引用本文： 楊柳, 王亞利, 鄭良霞, 鄧稞, 劉蕾, 何曉俐, 趙淑珍, 王剛. 基于醫護一體化的教育與管理提高支氣管哮喘控制：一項真實世界的前瞻性隊列研究. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(2): 140-147. doi: 10.7507/1672-2531.202109013 復制
支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種以氣道炎癥、氣道高反應性和氣道重塑為臨床特征的常見慢性呼吸道疾病，常會導致呼吸困難、喘息、胸悶和咳嗽等癥狀[1-2]。哮喘的藥物治療以抗炎治療為主，糖皮質激素是最有效的氣道炎癥治療藥物，規律使用吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）或聯合β2受體激動劑是持續哮喘藥物管理的基石[1-2]。達到并維持哮喘控制是哮喘管理的首要目標，目前倡導以哮喘控制為目標的哮喘管理模式，同時強調臨床控制是哮喘管理的核心[3]。早期Bateman等[4]完成的GOAL研究（the gaining optimal asthma control study）發現，應用ICS或ICS聯合LABA的階梯治療方案，約80%的哮喘患者可獲得良好控制。然而，我國新近的多中心橫斷面調查發現，城區和城市門診基于全球哮喘防治創議（global Initiative for asthma，GINA）定義的哮喘控制率分別為28.5%[5]和39.2%[6]，遠低于GOAL研究的目標。2013年澳亞重癥哮喘協作網（Australasian severe asthma network，ASAN）的建立[7]，為哮喘的教育和管理提供了平臺，我們擬基于單中心前瞻性隊列研究患者基線數據，縱向調查真實世界成人哮喘人群在接受管理和教育前后的哮喘控制率，分析影響哮喘控制水平的因素，為改善我國哮喘總體控制提供臨床證據。
1 對象與方法
1.1 研究設計
ASAN是一項真實世界的前瞻性隊列研究[7-10]，本研究數據來源于ASAN在四川大學華西醫院哮喘專病門診納入的哮喘患者。哮喘患者依次連續入組，采用面對面問卷結合電話隨訪調查方式。問卷的內容包括社會人口學和臨床信息，進入本研究的患者自入組后1、3、6和12月進行隨訪，結局指標為隨訪1年期間哮喘癥狀控制和急性發作率。ASAN研究通過四川大學華西醫院倫理委員會審查（No.2014-30），并在中國臨床試驗注冊中心注冊（No.ChiCTR-OOC-16009529）。
1.2 研究對象
本研究納入2016年11月至2019年10月期間在四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科哮喘專病門診就診的哮喘患者。哮喘診斷標準符合GINA和我國哮喘診治指南，即存在可變的喘息、呼吸困難，胸悶或咳嗽等呼吸系統癥狀，且存在可變的氣流受限，包括支氣管舒張試驗陽性（吸入支氣管舒張劑或抗炎治療4周后，FEV1增加>12%，且FEV1絕對值>200 mL）或者支氣管激發試驗陽性（FEV1下降≥20%）。入選標準：① 年齡>18歲；② 哮喘病程>1年。排除標準：① 患者合并心血管疾病、風濕免疫性疾病、內分泌疾病、腫瘤或其他嚴重的未控制的慢性疾病；② 妊娠、哺乳期婦女；③ 認知障礙而不能完成研究要求的測試項目。
1.3 社會人口學及臨床資料收集
采用結構式問卷，收集患者的年齡、性別、身高、體重、吸煙狀態、經濟收入和教育水平等社會人口學資料，同時收集患者哮喘發病年齡、病程、哮喘藥物、過敏及合并疾病等臨床基線資料。
1.4 醫護一體化哮喘教育和管理
為進行規范化管理，我們建立醫護一體化管理模式（圖1），以哮喘患者為中心有機分工合作，完成哮喘的教育、管理和隨訪。參照GINA和我國哮喘指南及前期研究[8-12]，臨床醫師和護士管理的內容包括哮喘診斷和鑒別診斷、哮喘常識教育、確定哮喘治療目標、哮喘多維評估（包括肺內、肺外和風險因素/行為特征）、非藥物和藥物管理、哮喘書面行動計劃、哮喘急性發作的管理、藥物副作用管理、PEF監測、定期評估、哮喘滿意度等。醫護一體化管理涉及到藥物的可及性、文化差異和個人偏好等因素，同時開展患者教育活動，提高患者對哮喘的認識和對治療的依從性，增強患者自我監測和管理能力。同時，臨床護理人員采用物聯網、微信等網絡信息技術與哮喘患者進行交流和管理。臨床醫師根據ACT評估的哮喘控制水平，按照GINA和我國哮喘指南階梯治療方案，結合患者或者家屬意愿共同決策[12]，對哮喘治療方案進行調整，即未控制則升級治療，良好控制則維持治療，完全控制則降級治療。
