容量目標通氣近年已廣泛用于需要機械通氣的新生兒，但因其模式較新，在使用過程中存在風險。現基于國內外相關證據，采用證據推薦分級評估、制訂與評價方法（GRADE），制訂容量目標通氣模式在新生兒呼吸支持中的應用指南，旨在幫助新生兒科醫護人員規范使用容量目標通氣。
引用本文： 中國醫師協會新生兒科醫師分會循證專業委員會. 容量目標通氣模式在新生兒呼吸支持中的應用指南. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(2): 125-133. doi: 10.7507/1672-2531.202110060 復制
機械通氣在危重新生兒尤其是早產兒救治中至關緊要，胎齡26～28周的早產兒中有76%需要有創機械通氣，胎齡29～32周和胎齡33～34周的早產兒中分別有33%和16%需要有創機械通氣支持，但若有創機械通氣使用不當可能造成呼吸機相關性肺損傷[1-2]，或與支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的發生相關。因此，優化危重新生兒呼吸支持模式十分重要。
目前新生兒機械通氣中較常使用的模式有壓力控制通氣（pressure-controlled ventilation，PCV）和容量控制通氣（volume-controlled ventilation，VCV）。PCV又稱壓力限制通氣（pressure limit ventilation，PLV），呼吸機按照預設的吸氣峰壓（peak inspiratory pressure，PIP）送氣，優點是能有效控制壓力，避免壓力過大造成的壓力性肺損傷。但該模式通氣可能會隨著患兒氣道阻力和肺順應性的改變，出現實際送達的潮氣量過大或過小引起肺泡過度膨脹或肺泡塌陷，造成通氣過度或通氣不足[3]。VCV模式優點是控制潮氣量，呼吸機每一次送氣都按預設潮氣量輸送，若患兒的氣道阻力越高、順應性越差，輸送相同潮氣量被動產生的壓力就越大。但因新生兒總潮氣量相對較小，部分潮氣量會在管路中損耗，還可能從氣管導管和氣管之間存在的縫隙周圍丟失，導致到達患兒肺泡內的潮氣量低于預先設置量[4]。這兩種模式各自有一定優勢和局限性，因此，根據實際臨床情況推薦適用于新生兒特別是早產兒的機械通氣模式很有必要。
容量目標通氣（volume target ventilation，VTV）又稱容量保證通氣（volume guarantee，VG）是近年新生兒呼吸支持領域的研究熱點。VTV模式結合了VCV和PLV的優點：預先設定目標潮氣量，呼吸機根據患兒前一次的呼出潮氣量，計算出下一次呼吸機送氣所需的PIP。隨著患兒氣道阻力和肺順應性的改變，PIP在最大壓力允許范圍內（maximum inspiratory pressure，Pmax）自動上、下調節，以達到目標潮氣量[5]。當患兒通氣改善時，呼吸機會自動根據目標潮氣量實時下調PIP，減少平均氣道壓，從而減少患兒上機時間[6]。近年來，VTV已逐漸在全球范圍內新生兒重癥監護室中推廣使用，但接受度參差不齊[7-8]。國內尚缺乏對新生兒人群使用VTV的相關指南、共識或操作規范。本指南基于國內外相關證據，采用證據推薦分級評估、制訂與評價方法（GRADE）制訂，旨在幫助新生兒科醫護人員及呼吸治療師在新生兒機械通氣時規范使用VTV模式。
1 指南的形成
1.1 指南的發起和制訂
本指南（國際臨床實踐指南注冊號：IPGRP-2020CN113）由中國醫師協會新生兒科醫師分會循證專業委員會于2020年1月發起并組建指南制訂工作組。指南包含如下小組：① 指導小組：由5名具有豐富指南制訂經驗的臨床專家構成，負責確定指南的范圍和推薦意見。② 指南制訂組：由新生兒科專家、新生兒呼吸治療師、麻醉師、統計學專家共17名組成，負責構建指南制訂計劃，確定臨床問題，檢索證據，評價證據質量，根據系統評價結果和/專家意見形成推薦意見，制訂指南初稿。③ 秘書組：由兩名成員組成，負責協調、組織會議，收集專家意見。④ 外審組：包括擔任中國醫師協會新生兒科醫師分會常委的新生兒科專家和呼吸治療師共30名成員組成，負責評審指南最終推薦意見。專家組的構成充分考慮了人員權威性和地域性，以確保指南的代表性。本指南最終于2021年9月定稿。
1.2 利益沖突聲明
所有小組成員均申明不存在利益沖突，不存在商業利益關系。
1.3 指南使用者和目標人群
本指南目標使用者為新生兒科醫生、呼吸治療師、麻醉師和護理人員等，使用人群為需要有創機械通氣的新生兒。
1.4 臨床問題的確定與指南范圍
除文獻檢索外，根據臨床實踐中遇到的問題，如機械通氣模式的適應癥、參數設置等，提出問題，最終根據專家意見形成指南關鍵臨床問題。在臨床問題的基礎上，確定指南范圍包含VTV的優勢、適應癥和參數設置。
1.5 證據檢索和篩選
本指南以主題詞和自由詞相結合的方式系統檢索了從建庫開始到2021年6月1日國內外新生兒使用VTV的相關文獻，檢索數據庫包括Clinical Evidence、美國國立指南文庫（National Guideline Clearinghouse，NGC）、PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data和中國臨床指南文庫等。英文檢索詞包括：infant、newborn、volume guarantee、volume target ventilation、VTV、pressure regulated volume control、PRVC等；中文檢索詞包括：新生兒、容量目標通氣、容量保證通氣等。納入標準：臨床指南、專家共識、綜述、系統評價/Meta分析、隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）和觀察性研究。研究對象為使用有創機械通氣的新生兒。研究主題包含VTV模式與其他模式的對比、VTV使用的相關問題等。排除標準：主題不符、研究人群非新生兒、不能獲得全文、非中/英文文獻、文獻質量評價結果為不合格的文獻。剔重后獲得1 052篇文獻，經2名指南制訂小組成員獨立篩選、交叉核對，如有分歧則通過討論或與第三方協商解決，最終納入56篇文獻。
1.6 證據評價與分級
采用證據推薦分級評估、制訂與評價方法（grading of recommendations assessment, development and evaluation，GRADE），以GRADE手冊為指導，使用GRADE pro軟件及指南制訂工具（guideline development tool，GDT）對納入的證據進行質量評價和分級。將證據質量分為：高（A）、中（B）、低（C）和極低（D）4個等級。初始設定RCT為高質量證據，降低證據質量的因素為：① 偏倚風險高低；② 結果不準確性；③ 研究結果不一致性；④ 間接證據；⑤ 發表偏倚。初始設定觀察性研究（包括隊列研究、橫斷面研究、病例-對照研究、病例系列報告和病例報告）為低質量證據，升高證據質量的因素為：① 效應量大；② 偏倚風險小；③ 有劑量-效應關系。指南證據組根據證據體質量評價結果形成推薦意見[9-10]。GRADE證據質量分級見表1。推薦意見的推薦強度分為強推薦、弱推薦兩個等級，結果見表2[11-12]。
表1
GRADE證據質量分級
表2
推薦強度分級
