引用本文： 彭紅艷, 陳飛燕, 左云龍, 黨潤, 楊鎰宇. 康復者恢復期血漿治療新型冠狀病毒疾病臨床療效的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(2): 211-216. doi: 10.7507/1672-2531.202110046 復制
自2019年底以來，新型冠狀病毒疾病（coronavirus disease 2019，COVID-19）在全球大流行，死亡人數不斷上升，引發了全球健康危機。目前，還沒有針對COVID-19的特效治療方法，而康復者恢復期血漿（convalescent plasma，CP）治療受到了國內外醫學專家重視。CP是一種被動免疫療法，目前主要用于治療突發的新型病毒性傳染病，包括流感病毒、冠狀病毒、埃博拉病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒等感染導致的疾病[1-4]。截止目前，已有研究和相關的Meta分析[5,6]報道了CP治療COVID-19的臨床效果，但結論尚存爭議。原因可能是現有Meta分析納入的高質量隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）數量及樣本量較少，且沒有根據對照組是否選擇不同的治療方案（空白對照、生理鹽水、標準血漿）進行分組比較。近期，又有CP治療相關的高質量大樣本RCT[7-9]發表。因此，本研究依據對照治療方案不同分組對CP治療COVID-19的臨床效果進行Meta分析，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。
1.1.2 研究對象
臨床診斷的COVID-19患者，其種族、國籍、年齡、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組為常規治療+CP；對照組為常規治療+空白對照或生理鹽水或標準血漿，生理鹽水或標準血漿用量根據各研究制定的CP方案給予等量。常規治療根據各國疫情及診療指南，包括且不限于：α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾等抗病毒藥物；合理使用抗菌藥物；類固醇、免疫球蛋白等免疫調節劑；普通吸氧、高流量給氧、無創呼吸機輔助通氣、有創機械通氣等呼吸支持措施。
1.1.4 結局指標
① 病死率（由于各研究記錄時間不一致，本研究提取納入研究的最大病死率）；② 疾病早期（起病至隨機化分組時間為7天內）患者的病死率；③ 非危重（隨機化分組時不需有創機械通氣）患者的病死率；④ 隨機化分組后28～30天患者的臨床病情改善率，臨床病情改善定義為：出院或在6個等級的病情改善量表中減少2分。由于各研究采用的病情改善量表不一致，我們最終統一量表級別為：① 未住院；② 住院且無需額外氧氣治療；③ 住院且需普通吸氧；④ 住院且需行高流量吸氧或無創通氣；⑤ 住院且需機械通氣或體外膜氧合；⑥ 死亡。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 全文或所需數據無法獲取的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、VIP、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集有關CP治療COVID-19療效的RCT，檢索時限均從建庫至2021年9月15日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：血漿、血清、抗體、新冠、新型冠狀病毒、2019冠狀病毒、隨機、對照等；英文檢索詞包括：COVID-19、2019-nCoV、Coronavirus、covid*、ncov*、SARS*、serotherapy、serum、sera、plasma、neutralizing antibodies、convalescen*、randomized controlled trial等。以EMbase為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT的偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4.1軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共得到相關文獻2 629篇，經逐層篩選后，最終納入16個RCT[7-22]，包括15 301例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 病死率
共納入16個RCT[7-22]。固定效應模型Meta分析結果顯示：與空白對照［RR=0.99，95%CI（0.93，1.05），P=0.63］或生理鹽水［RR=1.06，95%CI（0.60，1.86），P=0.84］相比，CP治療不能降低病死率。但與標準血漿治療相比，CP組病死率更低［RR=0.59，95%CI（0.37，0.95），P=0.03］（表3）。
表3
康復者恢復期血漿治療新型冠狀病毒疾病臨床療效的Meta分析結果
2.3.2 疾病早期病死率
共納入4個RCT[7,8,15,22]。Meta分析結果顯示：與空白對照［RR=0.92，95%CI（0.84，1.01），P=0.09］和生理鹽水［RR=1.42，95%CI（0.15，13.62），P=0.76］相比， CP組的早期病死率沒有下降（表3）。