圖1
以哮喘患者為中心的醫護一體化教育與管理模式
1.5 結局指標
1.5.1 用藥依從性
過去2周實際應用ICS治療哮喘的次數占需要遵照醫囑使用ICS的總次數的百分比，以>75%依從性定義為依從性良好[13]。
1.5.2 肺通氣功能檢測
肺通氣功能應用肺功能儀（MedGraphics CPES/D USB，Minnesota，USA），參照美國胸科學會/歐洲呼吸協會（American Thoracic Society/European Respiratory Association，ATS/ERS）制定的肺功能測定標準進行操作和檢測[14]，檢測3次，記錄第1秒呼氣容積實預比（expiratory volume ratio in the first second，FEV1%pred）和用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的最佳值進行分析。
1.5.3 焦慮和抑郁癥狀評估
在患者入組時，應用醫院焦慮和抑郁量表（the hospital anxiety and depression scale，HADS）評估焦慮和抑郁癥狀[15]。HADS量表針對焦慮和抑郁分別有7個問題，共計21分，≥8分定義為存在焦慮或抑郁癥狀。有研究報告該問卷診斷焦慮的敏感性和特異性為100%和90%；診斷抑郁的敏感性和特異性均為100%[16,17]。
1.5.4 哮喘控制水平評估
采用2004年Nathan等[18]設計的哮喘控制測試（asthma control text，ACT）和1999年Juniper[19]開發的哮喘控制問卷（asthma control questionnaire，ACQ-6）進行調查，為自我報告方式。ACT共5個問題，調查過去4周內哮喘妨礙日常活動、出現呼吸困難、夜間癥狀、使用急救藥物和自我評價控制情況，總分范圍為5～25分，<20分為未控制，20～24分為良好控制，25分為完全控制。ACQ-6共6個問題，調查過去1周內發生的夜間癥狀、日間癥狀、活動受限、呼吸困難、喘息和緩解藥物使用情況，按照7分制評分，分數越高，提示哮喘控制越差。ACT和ACQ與GINA控制的評估具有較好的準確性[20]。
1.5.5 哮喘生活質量
采用Juniper[21]設計的哮喘生活質量量表（asthma quality of life questionnaire，AQLQ），包括活動受限、哮喘癥狀、心理情緒、對刺激源的反應及對自身健康的關心共5個方面，共35個問題，按照7分制評分，評分越低，受哮喘影響程度越重。
1.5.6 哮喘急性發作
所有的患者分別在1、3、6和12月末規律隨訪1年，按照ATS/ERS標準[22]，評估哮喘急性發作的頻率和嚴重程度。哮喘中-重度急性發作形式，包括非計劃門診、急診或住院。
1.6 統計分析
采用SPSS 21.0軟件進行統計分析。正態分布的連續變量采用均數±標準差，不能轉換為正態的連續變量采用中位數（四分位數）描述。分類變量采用百分數描述。符合正態的連續性變量采用方差分析，不符合正態分布的變量采用非參數檢驗。分類變量采用卡方或Fisher檢驗。回歸分析包括兩部分：首先，我們應用基線數據，通過多元回歸分析方法，探索了性別、年齡、體質指數（body mass index，BMI）、吸煙、教育年限、家庭收入、過敏、基礎肺功能和ICS劑量與哮喘用藥依從性的關系，計算比值比（odds ratio，OR）和95%置信區間（confidence interval，CI）；其次，校正性別、年齡、BMI、吸煙、教育年限、家庭收入、過敏、基礎肺功能、ICS劑量、依從性、精神心理狀態和過去12月哮喘急性發作后，進行多因素Logistic回歸分析用藥依從性、精神心理因素與哮喘急性發作的關系。多元回歸分析計算風險比（risk ratio，RR）和95%CI。設定P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 研究對象基線社會人口學和臨床特征