1.7 指南推薦意見的形成
指南制訂組基于各臨床問題整理得到的當前證據，同時考慮干預措施的成本等利弊平衡后，擬定初步推薦意見。如臨床問題無相關證據支持，則由指南制訂組成員進行討論，如能達成專家共識也可形成推薦意見，未達成共識將不在本指南中形成推薦意見。初步推薦意見交由指導委員會審定形成指南推薦意見的征求意見稿。
1.8 外部評審
形成后的指南征求意見稿由30名外部同行專家評審，指南制訂組根據外部評審組的反饋意見對指南進行完善和改進。指導委員會對修訂的推薦意見、指南全文和證據質量進行最終審定。
2 推薦意見
2.1 VTV的優勢
推薦意見1：新生兒常頻機械通氣時使用VTV模式能更好穩定二氧化碳分壓（B級證據，強推薦）。
推薦意見2：早產兒常頻機械通氣時使用VTV模式能更好穩定潮氣量和改善低氧發作（B級證據，強推薦）。
推薦意見3：極低出生體重兒（very low birth weight，VLBW）常頻機械通氣時使用VTV模式具有安全性（C級證據，弱推薦）。
一個對足月兒/近足月兒的RCT（n=40）發現：常頻機械通氣時，采用VTV與PLV模式的通氣時間、患兒呼吸做功和呼吸肌肌力的影響均無統計學差異，但VTV能顯著減少低碳酸血癥發生率（P=0.005）[13]。一個回顧性研究對比常頻機械通氣時使用VTV（n=50）和PLV（n=50）的早產兒發現：VTV模式雖不能降低通氣時間、氣胸、低氧血癥或BPD發生率，但能降低高碳酸血癥的發生率（P=0.036）、患兒病死率（P=0.031）及BPD或死亡復合結局發生率（P=0.008）[14]。因此，無論是足月兒/近足月兒還是早產兒，使用VTV相較于PLV能更好地穩定二氧化碳分壓，減少低碳酸血癥或高碳酸血癥的發生。
早產兒在常頻機械通氣時，若潮氣量過低可能導致自發性低氧發作（hypoxemia episodes，HE）[15]。一個觀察性研究發現：常頻通氣使用VTV時，在VLBW中監測到的實際潮氣量與設置潮氣量沒有差異[16]。一個針對8小時內發生4次及以上氧飽和度自發降至75%以下的早產兒HE（n=24，GA<32周）的RCT發現：使用VTV的患兒HE頻率雖未顯著降低，但HE持續時間更短（61秒vs. 76秒，P=0.02）[15]。另一個隊列研究發現，對VLBW（n=32）、VTV和PLV模式發生HE的頻率無統計學差異，但VTV組HE的持續時間較PLV組更短（35.5±13.8秒vs. 46.4±22.0秒，P<0.05）、嚴重程度更低（P<0.05）[17]。這表明VTV模式能夠維持患兒潮氣量相對穩定并改善HE。
一個針對出生后分別使用過VTV和PLV模式的VLBW患兒（n=270）的隨訪研究發現：VTV組患兒在住院期間肺間質氣腫的發生率更低（27% vs. 47%，P=0.001），上機時間更短（中位時間13.7天vs.26.2天，P<0.01），病死率更低（11% vs. 21%，P=0.01）[18]。對其中出院存活患兒在18月齡（n=155）隨訪時發現，VTV組發生不良結局（死亡或神經系統損傷）較PLV組更少（30% vs. 45%，P=0.04），表明VTV可降低VLBW患兒近期和遠期不良結局的風險。一個Meta分析發現，對超低出生體重兒（extremely low birth weight，ELBW）（n=247），VTV和PLV在病死率、BPD發生率、機械通氣時間、低碳酸血癥、吸氧濃度、腦室內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）/腦室周圍白質軟化（periventricular leukomalacia，PVL）及氣漏綜合征發生率方面的差異均無統計學意義，使用VTV并未導致不良事件增加[19]，這提示在ELBW中使用VTV是安全的。但關于遠期預后的隨訪研究較少，個別研究證據級別較低，針對VTV在VLBW患兒使用的長期隨訪研究和高質量RCT是該領域未來研究方向。
推薦意見4：新生兒高頻通氣時結合使用VTV模式，能更好穩定高頻潮氣量及二氧化碳分壓（B級證據，弱推薦）。
高頻震蕩通氣（high frequency oscillation ventilation，HFOV）在新生兒中廣泛用于嚴重呼吸衰竭時的救治[20]。HFOV使用了小于解剖死腔量的小潮氣量和遠超過生理狀態下的高呼吸頻率，被視為有效的肺保護通氣模式[21-22]。傳統的高頻呼吸機不帶流量傳感器，無法監測每次震蕩的流速及潮氣量；有研究發現，高頻通氣下實際潮氣量大于解剖死腔量[23]。近年來，在高頻呼吸機中使用流量傳感器，能更精準地監測到單次震蕩的潮氣量，故可通過設置目標高頻潮氣量（high-frequency tidal volume，VThf），將VTV與高頻通氣結合使用，以確保每次VThf的穩定輸送[20]。相比單純的HFOV，HFOV+VTV需要額外設置一個目標VThf和最大振幅，呼吸機會在最大振幅允許范圍內根據每一次震蕩氣體量自動調節振幅，以達到目標VThf。
一個針對新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）患兒（n=20）的RCT發現，相比單純HFOV組，HFOV+VTV組的VThf更穩定［在目標VThf（1.5～2.5 mL/kg）內的概率更大：80% vs. 35%，P=0.004］，能更好地維持PaCO2在目標范圍（37.5～52.5 mmHg）內（75% vs. 51.2%，P=0.04），高碳酸血癥和低碳酸血癥的發生率較低[24]。一個觀察性研究也發現：對ELBW的患兒，HFOV+VTV分鐘通氣量（每分鐘吸入的氣體量）比單純HFOV組波動顯著減小（P<0.01）[25]。一個回顧性研究發現：在常頻呼吸機下難以糾正的低氧血癥患兒（n=52），使用HFOV+VTV模式較單獨使用HFOV能降低BPD或死亡復合結局發生率（33.3% vs. 70.6%，P=0.017），高碳酸血癥發生次數更少（18 vs. 129，P=0.01）[26]。這表明HFOV結合VTV能更好穩定NRDS患兒的VThf和二氧化碳分壓。但相關研究總樣本量較小，開展相關研究時間較短，還需更多高質量研究證據證實HFOV+VTV模式在新生兒人群中的使用優勢，因此我們在此僅作弱推薦。
2.2 VTV的適應癥
推薦意見5：推薦需要常頻機械通氣的NRDS患兒使用VTV模式（A級證據，強推薦）。
針對NRDS患兒的多個RCT發現，有9個RCT（n=483）對比了VTV和PLV在患兒中的使用，結果顯示VTV能顯著降低NRDS患兒病死率[27-35]。有10個RCT（n=575）發現VTV能降低患兒BPD發生率[27-34,36,37]。也能降低其他次要指標如氣胸（n=437）[27,29-32,34-36]、3～4級的IVH（n=370）[27-31,33,34]、PVL（n=324）的發生率[27,29-32,34]，降低機械通氣時間（n=293）[28-31,36]，降低患兒在機械通氣時的PIP（n=158）[27,29,36]。VTV的送氣方式能使實際潮氣量最大程度達到目標潮氣量，能降低低碳酸血癥的發生率（n=280）[32,38]及PaCO2超出正常范圍的發生率（n=197）[38-39]。盡管目前還缺乏單獨針對NRDS患兒使用VTV模式的系統評價，但我們認為目前所檢索到的高質量RCT足以支持VTV模式應在NRDS患兒中優先使用。
