結合我國玫瑰痤瘡的患者實際情況及診療共識進行規范的個體化診治。
此次指南對比解讀提示每位臨床醫師在接診玫瑰痤瘡患者時，首先需要分析每位患者皮損的特點：是否是單純性的面中部潮紅，是否有合并炎性丘疹、膿皰，有否面部毛細血管擴張，其血管擴張程度如何，是否還同時伴有鼻贅或眼部不適癥狀，患者是否病史特別長，或長期接觸不良刺激因素及合并痤瘡或者脂溢性皮炎癥狀。根據這些情況對每位患者進行診斷分型和具體分析后才能正確治療。其次，對每個患者的病情按分級評估標準進行嚴重程度的評估，臨床醫生需要意識到每一種類型都可能存在交叉，也可合并痤瘡或者脂溢性皮炎等相關皮膚疾病，病情呈同步進展。在玫瑰痤瘡患者治療方案的選擇上應基于病情的嚴重程度進行初判，然后結合每一位患者的具體情況再進行個性化診療。玫瑰痤瘡患者的療程一般較長，治療療程也較長，在治療的過程中無論中外指南都強調了日常護理的重要性，避免日曬等刺激因素及合理護膚也是治療的一個重要環節[22]，在實施治療方案過程中可使用陣發性潮紅評估量表、持續性紅斑評估量表、丘疹膿皰評估量表等對患者的皮損改善程度進行客觀測評，然后隨時依據患者對藥物或物理治療的反應進行方案調整[23-24]。玫瑰痤瘡的臨床診治原則應是盡量避免長時間大劑量使用抗生素，局部治療為優先選擇方案，若局部治療控制不好再進一步考慮系統用藥，并且可適度聯合藥物、物理激光和手術治療，對已有眼科癥狀及心理問題的患者，需要積極地采取多學科合作，多方案、多聯合、個性化的治療方式，才能真正為玫瑰痤瘡患者帶來最佳的治療效果。
玫瑰痤瘡是一種皮膚常見的慢性炎癥性疾病，中面部好發，為一類累及皮膚血管及毛囊皮脂腺的復發性病癥。玫瑰痤瘡主要發病人群為中青年人，但仍然可見于男女老少所有年齡段的患者，偶爾也可見兒童發病。玫瑰痤瘡的患病率各國差異性很大，通常歐美國家發病率高于我國，但全球公認玫瑰痤瘡是一種十分常見棘手的皮膚疾病。最新研究表明玫瑰痤瘡的發病比例約占全球成年人口的5.46%[1]。玫瑰痤瘡的臨床表現通常是以顏面中部為主要發病區域的陣發性潮紅、持久性紅斑、從面頰部或口周至鼻尖鼻翼的毛細血管擴張，常可伴有丘疹和膿皰，也可能伴有或不伴有眼部癥狀。2021年5月英國皮膚科醫師協會（British Association of Dermatologists，BAD）發布了最新版的《玫瑰痤瘡管理指南》，對玫瑰痤瘡的病因、自然病史、治療等方面進行了詳細的詮釋，以便臨床醫師更好地理解和執行玫瑰痤瘡的規范化治療方案，該指南是在2016年管理指南基礎上進行了更新[2]，不涉及診斷方面。本文主要對該指南中更新的治療推薦意見進行解讀，并與中國2021年發布的玫瑰痤瘡管理指南進行對比，以期為臨床診治玫瑰痤瘡提供參考。
1 指南制訂
指南制訂小組是由皮膚科醫師、眼科醫師、患者代表和專業研究員組成的團隊，對玫瑰痤瘡臨床常見癥狀進行證據等級評估，并在PubMed、EMbase、The Cochrane Library等數據庫系統檢索了截至2020年2月前有關玫瑰痤瘡的病例資料、病案報道、回顧性臨床研究等，探討了數個與指南范圍相關的臨床問題并且發布了一套針對患者利弊分析的衡量指標，依據建議評估、開發和評估的分級標準（grading of recommendation assessment, development and evaluation，GRADE）對證據級別進行評估：A級：以玫瑰痤瘡患者為中心的，高質量的證據（如可減少玫瑰痤瘡患者的紅斑、潮紅等癥狀，降低治療成本和提高生活質量等）；B級以玫瑰痤瘡患者為中心的，相對有限質量的證據；C級：以玫瑰痤瘡患者為中心的，低質量的證據；D級：以玫瑰痤瘡患者為中心的，極低質量的證據。小組討論并投票后將推薦意見強度分為一致推薦、推薦、謹慎推薦和不推薦[3]。