本研究共納入516例成人哮喘患者，有443例患者完成了12月的隨訪，失訪率為14.14%。男性184例，平均年齡為47.01±14.15歲，BMI為 22.9（20.9～25.1）kg/m2，哮喘發病中位年齡為34（20.0～46.0）歲，中位病程為7.8（3.0～22.0）年，56.4%哮喘患者過敏，有57.9%哮喘患者使用了ICS（表1）。合并疾病中，有9.3%合并鼻息肉，4.7%合并胃食管反流，6.6%合并肥胖，2.9%合并糖尿病，7.8%合并慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）。
表1
哮喘患者的社會人口學和臨床特征
2.2 用藥依從性
入組時符合哮喘用藥依從性良好的患者占47.7%，經過教育和管理后，1、3、6和12月末依從性良好的患者比例分別為82.1%、81.8%、78.9%和81.5%，與基線比較差異均有統計學意義（P<0.001）。
2.3 肺功能
與哮喘患者入組時肺功能FEV1% pred（73.26±20.41）和FEV1/FVC（66.14±13.41）比較，經過教育管理和治療后，哮喘患者1月（78.05±18.95和68.86±11.95）、3月（77.93±19.04和69.18±12.61）、6月（76.53±19.80和68.41±12.53）的氣道阻塞明顯改善（P值均<0.05），但12月（74.89±20.99和67.29±12.56）肺功能與入組差異無統計學意義（P>0.05）（圖2）。
圖2
哮喘患者在入組時和哮喘教育和管理后1、3、6和12月肺功能變化趨勢
a. 第1秒呼氣容積實預比（FEV1%）；b. 第1秒呼氣容積實預比/用力肺活量（FEV1/FVC）。
2.4 哮喘癥狀和生活質量
與哮喘患者入組時ACQ-6評分比較，1、3、6和12月的評分有明顯改善（P值均<0.05）（圖3-a）；ACT評分比較，1、3、6和12月的ACT評分有明顯改善（P值均<0.05）（圖3-b）。按照ACT判斷哮喘控制標準，入組時良好控制和完全控制患者的比例為52.3%，接受哮喘教育和管理后1月（86.8%）、3月（83.6%）、6月（85.8%）和12月（86.0%）的哮喘控制水平明顯提高（P值均<0.05，圖3-d）。哮喘AQLQ在入組后1、3、6和12月較入組時明顯改善（P值均<0.05）（圖3-c）。
圖3
哮喘患者入組時和哮喘教育和管理后1、3、6和12月末哮喘癥狀控制、生活質量及哮喘控制比例變化趨勢
a：哮喘控制問卷（ACQ-6）評分；b：哮喘控制測試（ACT）評分；c：哮喘生活質量（AQLQ）評分；d：按照ACT判斷哮喘控制標準。
2.5 哮喘急性發作
在過去1年，有36.2%的患者發生哮喘急性發作，有24.4%因哮喘住院，有15.3%因哮喘急診就診，有31.0%因哮喘非定期門診。經醫護一體化教育和管理后的1年內，哮喘患者發生哮喘急性發作的患者比例為14.2%，因哮喘住院的患者比例為8.5%，因哮喘急診就診的比例為4.2%，非定期門診的哮喘患者比例為19.9%，均呈現明顯的降低（P值均<0.001）。此外，患者發生哮喘急性發作的頻次亦明顯下降（P值均<0.001）（圖4）。
圖4
教育與管理前后12月哮喘急性發作風險的比較
a：哮喘急性發作次數；b：哮喘急性發作頻率。
2.6 多元回歸分析
我們將哮喘患者按入組時的依從性分為用藥依從性良好和用藥依從性差兩組患者，通過多元回歸分析發現，較短的教育年限［OR=6.04，95%CI（1.05，34.82），P=0.044］和較低的家庭收入［OR=2.87，95%CI（1.07，7.69），P=0.036］是用藥依從性差的獨立危險因素。
通過對1年內哮喘急性發作進行多元回歸分析發現，在校正性別、年齡、BMI、吸煙、教育年限、家庭收入、過敏、基線FEV1% pred和ICS劑量后，較低的用藥依從性［RR=1.52，95%CI（1.02，2.25），P=0.039］、抑郁癥狀［RR=1.19，95%CI（1.05，1.34），P=0.007］和過去12月急性發作［RR=2.81，95%CI（1.49，5.27），P=0.001］是哮喘急性發作的獨立危險因素。