兩個針對NRDS的RCT中分別比較了VTV與壓力支持通氣（pressure support ventilation，PSV）（n=53），VTV與HFOV（n=40），結果發現：使用VTV能更少地刺激炎癥因子IL-6、IL-8釋放，而炎癥的瀑布式反應和肺損傷都有可能導致BPD[29,40]。這提示使用VTV能減少肺部炎癥反應，但仍需大樣本RCT結果來證實VTV與BPD發生是否存在負相關。
一個針對NRDS的極早產兒（n=109）的2年隨訪報道發現：在出生后使用VTV和PLV的患兒，雖在出院后兩年間，咳嗽、喘息等癥狀發生率，因呼吸系統疾病導致住院率，殘疾率，病死率均無統計學差異，但VTV組使用霧化吸入糖皮質激素和支氣管擴張劑的比例更少［OR=0.3，95%CI（0.1，0.9），P=0.04］[37]。這提示VTV對NRDS患者遠期預后優于PLV。
綜上，對于NRDS的患者，VTV無論是短期結局指標，還是長期預后都優于傳統的PLV模式，因此我們推薦所有需要有創機械通氣的NRDS患者使用VTV模式。
推薦意見6：推薦NRDS患兒使用VTV模式撤機（B級證據，強推薦）。
對進行機械通氣的NRDS患兒，應在自主呼吸好轉后，及時撤離呼吸機。常用撤機模式較多，目前尚無統一標準。一個RCT將NRDS患兒（n=60）的撤機模式隨機分為VTV或PLV，結果發現：VTV模式能顯著降低拔管前的平均PIP（11.1±2.9 cmH2O vs. 14.8±1 cmH2O，P<0.001），拔管后肺不張發生率也有降低趨勢（3.3% vs. 16.7%，P=0.08），且不增加再插管率、IVH、早產兒視網膜病變、動脈導管未閉、BPD及氣胸發生率[36]。另一個針對NRDS患兒（n=40）撤機模式的RCT發現，VTV組的平均氣道壓較低（5.7±0.5 mbar vs. 6.4±0.8 mbar，P=0.03）、撤機時間更短（23±8小時vs. 32±11小時，P=0.03）、撤機后無創呼吸支持時間更短（26±10小時vs. 46±18小時，P=0.01）、拔管失敗率更低（5% vs. 30%，P=0.04）[41]。NRDS患兒撤機前使用VTV模式，不會增加不良結局，且能降低拔管前后呼吸機參數、縮短撤機時間等，因此推薦使用VTV模式。
推薦意見7：推薦需要常頻機械通氣的ARDS患兒使用VTV模式（B級證據，弱推薦）。
一個關于急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的患兒（n=40）常頻機械通氣的RCT發現：VTV模式較PLV模式能顯著減少低碳酸血癥發生次數（8次vs. 19次，P<0.001）；VTV組機械通氣時間更短（49小時vs. 114小時，P=0.18），雖然兩組差異無統計學意義，但該研究團隊認為可能因樣本數量較少導致檢驗效能不足所致[42]。該研究同時發現VTV不會增加拔管失敗率，也不會增加氣胸、3～4級IVH、PVL及生后28天時氧依賴的發生率[42]，認為VTV是ARDS患兒適宜的模式。但由于研究樣本量較小，尚需更多高質量大樣本的臨床研究來證實VTV在ARDS患兒中的使用優勢，故作弱推薦。
推薦意見8：推薦需要常頻機械通氣的BPD患兒選用VTV模式（D級證據，弱推薦）。
兩個對醫院的問卷調查發現（n1=387，n2=50）：VTV模式在臨床上已用于BPD患兒，無論是在BPD進展期還是嚴重的BPD，使用VTV都能維持潮氣量穩定[8,43]。一個隨機交叉研究（n=18）發現：BPD患兒在使用VTV時，7 mL/kg的目標潮氣量能減少患兒呼吸做功[44]。但推薦BPD患兒使用VTV模式及相應潮氣量設置尚缺乏高質量RCT研究，僅作弱推薦。
推薦意見9：推薦需要常頻機械通氣的新生兒在轉運途中使用VTV模式（C級證據，弱推薦）。
危重新生兒轉運途中常用的呼吸支持方式包括球囊正壓通氣、T組合正壓通氣或便攜式轉運呼吸機[45]。前兩種通氣方式無法準確監測患兒的潮氣量，且單一地控制壓力可能造成潮氣量變化過大，超出目標范圍，加重患兒肺損傷甚至引起氣胸發生[45]。一個回顧性研究發現：轉運過程中使用機械通氣的新生兒（n=77），VTV組平均潮氣量比PLV組更低且更加穩定（4.8 mL/kg vs. 6.0 mL/kg，P=0.001），潮氣量大于目標值6 mL/kg的幾率更小（3% vs. 44%，P=0.000 1），需要的PIP也更低（15.5 cmH2O vs. 19.5 cmH2O，P=0.000 4）[46]。這提示在轉運途中使用VTV模式可穩定新生兒潮氣量，避免低碳酸血癥的發生，降低肺損傷發生風險。但目前能獲得的證據級別較低，也沒有VTV在不同危重程度患兒轉運中的研究證據，亟需更多高質量證據。
2.3 VTV模式下的參數設置
VTV模式的參數設置原則與PLV相同，包括呼吸頻率、吸氣時間、呼氣末正壓、吸氧濃度等。此外VTV還需設置目標潮氣量和Pmax。而目標潮氣量和Pmax應根據患兒體重、胎齡等情況進行個體化設置。以下潮氣量推薦僅適用于呼吸機流量傳感器位于氣管插管的Y型接口處時。若流量傳感器位于呼吸機內部，設置潮氣量時則需要考慮管路的順應性和回路中可壓縮氣體對通氣容量的影響，可在使用前通過呼吸機自檢測試該回路中的氣體消耗，并在參數設置時予以考慮，減少誤差[47]。
推薦意見10：新生兒使用常頻VTV模式時，設置目標潮氣量為4～6 mL/kg，足月兒/近足月兒設置Pmax為20～30 cmH2O，早產兒設置Pmax為20～25 cmH2O（C級證據，強推薦）。
目前研究報道中較多采用的參數設置數值[13,27,28,36,38,39,48-54]。一個回顧性研究發現，足月/近足月兒（n=50）使用VTV時，初始目標潮氣量設置為4 mL/kg，90%的患兒在生后48小時內，PaCO2可維持在25～65 mmHg，PIP波動可在18 cmH2O左右[48]。因此將Pmax設置為20 cmH2O可基本滿足患兒需求。另一個隊列研究發現，對于有嚴重肺部基礎疾病如胎糞吸入綜合征、持續肺動脈高壓、RDS的患兒（胎齡34周～41周，n=16），使用4 mL/kg的潮氣量與使用5 mL/kg或6 mL/kg的潮氣量相比會增加呼吸做功（P<0.01）[54]。因此對于有嚴重肺部基礎疾病且表現出呼吸做功增加的足月/近足月患兒，在使用VTV時，可將潮氣量增加到5～6 mL/kg，同時因肺順應性降低，可能需要更高的PIP來達到相同的目標潮氣量，有研究認為Pmax應設置為20～30 cmH2O[5,55]。
不同體重的RDS患兒在使用常頻VTV模式時，所需要的目標潮氣量有差異。體重越小，死腔（氣管導管內及流量傳感器內的無效通氣）占比越大，若要達到相同的有效肺泡潮氣量（為總潮氣量減去死腔氣體量），則需要設置更高的目標潮氣量[5]。一個回顧性研究發現：體重<800 g的RDS患兒（n=38），流量傳感器產生的死腔不會對通氣造成顯著的負面影響，但因總潮氣量相對小，將目標潮氣量設為5～6 mL/kg能維持PaCO2在大致正常范圍[5,56]。體重在800～1 249 g的患兒，目標潮氣量可設置為4.5～5 mL/kg[5,39,57]。體重在1 250～2 500 g的RDS患兒，推薦設置目標潮氣量為4～4.5 mL/kg[5,48]。因此推薦對RDS的患兒設置目標潮氣量為4～6 mL/kg。通常患兒體重越小，每公斤體重的目標潮氣量越高。由于RDS導致肺順應性降低，Pmax設置也應相對更高，但氣壓過高易導致氣漏綜合征，故推薦早產兒Pmax設置在20～25 cmH2O[48,56]。