2.3.3 非危重患者病死率
共納入7個RCT[7,9,10,15,17,19,22]。固定效應模型Meta分析結果顯示：與空白對照［RR=0.98，95%CI（0.91，1.04），P=0.50］和生理鹽水［RR=1.06，95%CI（0.60，1.86），P=0.84］相比，CP組的非危重患者病死率沒有下降（表3）。
2.3.4 臨床病情改善率
共納入5個RCT[11,14,17,18,21]。固定效應模型Meta分析結果顯示：與空白對照、生理鹽水、標準血漿相比，CP治療均不能提高患者28～30天臨床病情改善率（表3）。
2.4 發表偏倚檢驗
針對病死率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，發現各研究點基本對稱分布，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖2）。
圖2
針對病死率結局指標的漏斗圖
3 討論
本研究共納入16個RCT，包括15 301例患者，開展研究的地點涵蓋全球10余個國家，其中11個為多中心RCT[7,9,10,12,14-20,22]，偏倚風險評價結果顯示納入研究質量較高，提示研究結果可信度較高。與之前的Meta分析[5,6]不同，本研究根據對照組治療方案不同（空白對照、生理鹽水、標準血漿）進行亞組分析，分亞組后各研究間異質性明顯降低，提示對照組治療方案不同可能是導致以往研究結論不一致的原因。本研究結果顯示，在患者病情不需要使用標準血漿時采用CP治療不能降低病死率；但很多危重癥COVID-19患者存在凝血功能異常[23]，當病情進展到需要使用標準血漿時，此時使用CP可能更有助于降低病死率。其可能的機制為：CP中富含新型冠狀病毒的中和抗體，COVID-19患者輸注CP后可能有助于降低病毒載量[5]；CP中也同時含大量免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子等，可改善和增強免疫力、糾正低蛋白、改善凝血功能等。然而，COVID-19重癥患者大部分存在嚴重的肺部滲出，而CP輸注可能導致肺部滲出加重，甚至發生嚴重的輸血相關急性肺損傷。此外，CP的額外輸注可能導致其他輸血相關不良反應，輕者出現發熱、皮疹、寒戰等，重者危及患者生命。因此，CP治療COVID-19可能是把雙刃劍，需要仔細分析患者病情，權衡利弊后使用。
新型冠狀病毒對患者機體損傷可能涉及至少兩個階段：早期階段是病毒復制導致組織損傷，后期階段是免疫炎癥失調導致組織損傷[24]，目前CP治療最有效的時間窗口尚不清楚，一些研究者推薦在疾病早期及非危重患者使用CP[25]。本研究納入的RCT從起病至隨機化分組時間波動范圍較大，納入患者的病情嚴重程度不一。為研究早期使用CP是否降低病死率，我們以起病至隨機化分組7天內為分界進行亞組分析，結果發現早期使用CP不能降低病死率。為研究非危重患者使用CP能否降低病死率，我們又對隨機化分組時不需有創機械通氣的患者進行了亞組分析，結果顯示非危重患者使用CP也不能降低病死率。同時，對28～30天臨床病情改善率的分析也發現兩組無差異。因此，在疾病早期及對非危重患者使用CP可能并不會降低患者病死率，也不能改善臨床病情，CP的使用在COVID-19患者中應嚴格遵循適用癥，而不能作為常規治療。
本研究的局限性：① 部分RCT因不同原因提前終止（包括疫情控制、中期數據分析有效且美國食品藥品監督管理局批準CP治療COVID-19、中期數據分析無效等），可能存在中期數據分析結果與最終結果不同的偏倚；② 納入患者的病程、病情嚴重程度不完全一致，亞組分析時只納入了疾病早期、非危重患者，可能影響結果的全面性；③ 納入研究的CP治療方案不完全一致，可能影響結果的可信度；④ 以生理鹽水或標準血漿作為對照組的RCT相對較少，樣本量相對較小，檢驗效能可能不足。
綜上所述，當前證據顯示，與空白對照或生理鹽水相比，CP治療COVID-19患者不能降低病死率。但當病情發展到需要使用標準血漿時，CP治療可能降低病死率。另外，疾病早期或非危重COVID-19患者使用CP不能降低病死率及改善臨床病情。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
自2019年底以來，新型冠狀病毒疾病（coronavirus disease 2019，COVID-19）在全球大流行，死亡人數不斷上升，引發了全球健康危機。目前，還沒有針對COVID-19的特效治療方法，而康復者恢復期血漿（convalescent plasma，CP）治療受到了國內外醫學專家重視。CP是一種被動免疫療法，目前主要用于治療突發的新型病毒性傳染病，包括流感病毒、冠狀病毒、埃博拉病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒等感染導致的疾病[1-4]。截止目前，已有研究和相關的Meta分析[5,6]報道了CP治療COVID-19的臨床效果，但結論尚存爭議。原因可能是現有Meta分析納入的高質量隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）數量及樣本量較少，且沒有根據對照組是否選擇不同的治療方案（空白對照、生理鹽水、標準血漿）進行分組比較。近期，又有CP治療相關的高質量大樣本RCT[7-9]發表。因此，本研究依據對照治療方案不同分組對CP治療COVID-19的臨床效果進行Meta分析，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。