3 討論
以哮喘控制為目標的管理模式是哮喘管理的核心。GINA和中國哮喘指南盡管描述了以患者為中心哮喘的管理和教育的內容，但關于具體實施細節比較模糊，且我國的呼吸醫師臨床工作負擔重，亦難以完成哮喘患者管理和教育的內容及隨訪工作。因此，迄今尚無有效實施的管理、教育和隨訪模式。本研究利用ASAN平臺，建立醫護一體化哮喘教育與管理模式，基于哮喘階梯治療策略，實現了86.0%的哮喘良好控制率，哮喘急性發作的患者減少了69.5%。本研究結果發現，用藥依從性差、抑郁癥狀和過去12月發生急性發作是哮喘急性發作的獨立危險因素。我們認為通過醫護一體化哮喘教育與管理模式能夠為實現哮喘總體控制為目標提供了可行性措施和方法。
真實世界研究是起源于實用性的臨床試驗，根據患者的實際病情選擇治療措施，開展長期評價，并注重有臨床意義的結局[23]。ASAN是一項非隨機、開放性的在真實世界登記注冊的前瞻性隊列研究[7-10]，該研究具有以下特點：① 研究對象的選擇不加特別的限制條件（如依從性），納入和排除標準較為寬松；② 干預措施完全根據臨床醫生和患者共同決策，與臨床實際環境相同；③ 基于臨床實踐環境建立醫護一體化的哮喘教育和管理，采用多種交流方式，如二維碼掃描視頻、面對面、電話連線、微信公眾號、哮喘聯盟網站等多種互動模式的哮喘教育與管理。貫徹實施GINA定義的哮喘控制的最突出的問題，就是哮喘患者用藥的依從性[3]。前期Meta分析發現，真實世界哮喘ICS依從性為37.6%［95%CI（33.1，42.2）］[24]，本研究入組時患者的依從性亦明顯較低，通過醫護一體化的教育與管理，該研究人群在隨訪的12月末，其依從性可提高到80%，而且依從性并未隨著時間的延長而明顯下降。我們的多元回歸分析亦發現，較低的用藥依從性可增加52%哮喘急性發作的風險。因此，提高用藥依從性在哮喘管理中尤其重要。我們的研究亦發現，較短的教育年限和較低的家庭收入是用藥依從性低的獨立危險因素。較短的教育年限，有可能導致患者對哮喘預防與治療的認識不足，而偏低的家庭收入，可能因為增加患者及家庭的經濟負擔而降低用藥可及性和依從性。因此，為提高哮喘患者用藥依從性，需要推進哮喘的多維評估，識別哮喘可治療特質，加強醫護一體化的教育，提高患者對哮喘的認識，通過行業學會向政府建議推進哮喘治療納入門診醫保范圍，從而減少哮喘患者和家庭的負擔，提高哮喘的整體控制。
我們的研究提示，在真實世界通過多種方式的哮喘教育和管理，86.0%的哮喘患者可獲得良好控制，明顯高于GOAL研究所獲得良好控制的比例。可能的原因是：① 評價哮喘控制的工具不同。GOAL研究對良好控制評估的標準，采用的是GINA標準，而我們對良好控制評價的標準采用ACT，而ACT在評價哮喘控制存在較高的敏感性和特異性[20]。② 哮喘干預措施不同。GOAL研究的干預措施比較單一，而作為真實世界的ASAN研究所采用的哮喘干預措施呈現多樣化，如長效M受體阻滯劑（long-acting muscarinic antagonists，LAMA）、孟魯司特或抗IgE單克隆抗體。③ 研究對象存在差異。GOAL研究的哮喘人群有較大比例使用中、高劑量ICS，而本研究的研究對象為門診連續納入患者，輕、中度哮喘患者比例較高。盡管我們的研究在設計上與隨機雙盲平行對照臨床試驗GOAL不同，但我們的研究結果可能具有更好的外在真實性。
神經心理因素對哮喘控制的影響，是近年研究的熱點[25-28]。神經心理性哮喘是哮喘異質性的一個特殊類型，其呈現的非2型炎癥特征，明顯影響哮喘的控制和生活質量。我們的研究發現，抑郁癥狀是哮喘急性發作的獨立危險因素。因此，哮喘教育與管理，需要關注和增強心理護理內容，進而改善神經心理狀態，以提高哮喘控制并減少哮喘急性發作風險。
本研究的局限性：① 對焦慮/抑郁等影響哮喘控制的因素，未進行動態連續的觀察和評估；② 盡管本研究采用前瞻性設計，且對哮喘控制和急性發作療效評估采用了客觀和公認定義的標準，但此種療效分析屬于自身前后對照，尚需要更多高質量研究證據進一步驗證。