推薦意見11：在生后3周仍需機械通氣的ELBW患兒，設置目標潮氣量為5.5～6.5 mL/kg，Pmax為25～30 cmH2O（D級證據，弱推薦）。
一個回顧性研究發現：在出生后3周仍需要機械通氣的ELBW患兒（體重<800 g，n=26），隨著日齡增加，維持正常PaCO2（35～65 mmHg）所需的潮氣量逐漸增大，從出生時的5.15±0.62 mL/kg到3周齡時達到高峰6.07±1.40 mL/kg，所需潮氣量差異有統計學意義（P<0.05）[58]。潮氣量的增加有2個主要因素：一是機械通氣時不成熟的氣管和支氣管受到反復牽張導致管徑擴張，二是BPD早期不均一的肺部炎癥使部分肺泡過度擴張，導致氣道內的解剖死腔和肺泡內的生理死腔增多[59]。因此，推薦ELBW患兒在出生后隨著日齡增大，目標潮氣量需逐漸增大，最大調節到6.5 mL/kg以維持PaCO2在正常范圍[5]。Pmax也相應增加到25～30 cmH2O以維持所需潮氣量[58]。
推薦意見12：嚴重BPD患兒使用常頻VTV時，設置目標潮氣量為7～12 mL/kg（D級證據，弱推薦）
嚴重BPD患兒因氣道阻力增大、小氣道塌陷導致產生氣體陷閉及不均一的肺泡塌陷或過度膨脹，故在使用常頻通氣時，通氣策略需要改變[60]。為保證氣體交換，減少肺泡塌陷發生率和肺泡死腔的無效通氣，通氣策略需要從常規的小潮氣量、正常呼吸頻率、短吸氣時間轉變為大潮氣量、慢呼吸頻率和長吸氣時間[61]。推薦潮氣量可根據血氣PaCO2的情況逐漸加大到7～12 mL/kg。必要時也可提高Pmax的設置參數，最大可以設置為30～35 cmH2O[5]。
推薦意見13：推薦NRDS患兒使用HFOV+VTV時，最佳目標VThf需要根據血氣PaCO2個體化調節，最大不超過2.5 mL/kg（C級證據，弱推薦）。
不同研究發現：NRDS患兒使用HFOV+VTV時，維持正常PaCO2所需的VThf不同[24,62]。一個RCT對<32周的RDS患兒（n=20）的研究發現，所有患兒維持正常PaCO2時，VThf均數為1.74±0.41 mL/kg，低PaCO2和高PaCO2時VThf分別是1.97±0.16 mL/kg和1.59±0.38 mL/kg[24]。另一個回顧性研究納入所有使用了HFOV+VTV的NRDS患兒（n=53），每4～6小時采集一次血氣，共采集274人次，通過調節VThf將PaCO2維持在目標范圍（40～55 mmHg）內。結果發現：VThf為1.61±0.25 mL/kg時，可維持PaCO2在正常范圍。其中僅9次血氣結果中患兒需要VThf≥2 mL/kg來維持PaCO2正常。所有正常PaCO2患兒的VThf最大不超過2.4 mL/kg[62]。一個觀察性研究納入17例使用HFOV+VTV的患兒，觀察呼吸機設置及監測參數比較患兒不同時間的血氣分析結果，研究發現：HFOV+VTV的VThf能夠長期維持在設置的目標VThf上下波動以維持PaCO2穩定，但單純的HFOV的VThf隨著患兒的肺順應性改變而改變。在該研究中采集的243人次不同時間點的血氣中，只有6項血氣（2.5%）在VThf>2.5 mL/kg的情況下PaCO2仍不能維持在正常范圍內，大部分患兒不需要VThf達到2.5 mL/kg便可維持PaCO2正常。故推薦VThf不超過2.5 mL/kg[63]。總之，患兒的最佳目標VThf需要根據血氣PaCO2進行個體化調節。最大振幅限制可設置為維持目標VThf時所需振幅的115%～120%[24,62]。
3 本指南的局限性
本指南在應用過程中可能遇到技術及設備不足等障礙因素，如有些呼吸機沒有VTV模式。鑒于目前針對新生兒使用VTV的研究較少，在很多疾病中的應用研究尚欠缺，也暫無證據發現VTV的絕對禁忌癥，故僅能基于當前證據提供13條推薦意見，其中A級1條（8%），B級5條（38%），C級4條（31%），D級3條（23%）。未來我們會基于臨床需求和當前證據量少、質量不夠高的挑戰，在周密的頂層設計下有計劃地推進規范的證據生產、實現指南的后續更新。
4 小結
VTV在新生兒中的應用日漸廣泛，規范地使用VTV對減少患兒呼吸機相關的并發癥，提高救治成功率極為重要。本指南基于目前國內外所能獲取到的最佳證據，經新生兒科臨床醫生、呼吸治療師、麻醉師、循證醫學專家和統計學專家討論后達成共識，旨在為臨床工作者提供參考。本指南推薦意見匯總見表3。
表3
容量目標通氣模式在新生兒呼吸支持中應用指南推薦意見
《容量目標通氣模式在新生兒呼吸支持中的應用指南》制訂工作組名單
指南指導小組：唐軍（四川大學華西第二醫院）、母得志（四川大學華西第二醫院）、封志純（中國人民解放軍總醫院第七醫學中心八一兒童醫院）、史源（重慶醫科大學附屬兒童醫院）、林振浪（溫州醫科大學附屬第二醫院）
指南制訂組（排名不分先后）：邢燕（北京大學第三醫院）、陳璐（北京兒童醫院）、王建輝（重慶醫科大學附屬兒童醫院）、楊秀芳（廣東中山市人民醫院）、王竹穎（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院）、孫清梅（黑龍江省醫院）、馬莉（河北省兒童醫院）、龔凌月（四川大學華西第二醫院）、陳超（四川大學華西第二醫院）、熊濤（四川大學華西第二醫院）、黃瀚（四川大學華西第二醫院）、黃益（四川大學華西第二醫院）、裴姣（四川大學華西公共衛生學院）、劉秀香（山東省青島市婦女兒童醫院）、陳彥香（銀川市第一人民醫院）、莊璐（中國人民解放軍總醫院第七醫學中心八一兒童醫院）、石永言（中國醫科大學附屬盛京醫院）
秘書組（排名不分先后）：何洋（四川大學華西第二醫院）、張倩（中國人民解放軍總醫院第七醫學中心八一兒童醫院）
外審組（排名不分先后）：童笑梅（北京大學第三醫院）、樸梅花（北京大學第三醫院）、黑明燕（北京兒童醫院）、巨蓉（成都市婦女兒童中心醫院）、陳超（復旦大學附屬兒科醫院）、林新祝（福建省廈門市婦幼保健院）、楊杰（廣東省婦幼保健院）、周偉（廣州市婦女兒童醫療中心）、易彬（甘肅省婦幼保健院）、劉玲（貴陽市婦幼保健院）、岳少杰（中南大學湘雅醫院）、李楊方（昆明醫科大學附屬兒童醫院）、韓樹萍（南京市婦幼保健院）、王斌（南方醫科大學珠江醫院）、張婷夏（四川大學華西醫院）、裘剛（上海市兒童醫院）、盧憲梅（山東大學齊魯醫院）、李曉鶯（山東齊魯兒童醫院）、劉克戰（山西省兒童醫院）、李莉（首都兒科研究所附屬兒童醫院）、劉芳（石家莊和平醫院解放軍980醫院）、鄭軍（天津市中心婦產科醫院）、劉漢楚（武漢兒童醫院）、李明霞（新疆醫科 大學第一附屬醫院）、李占魁（西北婦女兒童醫院）、董文斌（西南醫科大學附屬醫院）、張雪峰（中國人民解放軍第三〇二醫院）、李正紅（中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院）、俞惠民（浙江大學醫學院附屬兒童醫院）、程秀永（鄭州大學第一附屬醫院）