2 玫瑰痤瘡的病因及分型
2.1 病因
目前玫瑰痤瘡具體的發病機制未明，比較公認的機制主要有：① 先天遺傳易感性因素：部分玫瑰痤瘡患者常表現為家族聚集性，推測其發病可能與HLA-DRA及PRELID2基因相關；② 神經或血管調節功能異常：多項臨床研究表明各種理化刺激性因素（如日曬紫外線、不恰當護膚、冷熱刺激、酒精、蠕形螨蟲感染、辛辣刺激性食物、腸道內幽門螺桿菌繁殖及濫用抗生素或激素等）均可能導致皮膚真皮結締組織損傷，內皮細胞受到損傷刺激后，皮膚可能出現持續性滲漏水腫和炎癥，神經肽被大量釋放出，從而進一步誘發了血管舒縮功能紊亂，繼而導致皮膚的短暫潮紅或持久性紅斑等血管擴張癥狀[4]；③ 天然的免疫功能異常：臨床常可在玫瑰痤瘡患者的皮疹中發現天然抗菌肽及Toll樣受體2的表達增加，考慮是由于玫瑰痤瘡患者體內的多種信號通路的激活，從而使得皮膚中抗菌肽被異常激活，大批量的炎癥細胞因子及活性氧被釋放出來，繼而進一步導致皮膚發生更加嚴重的炎癥反應及毛細血管的過度增生；④ 皮膚角質層的屏障功能受損：臨床發現玫瑰痤瘡常會發生在過度護膚、化妝或者不恰當的光電醫療術后，可能因這些危險刺激因素過度刺激了敏感的皮膚角質層及神經末梢，從而使得皮膚釋放出大量的神經肽，皮膚的免疫及防御反應被直接或間接地激活，繼發出現血管舒縮功能紊亂，同時常可能伴發神經血管的高反應性；⑤ 穩態紊亂：臨床上時常可見玫瑰痤瘡易與尋常痤瘡、脂溢性皮炎、口周皮炎和激素依賴性皮炎等合并發生，考慮和毛囊蠕形螨蟲、痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌參與的穩態失衡有密切關聯等[5]。
2.2 分型及臨床特征
玫瑰痤瘡是一種臨床診斷，可依據其主要特征進行分型，目前玫瑰痤瘡主要分為4個亞型[6]：
紅斑毛細血管擴張型：主要特征為血管擴張，臨床常可表現為不同程度的持續性紅斑，早期可出現鼻部或臉頰部短暫性潮紅，患者容易忽略或誤診，隨著病程進一步發展，病情加重后向眉間、頦部大范圍蔓延，皮損常呈現兩側對稱性分布，可因多種刺激觸發因素導致毛細血管進一步擴張從而加重癥狀，患者可從短暫的面部潮紅逐漸發展至持久性紅斑及明顯擴張的毛細血管。患者臨床主訴常為皮膚發紅同時伴有灼燒感或疼痛瘙癢感，與季節無關的皮膚干燥和緊繃感，病史較長患者可見鼻尖、鼻翼部血管高度擴張呈樹枝狀，同時多數患者會伴有毛孔粗大，皮脂溢出增多及外觀油膩的臨床表現，癥狀嚴重時可能影響到患者的生活和睡眠質量[7]。
丘疹膿皰型：主要特征是炎性病變，典型臨床癥狀表現為：起初多為面中部的持續性紅斑，皮疹為孤立性或成片狀發作，逐步發展后可漸現丘疹、膿皰。皮疹常可沿鼻部及兩側對稱性分布，病程多數可持續數周，甚至數月數年。此型可由紅斑毛細血管擴張型慢慢發展而來，因丘疹膿皰的炎癥也可發生淋巴水腫、疤痕等并發癥。在疾病進程中，該型癥狀十分類似于尋常痤瘡，但臨床表現基本沒有粉刺，可此將兩者區分開來。尋常痤瘡通常發生在皮脂溢出部位，伴有明顯粉刺，而玫瑰痤瘡的粉刺不明顯且丘疹膿皰也可能逐漸波及整個面部。值得注意的是，臨床上玫瑰痤瘡伴發痤瘡的患者并不少見，故在治療中兩者也有所交叉[8]。