綜上所述，本研究發現，通過醫生與患者的共同決策，按照哮喘階梯治療策略，加強醫護一體化的哮喘教育和管理，絕大部分哮喘患者可獲得完全或良好控制。較低用藥依從性和抑郁癥狀是哮喘急性發作的獨立危險因素，加強醫護一體化的哮喘管理，尤其是心理護理，或許是進一步提高哮喘控制的有效途徑。
支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種以氣道炎癥、氣道高反應性和氣道重塑為臨床特征的常見慢性呼吸道疾病，常會導致呼吸困難、喘息、胸悶和咳嗽等癥狀[1-2]。哮喘的藥物治療以抗炎治療為主，糖皮質激素是最有效的氣道炎癥治療藥物，規律使用吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）或聯合β2受體激動劑是持續哮喘藥物管理的基石[1-2]。達到并維持哮喘控制是哮喘管理的首要目標，目前倡導以哮喘控制為目標的哮喘管理模式，同時強調臨床控制是哮喘管理的核心[3]。早期Bateman等[4]完成的GOAL研究（the gaining optimal asthma control study）發現，應用ICS或ICS聯合LABA的階梯治療方案，約80%的哮喘患者可獲得良好控制。然而，我國新近的多中心橫斷面調查發現，城區和城市門診基于全球哮喘防治創議（global Initiative for asthma，GINA）定義的哮喘控制率分別為28.5%[5]和39.2%[6]，遠低于GOAL研究的目標。2013年澳亞重癥哮喘協作網（Australasian severe asthma network，ASAN）的建立[7]，為哮喘的教育和管理提供了平臺，我們擬基于單中心前瞻性隊列研究患者基線數據，縱向調查真實世界成人哮喘人群在接受管理和教育前后的哮喘控制率，分析影響哮喘控制水平的因素，為改善我國哮喘總體控制提供臨床證據。
1 對象與方法
1.1 研究設計
ASAN是一項真實世界的前瞻性隊列研究[7-10]，本研究數據來源于ASAN在四川大學華西醫院哮喘專病門診納入的哮喘患者。哮喘患者依次連續入組，采用面對面問卷結合電話隨訪調查方式。問卷的內容包括社會人口學和臨床信息，進入本研究的患者自入組后1、3、6和12月進行隨訪，結局指標為隨訪1年期間哮喘癥狀控制和急性發作率。ASAN研究通過四川大學華西醫院倫理委員會審查（No.2014-30），并在中國臨床試驗注冊中心注冊（No.ChiCTR-OOC-16009529）。
1.2 研究對象
本研究納入2016年11月至2019年10月期間在四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科哮喘專病門診就診的哮喘患者。哮喘診斷標準符合GINA和我國哮喘診治指南，即存在可變的喘息、呼吸困難，胸悶或咳嗽等呼吸系統癥狀，且存在可變的氣流受限，包括支氣管舒張試驗陽性（吸入支氣管舒張劑或抗炎治療4周后，FEV1增加>12%，且FEV1絕對值>200 mL）或者支氣管激發試驗陽性（FEV1下降≥20%）。入選標準：① 年齡>18歲；② 哮喘病程>1年。排除標準：① 患者合并心血管疾病、風濕免疫性疾病、內分泌疾病、腫瘤或其他嚴重的未控制的慢性疾病；② 妊娠、哺乳期婦女；③ 認知障礙而不能完成研究要求的測試項目。
1.3 社會人口學及臨床資料收集
采用結構式問卷，收集患者的年齡、性別、身高、體重、吸煙狀態、經濟收入和教育水平等社會人口學資料，同時收集患者哮喘發病年齡、病程、哮喘藥物、過敏及合并疾病等臨床基線資料。
1.4 醫護一體化哮喘教育和管理
為進行規范化管理，我們建立醫護一體化管理模式（圖1），以哮喘患者為中心有機分工合作，完成哮喘的教育、管理和隨訪。參照GINA和我國哮喘指南及前期研究[8-12]，臨床醫師和護士管理的內容包括哮喘診斷和鑒別診斷、哮喘常識教育、確定哮喘治療目標、哮喘多維評估（包括肺內、肺外和風險因素/行為特征）、非藥物和藥物管理、哮喘書面行動計劃、哮喘急性發作的管理、藥物副作用管理、PEF監測、定期評估、哮喘滿意度等。醫護一體化管理涉及到藥物的可及性、文化差異和個人偏好等因素，同時開展患者教育活動，提高患者對哮喘的認識和對治療的依從性，增強患者自我監測和管理能力。同時，臨床護理人員采用物聯網、微信等網絡信息技術與哮喘患者進行交流和管理。臨床醫師根據ACT評估的哮喘控制水平，按照GINA和我國哮喘指南階梯治療方案，結合患者或者家屬意愿共同決策[12]，對哮喘治療方案進行調整，即未控制則升級治療，良好控制則維持治療，完全控制則降級治療。