執筆（排名不分先后）：龔凌月（四川大學華西第二醫院）、陳超（四川大學華西第二醫院）、唐軍（四川大學華西第二醫院）、封志純（中國人民解放軍總醫院第七醫學中心八一兒童醫院）、史源（重慶醫科大學附屬兒童醫院）、林振浪（溫州醫科大學附屬第二醫院）、母得志（四川大學華西第二醫院）
致謝：感謝四川大學華西醫院中國循證醫學中心李幼平教授在指南設計、證據分析和指南寫作中給予的支持和幫助。
機械通氣在危重新生兒尤其是早產兒救治中至關緊要，胎齡26～28周的早產兒中有76%需要有創機械通氣，胎齡29～32周和胎齡33～34周的早產兒中分別有33%和16%需要有創機械通氣支持，但若有創機械通氣使用不當可能造成呼吸機相關性肺損傷[1-2]，或與支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的發生相關。因此，優化危重新生兒呼吸支持模式十分重要。
目前新生兒機械通氣中較常使用的模式有壓力控制通氣（pressure-controlled ventilation，PCV）和容量控制通氣（volume-controlled ventilation，VCV）。PCV又稱壓力限制通氣（pressure limit ventilation，PLV），呼吸機按照預設的吸氣峰壓（peak inspiratory pressure，PIP）送氣，優點是能有效控制壓力，避免壓力過大造成的壓力性肺損傷。但該模式通氣可能會隨著患兒氣道阻力和肺順應性的改變，出現實際送達的潮氣量過大或過小引起肺泡過度膨脹或肺泡塌陷，造成通氣過度或通氣不足[3]。VCV模式優點是控制潮氣量，呼吸機每一次送氣都按預設潮氣量輸送，若患兒的氣道阻力越高、順應性越差，輸送相同潮氣量被動產生的壓力就越大。但因新生兒總潮氣量相對較小，部分潮氣量會在管路中損耗，還可能從氣管導管和氣管之間存在的縫隙周圍丟失，導致到達患兒肺泡內的潮氣量低于預先設置量[4]。這兩種模式各自有一定優勢和局限性，因此，根據實際臨床情況推薦適用于新生兒特別是早產兒的機械通氣模式很有必要。
容量目標通氣（volume target ventilation，VTV）又稱容量保證通氣（volume guarantee，VG）是近年新生兒呼吸支持領域的研究熱點。VTV模式結合了VCV和PLV的優點：預先設定目標潮氣量，呼吸機根據患兒前一次的呼出潮氣量，計算出下一次呼吸機送氣所需的PIP。隨著患兒氣道阻力和肺順應性的改變，PIP在最大壓力允許范圍內（maximum inspiratory pressure，Pmax）自動上、下調節，以達到目標潮氣量[5]。當患兒通氣改善時，呼吸機會自動根據目標潮氣量實時下調PIP，減少平均氣道壓，從而減少患兒上機時間[6]。近年來，VTV已逐漸在全球范圍內新生兒重癥監護室中推廣使用，但接受度參差不齊[7-8]。國內尚缺乏對新生兒人群使用VTV的相關指南、共識或操作規范。本指南基于國內外相關證據，采用證據推薦分級評估、制訂與評價方法（GRADE）制訂，旨在幫助新生兒科醫護人員及呼吸治療師在新生兒機械通氣時規范使用VTV模式。
1 指南的形成
1.1 指南的發起和制訂
本指南（國際臨床實踐指南注冊號：IPGRP-2020CN113）由中國醫師協會新生兒科醫師分會循證專業委員會于2020年1月發起并組建指南制訂工作組。指南包含如下小組：① 指導小組：由5名具有豐富指南制訂經驗的臨床專家構成，負責確定指南的范圍和推薦意見。② 指南制訂組：由新生兒科專家、新生兒呼吸治療師、麻醉師、統計學專家共17名組成，負責構建指南制訂計劃，確定臨床問題，檢索證據，評價證據質量，根據系統評價結果和/專家意見形成推薦意見，制訂指南初稿。③ 秘書組：由兩名成員組成，負責協調、組織會議，收集專家意見。④ 外審組：包括擔任中國醫師協會新生兒科醫師分會常委的新生兒科專家和呼吸治療師共30名成員組成，負責評審指南最終推薦意見。專家組的構成充分考慮了人員權威性和地域性，以確保指南的代表性。本指南最終于2021年9月定稿。
1.2 利益沖突聲明
所有小組成員均申明不存在利益沖突，不存在商業利益關系。
1.3 指南使用者和目標人群
本指南目標使用者為新生兒科醫生、呼吸治療師、麻醉師和護理人員等，使用人群為需要有創機械通氣的新生兒。
1.4 臨床問題的確定與指南范圍
除文獻檢索外，根據臨床實踐中遇到的問題，如機械通氣模式的適應癥、參數設置等，提出問題，最終根據專家意見形成指南關鍵臨床問題。在臨床問題的基礎上，確定指南范圍包含VTV的優勢、適應癥和參數設置。
1.5 證據檢索和篩選
本指南以主題詞和自由詞相結合的方式系統檢索了從建庫開始到2021年6月1日國內外新生兒使用VTV的相關文獻，檢索數據庫包括Clinical Evidence、美國國立指南文庫（National Guideline Clearinghouse，NGC）、PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data和中國臨床指南文庫等。英文檢索詞包括：infant、newborn、volume guarantee、volume target ventilation、VTV、pressure regulated volume control、PRVC等；中文檢索詞包括：新生兒、容量目標通氣、容量保證通氣等。納入標準：臨床指南、專家共識、綜述、系統評價/Meta分析、隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）和觀察性研究。研究對象為使用有創機械通氣的新生兒。研究主題包含VTV模式與其他模式的對比、VTV使用的相關問題等。排除標準：主題不符、研究人群非新生兒、不能獲得全文、非中/英文文獻、文獻質量評價結果為不合格的文獻。剔重后獲得1 052篇文獻，經2名指南制訂小組成員獨立篩選、交叉核對，如有分歧則通過討論或與第三方協商解決，最終納入56篇文獻。
1.6 證據評價與分級
采用證據推薦分級評估、制訂與評價方法（grading of recommendations assessment, development and evaluation，GRADE），以GRADE手冊為指導，使用GRADE pro軟件及指南制訂工具（guideline development tool，GDT）對納入的證據進行質量評價和分級。將證據質量分為：高（A）、中（B）、低（C）和極低（D）4個等級。初始設定RCT為高質量證據，降低證據質量的因素為：① 偏倚風險高低；② 結果不準確性；③ 研究結果不一致性；④ 間接證據；⑤ 發表偏倚。初始設定觀察性研究（包括隊列研究、橫斷面研究、病例-對照研究、病例系列報告和病例報告）為低質量證據，升高證據質量的因素為：① 效應量大；② 偏倚風險小；③ 有劑量-效應關系。指南證據組根據證據體質量評價結果形成推薦意見[9-10]。GRADE證據質量分級見表1。推薦意見的推薦強度分為強推薦、弱推薦兩個等級，結果見表2[11-12]。
表1
GRADE證據質量分級
表2
推薦強度分級
1.7 指南推薦意見的形成
指南制訂組基于各臨床問題整理得到的當前證據，同時考慮干預措施的成本等利弊平衡后，擬定初步推薦意見。如臨床問題無相關證據支持，則由指南制訂組成員進行討論，如能達成專家共識也可形成推薦意見，未達成共識將不在本指南中形成推薦意見。初步推薦意見交由指導委員會審定形成指南推薦意見的征求意見稿。