肥大增生型玫瑰痤瘡：因多發生于鼻部，也稱為鼻贅型玫瑰痤瘡，是以毛囊皮脂腺和結締組織增生纖維化為主要特征的一種亞型，常可伴有嚴重的鼻部毛細血管擴張、丘疹膿皰及皮膚的局限性結節性增生或彌漫性增厚。臨床上皮膚增厚的癥狀可能與其他類型的玫瑰痤瘡癥狀同時伴發，通常肥大增生型患者常伴有或者曾經有丘疹膿皰史，及十分嚴重的毛細血管擴張癥狀。該型病理主要表現為皮脂腺腺體的過度肥大和纖維結締組織細胞過度增生及纖維化。患者的病程常為數年或者數十年，可呈現“蒜頭鼻”外觀，皮膚表面凹凸不平，可見毛囊皮脂腺開口的極度擴張，皮膚表層毛細血管擴張呈紫紅色樹枝狀，并常可在毛囊皮脂腺開口處擠壓出濃厚的長條皮脂分泌物。此型常易并發痤瘡及脂溢性皮炎，往往是嚴重損容，給患者帶來心理生理痛苦。肥大增生型玫瑰痤瘡患者病情嚴重者的增生區域往往不止影響鼻部區域，也可向下波及下頜，向上波及前額、耳朵或眼瞼等處，甚至呈獅面樣外觀[1]。
眼型玫瑰痤瘡：主要特征為眼部炎癥，單純僅發病于眼部較少見，大多是與其他類型的癥狀伴發，其主要癥狀包括瞼緣炎、瞼板腺功能障礙、結膜瘢痕形成、角膜血管形成等。臨床上發現極少部分原發性眼部玫瑰痤瘡患者中，可能僅出現眼部癥狀，而往往并不伴有皮膚癥狀，或者癥狀相當分散具有迷惑性，如在眼部癥狀發病后數年才出現皮膚癥狀，是相當容易誤診的疾病，患者可能會常在眼科而非皮膚科首診[1]。眼部玫瑰痤瘡最常見的癥狀并無太大的特異性，其臨床表現僅可能為眼瞼部或眼眶四周的皮膚潮紅，毛細血管擴張性發紅、患者可自覺有眼部異物感、灼燒感、干燥感、撕裂感或并發結膜炎等眼瞼炎癥表現。臨床上特別嚴重的眼型玫瑰痤瘡患者，往往會伴有淚液分泌功能障礙，如診治不及時，則有可能繼發其他視覺障礙（如對光線的敏感性增加及視物模糊等癥狀），患者罹患結膜炎的風險急劇增高，最差情況下可能會導致失明[9]。
3 玫瑰痤瘡的治療
3.1 日常護理
雖然沒有足夠的循證醫學證據，但無論中國還是英國指南均對患者的日常生活護理方面進行了詳細建議，比較一致的是都推薦患者在日常生活中注意加強防曬、保濕和避免接觸刺激性因素[3,5]。玫瑰痤瘡患者的皮膚屏障功能往往存在不同程度的損壞，受損后的皮膚可產生一系列炎癥及趨化因子，又使得皮膚較普通人更為敏感。當玫瑰痤瘡患者的自覺癥狀較嚴重時，往往已經伴有皮膚的高度敏感性，這類患者極可能對一般的面部洗護產品也無法耐受[10]，故英國指南建議對患者進行健康宣教，盡量使患者減少暴露在已知的危險因素中，如飲酒、日曬、進食過熱或辛辣食品和情緒壓力等。玫瑰痤瘡患者日常可進行適當的皮膚管理，護膚時需選用合理的低敏感保濕劑和防曬產品，對有較大心理壓力或者焦慮失眠患者，可針對患者的心理狀態進行安撫疏導[11]。中國指南中也特別強調了在日常生活中需要避免玫瑰痤瘡患者受到精神緊張、焦慮、抑郁等神經刺激性因素的影響，并提出玫瑰痤瘡患者可使用局部冷敷、冷噴等物理手段，從而有助于臨床癥狀的緩解。因玫瑰痤瘡患者常存在皮膚屏障問題，中國指南建議玫瑰痤瘡患者可優先使用含有神經酰胺、透明質酸、鈣離子調節劑等對皮膚屏障功能具有一定修復作用的護膚產品，此類護膚品能緩解患者的灼熱、紅腫、刺痛等癥狀，不論何種類型的玫瑰痤瘡患者均推薦使用[5,12]。
3.2 紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡的治療