圖1
以哮喘患者為中心的醫護一體化教育與管理模式
1.5 結局指標
1.5.1 用藥依從性
過去2周實際應用ICS治療哮喘的次數占需要遵照醫囑使用ICS的總次數的百分比，以>75%依從性定義為依從性良好[13]。
1.5.2 肺通氣功能檢測
肺通氣功能應用肺功能儀（MedGraphics CPES/D USB，Minnesota，USA），參照美國胸科學會/歐洲呼吸協會（American Thoracic Society/European Respiratory Association，ATS/ERS）制定的肺功能測定標準進行操作和檢測[14]，檢測3次，記錄第1秒呼氣容積實預比（expiratory volume ratio in the first second，FEV1%pred）和用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的最佳值進行分析。
1.5.3 焦慮和抑郁癥狀評估
在患者入組時，應用醫院焦慮和抑郁量表（the hospital anxiety and depression scale，HADS）評估焦慮和抑郁癥狀[15]。HADS量表針對焦慮和抑郁分別有7個問題，共計21分，≥8分定義為存在焦慮或抑郁癥狀。有研究報告該問卷診斷焦慮的敏感性和特異性為100%和90%；診斷抑郁的敏感性和特異性均為100%[16,17]。
1.5.4 哮喘控制水平評估
采用2004年Nathan等[18]設計的哮喘控制測試（asthma control text，ACT）和1999年Juniper[19]開發的哮喘控制問卷（asthma control questionnaire，ACQ-6）進行調查，為自我報告方式。ACT共5個問題，調查過去4周內哮喘妨礙日常活動、出現呼吸困難、夜間癥狀、使用急救藥物和自我評價控制情況，總分范圍為5～25分，<20分為未控制，20～24分為良好控制，25分為完全控制。ACQ-6共6個問題，調查過去1周內發生的夜間癥狀、日間癥狀、活動受限、呼吸困難、喘息和緩解藥物使用情況，按照7分制評分，分數越高，提示哮喘控制越差。ACT和ACQ與GINA控制的評估具有較好的準確性[20]。
1.5.5 哮喘生活質量
采用Juniper[21]設計的哮喘生活質量量表（asthma quality of life questionnaire，AQLQ），包括活動受限、哮喘癥狀、心理情緒、對刺激源的反應及對自身健康的關心共5個方面，共35個問題，按照7分制評分，評分越低，受哮喘影響程度越重。
1.5.6 哮喘急性發作
所有的患者分別在1、3、6和12月末規律隨訪1年，按照ATS/ERS標準[22]，評估哮喘急性發作的頻率和嚴重程度。哮喘中-重度急性發作形式，包括非計劃門診、急診或住院。
1.6 統計分析
采用SPSS 21.0軟件進行統計分析。正態分布的連續變量采用均數±標準差，不能轉換為正態的連續變量采用中位數（四分位數）描述。分類變量采用百分數描述。符合正態的連續性變量采用方差分析，不符合正態分布的變量采用非參數檢驗。分類變量采用卡方或Fisher檢驗。回歸分析包括兩部分：首先，我們應用基線數據，通過多元回歸分析方法，探索了性別、年齡、體質指數（body mass index，BMI）、吸煙、教育年限、家庭收入、過敏、基礎肺功能和ICS劑量與哮喘用藥依從性的關系，計算比值比（odds ratio，OR）和95%置信區間（confidence interval，CI）；其次，校正性別、年齡、BMI、吸煙、教育年限、家庭收入、過敏、基礎肺功能、ICS劑量、依從性、精神心理狀態和過去12月哮喘急性發作后，進行多因素Logistic回歸分析用藥依從性、精神心理因素與哮喘急性發作的關系。多元回歸分析計算風險比（risk ratio，RR）和95%CI。設定P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 研究對象基線社會人口學和臨床特征