1.8 外部評審
形成后的指南征求意見稿由30名外部同行專家評審，指南制訂組根據外部評審組的反饋意見對指南進行完善和改進。指導委員會對修訂的推薦意見、指南全文和證據質量進行最終審定。
2 推薦意見
2.1 VTV的優勢
推薦意見1：新生兒常頻機械通氣時使用VTV模式能更好穩定二氧化碳分壓（B級證據，強推薦）。
推薦意見2：早產兒常頻機械通氣時使用VTV模式能更好穩定潮氣量和改善低氧發作（B級證據，強推薦）。
推薦意見3：極低出生體重兒（very low birth weight，VLBW）常頻機械通氣時使用VTV模式具有安全性（C級證據，弱推薦）。
一個對足月兒/近足月兒的RCT（n=40）發現：常頻機械通氣時，采用VTV與PLV模式的通氣時間、患兒呼吸做功和呼吸肌肌力的影響均無統計學差異，但VTV能顯著減少低碳酸血癥發生率（P=0.005）[13]。一個回顧性研究對比常頻機械通氣時使用VTV（n=50）和PLV（n=50）的早產兒發現：VTV模式雖不能降低通氣時間、氣胸、低氧血癥或BPD發生率，但能降低高碳酸血癥的發生率（P=0.036）、患兒病死率（P=0.031）及BPD或死亡復合結局發生率（P=0.008）[14]。因此，無論是足月兒/近足月兒還是早產兒，使用VTV相較于PLV能更好地穩定二氧化碳分壓，減少低碳酸血癥或高碳酸血癥的發生。
早產兒在常頻機械通氣時，若潮氣量過低可能導致自發性低氧發作（hypoxemia episodes，HE）[15]。一個觀察性研究發現：常頻通氣使用VTV時，在VLBW中監測到的實際潮氣量與設置潮氣量沒有差異[16]。一個針對8小時內發生4次及以上氧飽和度自發降至75%以下的早產兒HE（n=24，GA<32周）的RCT發現：使用VTV的患兒HE頻率雖未顯著降低，但HE持續時間更短（61秒vs. 76秒，P=0.02）[15]。另一個隊列研究發現，對VLBW（n=32）、VTV和PLV模式發生HE的頻率無統計學差異，但VTV組HE的持續時間較PLV組更短（35.5±13.8秒vs. 46.4±22.0秒，P<0.05）、嚴重程度更低（P<0.05）[17]。這表明VTV模式能夠維持患兒潮氣量相對穩定并改善HE。
一個針對出生后分別使用過VTV和PLV模式的VLBW患兒（n=270）的隨訪研究發現：VTV組患兒在住院期間肺間質氣腫的發生率更低（27% vs. 47%，P=0.001），上機時間更短（中位時間13.7天vs.26.2天，P<0.01），病死率更低（11% vs. 21%，P=0.01）[18]。對其中出院存活患兒在18月齡（n=155）隨訪時發現，VTV組發生不良結局（死亡或神經系統損傷）較PLV組更少（30% vs. 45%，P=0.04），表明VTV可降低VLBW患兒近期和遠期不良結局的風險。一個Meta分析發現，對超低出生體重兒（extremely low birth weight，ELBW）（n=247），VTV和PLV在病死率、BPD發生率、機械通氣時間、低碳酸血癥、吸氧濃度、腦室內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）/腦室周圍白質軟化（periventricular leukomalacia，PVL）及氣漏綜合征發生率方面的差異均無統計學意義，使用VTV并未導致不良事件增加[19]，這提示在ELBW中使用VTV是安全的。但關于遠期預后的隨訪研究較少，個別研究證據級別較低，針對VTV在VLBW患兒使用的長期隨訪研究和高質量RCT是該領域未來研究方向。
推薦意見4：新生兒高頻通氣時結合使用VTV模式，能更好穩定高頻潮氣量及二氧化碳分壓（B級證據，弱推薦）。
高頻震蕩通氣（high frequency oscillation ventilation，HFOV）在新生兒中廣泛用于嚴重呼吸衰竭時的救治[20]。HFOV使用了小于解剖死腔量的小潮氣量和遠超過生理狀態下的高呼吸頻率，被視為有效的肺保護通氣模式[21-22]。傳統的高頻呼吸機不帶流量傳感器，無法監測每次震蕩的流速及潮氣量；有研究發現，高頻通氣下實際潮氣量大于解剖死腔量[23]。近年來，在高頻呼吸機中使用流量傳感器，能更精準地監測到單次震蕩的潮氣量，故可通過設置目標高頻潮氣量（high-frequency tidal volume，VThf），將VTV與高頻通氣結合使用，以確保每次VThf的穩定輸送[20]。相比單純的HFOV，HFOV+VTV需要額外設置一個目標VThf和最大振幅，呼吸機會在最大振幅允許范圍內根據每一次震蕩氣體量自動調節振幅，以達到目標VThf。
一個針對新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）患兒（n=20）的RCT發現，相比單純HFOV組，HFOV+VTV組的VThf更穩定［在目標VThf（1.5～2.5 mL/kg）內的概率更大：80% vs. 35%，P=0.004］，能更好地維持PaCO2在目標范圍（37.5～52.5 mmHg）內（75% vs. 51.2%，P=0.04），高碳酸血癥和低碳酸血癥的發生率較低[24]。一個觀察性研究也發現：對ELBW的患兒，HFOV+VTV分鐘通氣量（每分鐘吸入的氣體量）比單純HFOV組波動顯著減小（P<0.01）[25]。一個回顧性研究發現：在常頻呼吸機下難以糾正的低氧血癥患兒（n=52），使用HFOV+VTV模式較單獨使用HFOV能降低BPD或死亡復合結局發生率（33.3% vs. 70.6%，P=0.017），高碳酸血癥發生次數更少（18 vs. 129，P=0.01）[26]。這表明HFOV結合VTV能更好穩定NRDS患兒的VThf和二氧化碳分壓。但相關研究總樣本量較小，開展相關研究時間較短，還需更多高質量研究證據證實HFOV+VTV模式在新生兒人群中的使用優勢，因此我們在此僅作弱推薦。
2.2 VTV的適應癥
推薦意見5：推薦需要常頻機械通氣的NRDS患兒使用VTV模式（A級證據，強推薦）。
針對NRDS患兒的多個RCT發現，有9個RCT（n=483）對比了VTV和PLV在患兒中的使用，結果顯示VTV能顯著降低NRDS患兒病死率[27-35]。有10個RCT（n=575）發現VTV能降低患兒BPD發生率[27-34,36,37]。也能降低其他次要指標如氣胸（n=437）[27,29-32,34-36]、3～4級的IVH（n=370）[27-31,33,34]、PVL（n=324）的發生率[27,29-32,34]，降低機械通氣時間（n=293）[28-31,36]，降低患兒在機械通氣時的PIP（n=158）[27,29,36]。VTV的送氣方式能使實際潮氣量最大程度達到目標潮氣量，能降低低碳酸血癥的發生率（n=280）[32,38]及PaCO2超出正常范圍的發生率（n=197）[38-39]。盡管目前還缺乏單獨針對NRDS患兒使用VTV模式的系統評價，但我們認為目前所檢索到的高質量RCT足以支持VTV模式應在NRDS患兒中優先使用。
兩個針對NRDS的RCT中分別比較了VTV與壓力支持通氣（pressure support ventilation，PSV）（n=53），VTV與HFOV（n=40），結果發現：使用VTV能更少地刺激炎癥因子IL-6、IL-8釋放，而炎癥的瀑布式反應和肺損傷都有可能導致BPD[29,40]。這提示使用VTV能減少肺部炎癥反應，但仍需大樣本RCT結果來證實VTV與BPD發生是否存在負相關。