對于紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡，英國指南中推薦以短暫面部潮紅為主要癥狀地患者，可口服β腎上腺素受體阻滯劑如卡維地洛（證據等級：C級；推薦等級：推薦）進行治療。卡維地洛可作用于心肌β1腎上腺素受體及外周血管β2腎上腺素受體，并且有一定的抗炎抗氧化作用，從而可收縮皮膚血管改善紅斑。對于持續性紅斑及毛細血管擴張患者的處理，英國指南推薦溴莫尼定（證據等級：A級；推薦等級：推薦）作為首選外用藥物。溴莫尼定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，血管平滑肌被刺激后可即刻收縮，但它僅對結構中含有平滑肌層的中大血管有刺激收縮的作用，而細小血管和毛細血管因為并不含有平滑肌層，刺激后無收縮作用，故溴莫尼定的臨床作用較為有限，且部分患者會在使用后出現紅斑反跳或接觸性皮炎的潛在風險，故建議推薦患者使用前應該提前告知其可能出現的副作用[3]。
中國指南對于短暫紅斑型玫瑰痤瘡患者建議以局部冷敷冷噴等物理手段為主要的局部治療措施，對于輕度紅斑患者不建議使用藥物治療，只需要在平時護理中修復好皮膚屏障，做好防曬，不要過度護膚及避免接觸刺激因素即可慢慢恢復。對于中重度持續性紅斑患者，建議口服抗微生物藥物，如多西環素（證據等級：A級；推薦等級：推薦），米諾環素（證據等級：A級；推薦等級：推薦），或者口服羥氯喹（證據等級：A級；推薦等級：推薦），卡維地洛（證據等級：C級；推薦等級：推薦）來輔助退紅，也可局部使用溴莫尼定（證據等級：A級；推薦等級：謹慎推薦）來治療。但因國內目前并沒有商品化的溴莫尼定軟膏，中國指南更推薦使用15%壬二酸（證據等級：C級；推薦等級：推薦）或者他克莫司（證據等級：C級；推薦等級：推薦）進行治療。同時建議在治療過程中配合使用柔和的修復皮膚屏障類護膚品。在皮疹進入穩定期后，中國和英國指南均推薦玫瑰痤瘡患者可在藥物治療之余配合使用強脈沖光（intense pulse light，IPL）（證據等級：A級；推薦等級：推薦），脈沖染料激光（pulsed dye laser，PDL）（證據等級：B級；推薦等級：推薦）來治療擴張的毛細血管。IPL是一組寬波長光，臨床上不同廠家的不同設備在波長設置上存在一定差異，但基本都是在500～1 200 nm波長的強光，正好可覆蓋血紅蛋白最佳吸收峰。PDL常用波長為585 nm和595 nm，其波長因正好位于血紅蛋白吸收最高峰值附近，PDL可被皮膚大量吸收，因此可更有針對性地凝固皮膚微小血管[12]。無論使用何種激光，其治療毛細血管擴張的靶色基均為血紅蛋白，治療原理均是通過選擇性光熱作用封閉、破壞血管，從而對明顯的紅斑和血管擴張有效。但激光這種物理治療手段亦有一定的刺激作用，需在患者病情穩定后權衡利弊使用，以防過度刺激導致玫瑰痤瘡癥狀加重。中國指南中還提到射頻（證據等級：C級；推薦等級：推薦）治療也可用于非腫脹期玫瑰痤瘡的紅斑治療，對于有明顯腫脹及灼熱患者，也可使用黃光（證據等級：C級；推薦等級：推薦）緩解。中國指南中提出對持久性紅斑患者建議系統用藥，其首選的口服制劑為羥氯喹（證據等級：A級；推薦等級：一致推薦）聯合多西環素（證據等級：A級；推薦等級：一致推薦）40～100 mg/天，療程3個月。只有對于十分持久且嚴重的紅斑表現且口服羥氯喹及多西環素無效的患者，中國指南才建議使用卡維地洛，另外中國指南提到了A型肉毒素（證據等級：D級；推薦等級：謹慎推薦），這種神經毒性蛋白以往多用于除皺、瘦臉，但因其可抑制神經末梢釋放乙酰膽堿和神經肽，也可起到改善玫瑰痤瘡紅斑的效果，這點英國指南并未提及[5]。
3.3 丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的治療