本研究共納入516例成人哮喘患者，有443例患者完成了12月的隨訪，失訪率為14.14%。男性184例，平均年齡為47.01±14.15歲，BMI為 22.9（20.9～25.1）kg/m2，哮喘發病中位年齡為34（20.0～46.0）歲，中位病程為7.8（3.0～22.0）年，56.4%哮喘患者過敏，有57.9%哮喘患者使用了ICS（表1）。合并疾病中，有9.3%合并鼻息肉，4.7%合并胃食管反流，6.6%合并肥胖，2.9%合并糖尿病，7.8%合并慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）。
表1
哮喘患者的社會人口學和臨床特征
2.2 用藥依從性
入組時符合哮喘用藥依從性良好的患者占47.7%，經過教育和管理后，1、3、6和12月末依從性良好的患者比例分別為82.1%、81.8%、78.9%和81.5%，與基線比較差異均有統計學意義（P<0.001）。
2.3 肺功能
與哮喘患者入組時肺功能FEV1% pred（73.26±20.41）和FEV1/FVC（66.14±13.41）比較，經過教育管理和治療后，哮喘患者1月（78.05±18.95和68.86±11.95）、3月（77.93±19.04和69.18±12.61）、6月（76.53±19.80和68.41±12.53）的氣道阻塞明顯改善（P值均<0.05），但12月（74.89±20.99和67.29±12.56）肺功能與入組差異無統計學意義（P>0.05）（圖2）。
圖2
哮喘患者在入組時和哮喘教育和管理后1、3、6和12月肺功能變化趨勢
a. 第1秒呼氣容積實預比（FEV1%）；b. 第1秒呼氣容積實預比/用力肺活量（FEV1/FVC）。
2.4 哮喘癥狀和生活質量
與哮喘患者入組時ACQ-6評分比較，1、3、6和12月的評分有明顯改善（P值均<0.05）（圖3-a）；ACT評分比較，1、3、6和12月的ACT評分有明顯改善（P值均<0.05）（圖3-b）。按照ACT判斷哮喘控制標準，入組時良好控制和完全控制患者的比例為52.3%，接受哮喘教育和管理后1月（86.8%）、3月（83.6%）、6月（85.8%）和12月（86.0%）的哮喘控制水平明顯提高（P值均<0.05，圖3-d）。哮喘AQLQ在入組后1、3、6和12月較入組時明顯改善（P值均<0.05）（圖3-c）。
圖3
哮喘患者入組時和哮喘教育和管理后1、3、6和12月末哮喘癥狀控制、生活質量及哮喘控制比例變化趨勢
a：哮喘控制問卷（ACQ-6）評分；b：哮喘控制測試（ACT）評分；c：哮喘生活質量（AQLQ）評分；d：按照ACT判斷哮喘控制標準。
2.5 哮喘急性發作
在過去1年，有36.2%的患者發生哮喘急性發作，有24.4%因哮喘住院，有15.3%因哮喘急診就診，有31.0%因哮喘非定期門診。經醫護一體化教育和管理后的1年內，哮喘患者發生哮喘急性發作的患者比例為14.2%，因哮喘住院的患者比例為8.5%，因哮喘急診就診的比例為4.2%，非定期門診的哮喘患者比例為19.9%，均呈現明顯的降低（P值均<0.001）。此外，患者發生哮喘急性發作的頻次亦明顯下降（P值均<0.001）（圖4）。
圖4
教育與管理前后12月哮喘急性發作風險的比較
a：哮喘急性發作次數；b：哮喘急性發作頻率。
2.6 多元回歸分析
我們將哮喘患者按入組時的依從性分為用藥依從性良好和用藥依從性差兩組患者，通過多元回歸分析發現，較短的教育年限［OR=6.04，95%CI（1.05，34.82），P=0.044］和較低的家庭收入［OR=2.87，95%CI（1.07，7.69），P=0.036］是用藥依從性差的獨立危險因素。
通過對1年內哮喘急性發作進行多元回歸分析發現，在校正性別、年齡、BMI、吸煙、教育年限、家庭收入、過敏、基線FEV1% pred和ICS劑量后，較低的用藥依從性［RR=1.52，95%CI（1.02，2.25），P=0.039］、抑郁癥狀［RR=1.19，95%CI（1.05，1.34），P=0.007］和過去12月急性發作［RR=2.81，95%CI（1.49，5.27），P=0.001］是哮喘急性發作的獨立危險因素。
3 討論