一個針對NRDS的極早產兒（n=109）的2年隨訪報道發現：在出生后使用VTV和PLV的患兒，雖在出院后兩年間，咳嗽、喘息等癥狀發生率，因呼吸系統疾病導致住院率，殘疾率，病死率均無統計學差異，但VTV組使用霧化吸入糖皮質激素和支氣管擴張劑的比例更少［OR=0.3，95%CI（0.1，0.9），P=0.04］[37]。這提示VTV對NRDS患者遠期預后優于PLV。
綜上，對于NRDS的患者，VTV無論是短期結局指標，還是長期預后都優于傳統的PLV模式，因此我們推薦所有需要有創機械通氣的NRDS患者使用VTV模式。
推薦意見6：推薦NRDS患兒使用VTV模式撤機（B級證據，強推薦）。
對進行機械通氣的NRDS患兒，應在自主呼吸好轉后，及時撤離呼吸機。常用撤機模式較多，目前尚無統一標準。一個RCT將NRDS患兒（n=60）的撤機模式隨機分為VTV或PLV，結果發現：VTV模式能顯著降低拔管前的平均PIP（11.1±2.9 cmH2O vs. 14.8±1 cmH2O，P<0.001），拔管后肺不張發生率也有降低趨勢（3.3% vs. 16.7%，P=0.08），且不增加再插管率、IVH、早產兒視網膜病變、動脈導管未閉、BPD及氣胸發生率[36]。另一個針對NRDS患兒（n=40）撤機模式的RCT發現，VTV組的平均氣道壓較低（5.7±0.5 mbar vs. 6.4±0.8 mbar，P=0.03）、撤機時間更短（23±8小時vs. 32±11小時，P=0.03）、撤機后無創呼吸支持時間更短（26±10小時vs. 46±18小時，P=0.01）、拔管失敗率更低（5% vs. 30%，P=0.04）[41]。NRDS患兒撤機前使用VTV模式，不會增加不良結局，且能降低拔管前后呼吸機參數、縮短撤機時間等，因此推薦使用VTV模式。
推薦意見7：推薦需要常頻機械通氣的ARDS患兒使用VTV模式（B級證據，弱推薦）。
一個關于急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的患兒（n=40）常頻機械通氣的RCT發現：VTV模式較PLV模式能顯著減少低碳酸血癥發生次數（8次vs. 19次，P<0.001）；VTV組機械通氣時間更短（49小時vs. 114小時，P=0.18），雖然兩組差異無統計學意義，但該研究團隊認為可能因樣本數量較少導致檢驗效能不足所致[42]。該研究同時發現VTV不會增加拔管失敗率，也不會增加氣胸、3～4級IVH、PVL及生后28天時氧依賴的發生率[42]，認為VTV是ARDS患兒適宜的模式。但由于研究樣本量較小，尚需更多高質量大樣本的臨床研究來證實VTV在ARDS患兒中的使用優勢，故作弱推薦。
推薦意見8：推薦需要常頻機械通氣的BPD患兒選用VTV模式（D級證據，弱推薦）。
兩個對醫院的問卷調查發現（n1=387，n2=50）：VTV模式在臨床上已用于BPD患兒，無論是在BPD進展期還是嚴重的BPD，使用VTV都能維持潮氣量穩定[8,43]。一個隨機交叉研究（n=18）發現：BPD患兒在使用VTV時，7 mL/kg的目標潮氣量能減少患兒呼吸做功[44]。但推薦BPD患兒使用VTV模式及相應潮氣量設置尚缺乏高質量RCT研究，僅作弱推薦。
推薦意見9：推薦需要常頻機械通氣的新生兒在轉運途中使用VTV模式（C級證據，弱推薦）。
危重新生兒轉運途中常用的呼吸支持方式包括球囊正壓通氣、T組合正壓通氣或便攜式轉運呼吸機[45]。前兩種通氣方式無法準確監測患兒的潮氣量，且單一地控制壓力可能造成潮氣量變化過大，超出目標范圍，加重患兒肺損傷甚至引起氣胸發生[45]。一個回顧性研究發現：轉運過程中使用機械通氣的新生兒（n=77），VTV組平均潮氣量比PLV組更低且更加穩定（4.8 mL/kg vs. 6.0 mL/kg，P=0.001），潮氣量大于目標值6 mL/kg的幾率更小（3% vs. 44%，P=0.000 1），需要的PIP也更低（15.5 cmH2O vs. 19.5 cmH2O，P=0.000 4）[46]。這提示在轉運途中使用VTV模式可穩定新生兒潮氣量，避免低碳酸血癥的發生，降低肺損傷發生風險。但目前能獲得的證據級別較低，也沒有VTV在不同危重程度患兒轉運中的研究證據，亟需更多高質量證據。
2.3 VTV模式下的參數設置
VTV模式的參數設置原則與PLV相同，包括呼吸頻率、吸氣時間、呼氣末正壓、吸氧濃度等。此外VTV還需設置目標潮氣量和Pmax。而目標潮氣量和Pmax應根據患兒體重、胎齡等情況進行個體化設置。以下潮氣量推薦僅適用于呼吸機流量傳感器位于氣管插管的Y型接口處時。若流量傳感器位于呼吸機內部，設置潮氣量時則需要考慮管路的順應性和回路中可壓縮氣體對通氣容量的影響，可在使用前通過呼吸機自檢測試該回路中的氣體消耗，并在參數設置時予以考慮，減少誤差[47]。
推薦意見10：新生兒使用常頻VTV模式時，設置目標潮氣量為4～6 mL/kg，足月兒/近足月兒設置Pmax為20～30 cmH2O，早產兒設置Pmax為20～25 cmH2O（C級證據，強推薦）。
目前研究報道中較多采用的參數設置數值[13,27,28,36,38,39,48-54]。一個回顧性研究發現，足月/近足月兒（n=50）使用VTV時，初始目標潮氣量設置為4 mL/kg，90%的患兒在生后48小時內，PaCO2可維持在25～65 mmHg，PIP波動可在18 cmH2O左右[48]。因此將Pmax設置為20 cmH2O可基本滿足患兒需求。另一個隊列研究發現，對于有嚴重肺部基礎疾病如胎糞吸入綜合征、持續肺動脈高壓、RDS的患兒（胎齡34周～41周，n=16），使用4 mL/kg的潮氣量與使用5 mL/kg或6 mL/kg的潮氣量相比會增加呼吸做功（P<0.01）[54]。因此對于有嚴重肺部基礎疾病且表現出呼吸做功增加的足月/近足月患兒，在使用VTV時，可將潮氣量增加到5～6 mL/kg，同時因肺順應性降低，可能需要更高的PIP來達到相同的目標潮氣量，有研究認為Pmax應設置為20～30 cmH2O[5,55]。
不同體重的RDS患兒在使用常頻VTV模式時，所需要的目標潮氣量有差異。體重越小，死腔（氣管導管內及流量傳感器內的無效通氣）占比越大，若要達到相同的有效肺泡潮氣量（為總潮氣量減去死腔氣體量），則需要設置更高的目標潮氣量[5]。一個回顧性研究發現：體重<800 g的RDS患兒（n=38），流量傳感器產生的死腔不會對通氣造成顯著的負面影響，但因總潮氣量相對小，將目標潮氣量設為5～6 mL/kg能維持PaCO2在大致正常范圍[5,56]。體重在800～1 249 g的患兒，目標潮氣量可設置為4.5～5 mL/kg[5,39,57]。體重在1 250～2 500 g的RDS患兒，推薦設置目標潮氣量為4～4.5 mL/kg[5,48]。因此推薦對RDS的患兒設置目標潮氣量為4～6 mL/kg。通常患兒體重越小，每公斤體重的目標潮氣量越高。由于RDS導致肺順應性降低，Pmax設置也應相對更高，但氣壓過高易導致氣漏綜合征，故推薦早產兒Pmax設置在20～25 cmH2O[48,56]。