英國指南將外用藥物甲硝唑（證據等級：A級；推薦等級：一致推薦）、壬二酸（證據等級：A級；推薦等級：一致推薦）和伊維菌素（證據等級：A級；推薦等級：一致推薦）作為丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的一線用藥，對于炎癥較重者建議使用米諾環素泡沫（證據等級：A級；推薦等級：一致推薦）或羥甲唑啉（證據等級：A級；推薦等級：一致推薦），其中甲硝唑及伊維菌素主要是起抗蠕形螨蟲及抗炎抗氧化作用，15%壬二酸制劑則可抑制活性氧產生及白細胞介素IL1、IL6和腫瘤壞死因子α表達，從而對丘疹膿皰型起到不錯的療效。在嚴重的丘疹膿皰患者系統用藥中，使用抗生素類藥物是一致的選擇，如克林霉素（證據等級：A級；推薦等級：一致推薦）、多西環素（證據等級：A級；推薦等級：一致推薦）等，不過都建議使用其亞抗菌劑量40 mg，與其常規使用100 mg劑量相比，因40 mg多西環素發揮的是抗炎而非抗菌作用，可有效避免了抗生素耐藥的發生，這樣不但可降低使用抗生素的副作用，而且可降低機體耐藥的發生率，同時并不降低抗炎效果，是可靠明智的一種選擇。對于抗生素處方2～3月以上無明顯改善嚴重丘疹膿皰型患者，間歇性低劑量使用異維A酸（證據等級：B級；推薦等級：推薦）0.25 mg/天是一種不錯的備選方案，不過在其使用前應該充分考慮到異維A酸的胎兒致畸、皮膚黏膜干燥等副作用。
我國指南建議使用抗微生物類藥物，如甲硝唑（證據等級：A級；推薦等級：一致推薦）、克林霉素（證據等級：A級；推薦等級：推薦）、紅霉素（證據等級：A級；推薦等級：推薦）、伊維菌素（證據等級：A級；推薦等級：推薦）。有研究表明，伊維菌素的治療效果要好于甲硝唑[13]，但鑒于目前尚無國產商品化的伊維菌素乳膏，為方便臨床診治，可使用在中國指南中提到的過氧化苯甲酰凝膠（證據等級：A級；推薦等級：謹慎推薦）或水楊酸（證據等級：B級；推薦等級：謹慎推薦）進行治療。臨床研究表明濃度為5%過氧化苯甲酰凝膠的效果好于1%的制劑，但因高濃度過氧化苯甲酰可能刺激皮膚發紅，使用時候需謹慎權衡，水楊酸亦是如此[14]。中國指南亦提到對嚴重型患者可使用異維A酸（證據等級：C級；推薦等級：推薦）治療，其對玫瑰痤瘡有效的主要機制在于其抗皮脂腺增生及皮脂分泌作用、TLR2表達被直接或間接下調作用，從而發揮抗炎作用。異維A酸使用時應切記不應與四環素類合用，以免加劇毒副作用。在物理治療方面，英國指南并未詳細推薦，而中國指南推薦可謹慎使用1 064 nm的Nd：YAG激光（證據等級：B級；推薦等級：推薦）或者光動力療法（證據等級：D級；推薦等級：謹慎推薦）[15,16]。
3.4 肥大增生型玫瑰痤瘡的治療
肥大增生型玫瑰痤瘡患者的病程常常為數年或數十年，可呈現“蒜頭鼻”外觀，且往往患者會有紅斑毛細血管擴張及丘疹膿皰癥狀，可按對應類型進行治療。對于已有肥大增生型皮疹的患者，中、英玫瑰痤瘡管理指南均推薦可手術（證據等級：C級；推薦等級：推薦）、二氧化碳（CO2）激光（證據等級：D級；推薦等級：推薦）或者鉺（Er：YAG）激光（證據等級：D級；推薦等級：推薦）為主要局部治療方案，可獲得較大的外觀改善。CO2激光的波長為10 600 nm，鉺激光波長為2 940 nm，靶色基均為水，其對玫瑰痤瘡的治療機制在于激光加熱靶組織后快速升溫，使得局部增生的纖維化組織被汽化，從而達到比較好的外觀改善。相較而言，CO2激光效率高但疼痛及創傷性更大，餌激光相對柔和，且疼痛及創傷性較小，但治療后建議患者需嚴格防曬，否則有長時間紅斑及色沉的可能[17]，故一般建議有經驗的皮膚或美容科醫師合理選擇操作，方能有較好的療效。除物理治療外，在中國指南中將異維A酸（A級，一致推薦）作為肥大增生型玫瑰痤瘡的一線選擇，而英國并非如此推崇異維A酸[18]。