以哮喘控制為目標的管理模式是哮喘管理的核心。GINA和中國哮喘指南盡管描述了以患者為中心哮喘的管理和教育的內容，但關于具體實施細節比較模糊，且我國的呼吸醫師臨床工作負擔重，亦難以完成哮喘患者管理和教育的內容及隨訪工作。因此，迄今尚無有效實施的管理、教育和隨訪模式。本研究利用ASAN平臺，建立醫護一體化哮喘教育與管理模式，基于哮喘階梯治療策略，實現了86.0%的哮喘良好控制率，哮喘急性發作的患者減少了69.5%。本研究結果發現，用藥依從性差、抑郁癥狀和過去12月發生急性發作是哮喘急性發作的獨立危險因素。我們認為通過醫護一體化哮喘教育與管理模式能夠為實現哮喘總體控制為目標提供了可行性措施和方法。
真實世界研究是起源于實用性的臨床試驗，根據患者的實際病情選擇治療措施，開展長期評價，并注重有臨床意義的結局[23]。ASAN是一項非隨機、開放性的在真實世界登記注冊的前瞻性隊列研究[7-10]，該研究具有以下特點：① 研究對象的選擇不加特別的限制條件（如依從性），納入和排除標準較為寬松；② 干預措施完全根據臨床醫生和患者共同決策，與臨床實際環境相同；③ 基于臨床實踐環境建立醫護一體化的哮喘教育和管理，采用多種交流方式，如二維碼掃描視頻、面對面、電話連線、微信公眾號、哮喘聯盟網站等多種互動模式的哮喘教育與管理。貫徹實施GINA定義的哮喘控制的最突出的問題，就是哮喘患者用藥的依從性[3]。前期Meta分析發現，真實世界哮喘ICS依從性為37.6%［95%CI（33.1，42.2）］[24]，本研究入組時患者的依從性亦明顯較低，通過醫護一體化的教育與管理，該研究人群在隨訪的12月末，其依從性可提高到80%，而且依從性并未隨著時間的延長而明顯下降。我們的多元回歸分析亦發現，較低的用藥依從性可增加52%哮喘急性發作的風險。因此，提高用藥依從性在哮喘管理中尤其重要。我們的研究亦發現，較短的教育年限和較低的家庭收入是用藥依從性低的獨立危險因素。較短的教育年限，有可能導致患者對哮喘預防與治療的認識不足，而偏低的家庭收入，可能因為增加患者及家庭的經濟負擔而降低用藥可及性和依從性。因此，為提高哮喘患者用藥依從性，需要推進哮喘的多維評估，識別哮喘可治療特質，加強醫護一體化的教育，提高患者對哮喘的認識，通過行業學會向政府建議推進哮喘治療納入門診醫保范圍，從而減少哮喘患者和家庭的負擔，提高哮喘的整體控制。
我們的研究提示，在真實世界通過多種方式的哮喘教育和管理，86.0%的哮喘患者可獲得良好控制，明顯高于GOAL研究所獲得良好控制的比例。可能的原因是：① 評價哮喘控制的工具不同。GOAL研究對良好控制評估的標準，采用的是GINA標準，而我們對良好控制評價的標準采用ACT，而ACT在評價哮喘控制存在較高的敏感性和特異性[20]。② 哮喘干預措施不同。GOAL研究的干預措施比較單一，而作為真實世界的ASAN研究所采用的哮喘干預措施呈現多樣化，如長效M受體阻滯劑（long-acting muscarinic antagonists，LAMA）、孟魯司特或抗IgE單克隆抗體。③ 研究對象存在差異。GOAL研究的哮喘人群有較大比例使用中、高劑量ICS，而本研究的研究對象為門診連續納入患者，輕、中度哮喘患者比例較高。盡管我們的研究在設計上與隨機雙盲平行對照臨床試驗GOAL不同，但我們的研究結果可能具有更好的外在真實性。
神經心理因素對哮喘控制的影響，是近年研究的熱點[25-28]。神經心理性哮喘是哮喘異質性的一個特殊類型，其呈現的非2型炎癥特征，明顯影響哮喘的控制和生活質量。我們的研究發現，抑郁癥狀是哮喘急性發作的獨立危險因素。因此，哮喘教育與管理，需要關注和增強心理護理內容，進而改善神經心理狀態，以提高哮喘控制并減少哮喘急性發作風險。
本研究的局限性：① 對焦慮/抑郁等影響哮喘控制的因素，未進行動態連續的觀察和評估；② 盡管本研究采用前瞻性設計，且對哮喘控制和急性發作療效評估采用了客觀和公認定義的標準，但此種療效分析屬于自身前后對照，尚需要更多高質量研究證據進一步驗證。
綜上所述，本研究發現，通過醫生與患者的共同決策，按照哮喘階梯治療策略，加強醫護一體化的哮喘教育和管理，絕大部分哮喘患者可獲得完全或良好控制。較低用藥依從性和抑郁癥狀是哮喘急性發作的獨立危險因素，加強醫護一體化的哮喘管理，尤其是心理護理，或許是進一步提高哮喘控制的有效途徑。