推薦意見11：在生后3周仍需機械通氣的ELBW患兒，設置目標潮氣量為5.5～6.5 mL/kg，Pmax為25～30 cmH2O（D級證據，弱推薦）。
一個回顧性研究發現：在出生后3周仍需要機械通氣的ELBW患兒（體重<800 g，n=26），隨著日齡增加，維持正常PaCO2（35～65 mmHg）所需的潮氣量逐漸增大，從出生時的5.15±0.62 mL/kg到3周齡時達到高峰6.07±1.40 mL/kg，所需潮氣量差異有統計學意義（P<0.05）[58]。潮氣量的增加有2個主要因素：一是機械通氣時不成熟的氣管和支氣管受到反復牽張導致管徑擴張，二是BPD早期不均一的肺部炎癥使部分肺泡過度擴張，導致氣道內的解剖死腔和肺泡內的生理死腔增多[59]。因此，推薦ELBW患兒在出生后隨著日齡增大，目標潮氣量需逐漸增大，最大調節到6.5 mL/kg以維持PaCO2在正常范圍[5]。Pmax也相應增加到25～30 cmH2O以維持所需潮氣量[58]。
推薦意見12：嚴重BPD患兒使用常頻VTV時，設置目標潮氣量為7～12 mL/kg（D級證據，弱推薦）
嚴重BPD患兒因氣道阻力增大、小氣道塌陷導致產生氣體陷閉及不均一的肺泡塌陷或過度膨脹，故在使用常頻通氣時，通氣策略需要改變[60]。為保證氣體交換，減少肺泡塌陷發生率和肺泡死腔的無效通氣，通氣策略需要從常規的小潮氣量、正常呼吸頻率、短吸氣時間轉變為大潮氣量、慢呼吸頻率和長吸氣時間[61]。推薦潮氣量可根據血氣PaCO2的情況逐漸加大到7～12 mL/kg。必要時也可提高Pmax的設置參數，最大可以設置為30～35 cmH2O[5]。
推薦意見13：推薦NRDS患兒使用HFOV+VTV時，最佳目標VThf需要根據血氣PaCO2個體化調節，最大不超過2.5 mL/kg（C級證據，弱推薦）。
不同研究發現：NRDS患兒使用HFOV+VTV時，維持正常PaCO2所需的VThf不同[24,62]。一個RCT對<32周的RDS患兒（n=20）的研究發現，所有患兒維持正常PaCO2時，VThf均數為1.74±0.41 mL/kg，低PaCO2和高PaCO2時VThf分別是1.97±0.16 mL/kg和1.59±0.38 mL/kg[24]。另一個回顧性研究納入所有使用了HFOV+VTV的NRDS患兒（n=53），每4～6小時采集一次血氣，共采集274人次，通過調節VThf將PaCO2維持在目標范圍（40～55 mmHg）內。結果發現：VThf為1.61±0.25 mL/kg時，可維持PaCO2在正常范圍。其中僅9次血氣結果中患兒需要VThf≥2 mL/kg來維持PaCO2正常。所有正常PaCO2患兒的VThf最大不超過2.4 mL/kg[62]。一個觀察性研究納入17例使用HFOV+VTV的患兒，觀察呼吸機設置及監測參數比較患兒不同時間的血氣分析結果，研究發現：HFOV+VTV的VThf能夠長期維持在設置的目標VThf上下波動以維持PaCO2穩定，但單純的HFOV的VThf隨著患兒的肺順應性改變而改變。在該研究中采集的243人次不同時間點的血氣中，只有6項血氣（2.5%）在VThf>2.5 mL/kg的情況下PaCO2仍不能維持在正常范圍內，大部分患兒不需要VThf達到2.5 mL/kg便可維持PaCO2正常。故推薦VThf不超過2.5 mL/kg[63]。總之，患兒的最佳目標VThf需要根據血氣PaCO2進行個體化調節。最大振幅限制可設置為維持目標VThf時所需振幅的115%～120%[24,62]。
3 本指南的局限性
本指南在應用過程中可能遇到技術及設備不足等障礙因素，如有些呼吸機沒有VTV模式。鑒于目前針對新生兒使用VTV的研究較少，在很多疾病中的應用研究尚欠缺，也暫無證據發現VTV的絕對禁忌癥，故僅能基于當前證據提供13條推薦意見，其中A級1條（8%），B級5條（38%），C級4條（31%），D級3條（23%）。未來我們會基于臨床需求和當前證據量少、質量不夠高的挑戰，在周密的頂層設計下有計劃地推進規范的證據生產、實現指南的后續更新。
4 小結
VTV在新生兒中的應用日漸廣泛，規范地使用VTV對減少患兒呼吸機相關的并發癥，提高救治成功率極為重要。本指南基于目前國內外所能獲取到的最佳證據，經新生兒科臨床醫生、呼吸治療師、麻醉師、循證醫學專家和統計學專家討論后達成共識，旨在為臨床工作者提供參考。本指南推薦意見匯總見表3。
表3
容量目標通氣模式在新生兒呼吸支持中應用指南推薦意見
《容量目標通氣模式在新生兒呼吸支持中的應用指南》制訂工作組名單
指南指導小組：唐軍（四川大學華西第二醫院）、母得志（四川大學華西第二醫院）、封志純（中國人民解放軍總醫院第七醫學中心八一兒童醫院）、史源（重慶醫科大學附屬兒童醫院）、林振浪（溫州醫科大學附屬第二醫院）
指南制訂組（排名不分先后）：邢燕（北京大學第三醫院）、陳璐（北京兒童醫院）、王建輝（重慶醫科大學附屬兒童醫院）、楊秀芳（廣東中山市人民醫院）、王竹穎（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院）、孫清梅（黑龍江省醫院）、馬莉（河北省兒童醫院）、龔凌月（四川大學華西第二醫院）、陳超（四川大學華西第二醫院）、熊濤（四川大學華西第二醫院）、黃瀚（四川大學華西第二醫院）、黃益（四川大學華西第二醫院）、裴姣（四川大學華西公共衛生學院）、劉秀香（山東省青島市婦女兒童醫院）、陳彥香（銀川市第一人民醫院）、莊璐（中國人民解放軍總醫院第七醫學中心八一兒童醫院）、石永言（中國醫科大學附屬盛京醫院）
秘書組（排名不分先后）：何洋（四川大學華西第二醫院）、張倩（中國人民解放軍總醫院第七醫學中心八一兒童醫院）
外審組（排名不分先后）：童笑梅（北京大學第三醫院）、樸梅花（北京大學第三醫院）、黑明燕（北京兒童醫院）、巨蓉（成都市婦女兒童中心醫院）、陳超（復旦大學附屬兒科醫院）、林新祝（福建省廈門市婦幼保健院）、楊杰（廣東省婦幼保健院）、周偉（廣州市婦女兒童醫療中心）、易彬（甘肅省婦幼保健院）、劉玲（貴陽市婦幼保健院）、岳少杰（中南大學湘雅醫院）、李楊方（昆明醫科大學附屬兒童醫院）、韓樹萍（南京市婦幼保健院）、王斌（南方醫科大學珠江醫院）、張婷夏（四川大學華西醫院）、裘剛（上海市兒童醫院）、盧憲梅（山東大學齊魯醫院）、李曉鶯（山東齊魯兒童醫院）、劉克戰（山西省兒童醫院）、李莉（首都兒科研究所附屬兒童醫院）、劉芳（石家莊和平醫院解放軍980醫院）、鄭軍（天津市中心婦產科醫院）、劉漢楚（武漢兒童醫院）、李明霞（新疆醫科 大學第一附屬醫院）、李占魁（西北婦女兒童醫院）、董文斌（西南醫科大學附屬醫院）、張雪峰（中國人民解放軍第三〇二醫院）、李正紅（中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院）、俞惠民（浙江大學醫學院附屬兒童醫院）、程秀永（鄭州大學第一附屬醫院）
執筆（排名不分先后）：龔凌月（四川大學華西第二醫院）、陳超（四川大學華西第二醫院）、唐軍（四川大學華西第二醫院）、封志純（中國人民解放軍總醫院第七醫學中心八一兒童醫院）、史源（重慶醫科大學附屬兒童醫院）、林振浪（溫州醫科大學附屬第二醫院）、母得志（四川大學華西第二醫院）
致謝：感謝四川大學華西醫院中國循證醫學中心李幼平教授在指南設計、證據分析和指南寫作中給予的支持和幫助。