3.5 眼型玫瑰痤瘡
對于眼型玫瑰痤瘡患者，英國指南強調其眼部護理的重要性，建議患者需盡量減少空調的使用，避免過度集中供暖及煙霧刺激，對眼周盡量不要使用化妝產品以免刺激，如患者正在使用抗抑郁癥或者焦慮的藥物可進行勸阻或更改用藥，因部分藥物可能引發眼干癥狀，從而加重眼型玫瑰痤瘡。強烈建議患者可使用眼罩眼瞼熱敷裝置及人工淚液等，以緩解癥狀，建議每天可使用6次以上不含防腐劑的眼部潤滑液，如癥狀仍未明顯改善或者癥狀超過1年以上，建議患者尋求眼科醫師的會診[3,19]。中國指南與英國指南建議基本一致，不過更強調對于玫瑰痤瘡患者，單純眼型極為少見，多是伴發其他類型，故治療時需系統治療結合局部治療。中國指南提出大多數患者在皮膚癥狀改善后，眼部癥狀也可得到一定程度的緩解[20]。
4 結語
英國玫瑰痤瘡管理指南基于循證醫學證據對玫瑰痤瘡的治療管理方面進行了較全面的闡述，雖然中國和英國指南對于玫瑰痤瘡治療推薦意見存在一定程度的差異，但整體原則都是基于抗微生物、抗炎、抗血管生成及緩解肥大增生等方面進行治療。故了解英國指南對中國的皮膚及美容科醫生有較大的借鑒作用。英國指南繼續沿用傳統的分型來分類玫瑰痤瘡，雖然現在有部分學者提出使用表型來分類，但目前還不清楚臨床癥狀的變異是獨立的亞型還是相互關聯的表型，故為了臨床使用的便捷，采取這種傳統的分型方法可更有臨床指導意義。在我國，玫瑰痤瘡的發病率較淺膚色人種更低，皮疹的類型也略有差異[21]。2021版英國指南與中國指南的治療推薦意見存在差異，如中國指南推薦維甲酸為鼻贅型玫瑰痤瘡的一線選擇，丘疹膿皰型的二線選擇，并提出可使用LED光、光動力、射頻等手段和中醫中藥來治療玫瑰痤瘡[5,8]，這些均與英國指南不同，醫生在臨床實踐中也應結合我國玫瑰痤瘡的患者實際情況及診療共識進行規范的個體化診治。
此次指南對比解讀提示每位臨床醫師在接診玫瑰痤瘡患者時，首先需要分析每位患者皮損的特點：是否是單純性的面中部潮紅，是否有合并炎性丘疹、膿皰，有否面部毛細血管擴張，其血管擴張程度如何，是否還同時伴有鼻贅或眼部不適癥狀，患者是否病史特別長，或長期接觸不良刺激因素及合并痤瘡或者脂溢性皮炎癥狀。根據這些情況對每位患者進行診斷分型和具體分析后才能正確治療。其次，對每個患者的病情按分級評估標準進行嚴重程度的評估，臨床醫生需要意識到每一種類型都可能存在交叉，也可合并痤瘡或者脂溢性皮炎等相關皮膚疾病，病情呈同步進展。在玫瑰痤瘡患者治療方案的選擇上應基于病情的嚴重程度進行初判，然后結合每一位患者的具體情況再進行個性化診療。玫瑰痤瘡患者的療程一般較長，治療療程也較長，在治療的過程中無論中外指南都強調了日常護理的重要性，避免日曬等刺激因素及合理護膚也是治療的一個重要環節[22]，在實施治療方案過程中可使用陣發性潮紅評估量表、持續性紅斑評估量表、丘疹膿皰評估量表等對患者的皮損改善程度進行客觀測評，然后隨時依據患者對藥物或物理治療的反應進行方案調整[23-24]。玫瑰痤瘡的臨床診治原則應是盡量避免長時間大劑量使用抗生素，局部治療為優先選擇方案，若局部治療控制不好再進一步考慮系統用藥，并且可適度聯合藥物、物理激光和手術治療，對已有眼科癥狀及心理問題的患者，需要積極地采取多學科合作，多方案、多聯合、個性化的治療方式，才能真正為玫瑰痤瘡患者帶來最佳的治療效果。