1.1.2 研究對象
臨床診斷的COVID-19患者，其種族、國籍、年齡、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組為常規治療+CP；對照組為常規治療+空白對照或生理鹽水或標準血漿，生理鹽水或標準血漿用量根據各研究制定的CP方案給予等量。常規治療根據各國疫情及診療指南，包括且不限于：α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾等抗病毒藥物；合理使用抗菌藥物；類固醇、免疫球蛋白等免疫調節劑；普通吸氧、高流量給氧、無創呼吸機輔助通氣、有創機械通氣等呼吸支持措施。
1.1.4 結局指標
① 病死率（由于各研究記錄時間不一致，本研究提取納入研究的最大病死率）；② 疾病早期（起病至隨機化分組時間為7天內）患者的病死率；③ 非危重（隨機化分組時不需有創機械通氣）患者的病死率；④ 隨機化分組后28～30天患者的臨床病情改善率，臨床病情改善定義為：出院或在6個等級的病情改善量表中減少2分。由于各研究采用的病情改善量表不一致，我們最終統一量表級別為：① 未住院；② 住院且無需額外氧氣治療；③ 住院且需普通吸氧；④ 住院且需行高流量吸氧或無創通氣；⑤ 住院且需機械通氣或體外膜氧合；⑥ 死亡。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 全文或所需數據無法獲取的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、VIP、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集有關CP治療COVID-19療效的RCT，檢索時限均從建庫至2021年9月15日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：血漿、血清、抗體、新冠、新型冠狀病毒、2019冠狀病毒、隨機、對照等；英文檢索詞包括：COVID-19、2019-nCoV、Coronavirus、covid*、ncov*、SARS*、serotherapy、serum、sera、plasma、neutralizing antibodies、convalescen*、randomized controlled trial等。以EMbase為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT的偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4.1軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共得到相關文獻2 629篇，經逐層篩選后，最終納入16個RCT[7-22]，包括15 301例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 病死率
共納入16個RCT[7-22]。固定效應模型Meta分析結果顯示：與空白對照［RR=0.99，95%CI（0.93，1.05），P=0.63］或生理鹽水［RR=1.06，95%CI（0.60，1.86），P=0.84］相比，CP治療不能降低病死率。但與標準血漿治療相比，CP組病死率更低［RR=0.59，95%CI（0.37，0.95），P=0.03］（表3）。
表3
康復者恢復期血漿治療新型冠狀病毒疾病臨床療效的Meta分析結果
2.3.2 疾病早期病死率
共納入4個RCT[7,8,15,22]。Meta分析結果顯示：與空白對照［RR=0.92，95%CI（0.84，1.01），P=0.09］和生理鹽水［RR=1.42，95%CI（0.15，13.62），P=0.76］相比， CP組的早期病死率沒有下降（表3）。
2.3.3 非危重患者病死率
共納入7個RCT[7,9,10,15,17,19,22]。固定效應模型Meta分析結果顯示：與空白對照［RR=0.98，95%CI（0.91，1.04），P=0.50］和生理鹽水［RR=1.06，95%CI（0.60，1.86），P=0.84］相比，CP組的非危重患者病死率沒有下降（表3）。
2.3.4 臨床病情改善率
共納入5個RCT[11,14,17,18,21]。固定效應模型Meta分析結果顯示：與空白對照、生理鹽水、標準血漿相比，CP治療均不能提高患者28～30天臨床病情改善率（表3）。
2.4 發表偏倚檢驗
針對病死率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，發現各研究點基本對稱分布，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖2）。
圖2
針對病死率結局指標的漏斗圖
3 討論
本研究共納入16個RCT，包括15 301例患者，開展研究的地點涵蓋全球10余個國家，其中11個為多中心RCT[7,9,10,12,14-20,22]，偏倚風險評價結果顯示納入研究質量較高，提示研究結果可信度較高。與之前的Meta分析[5,6]不同，本研究根據對照組治療方案不同（空白對照、生理鹽水、標準血漿）進行亞組分析，分亞組后各研究間異質性明顯降低，提示對照組治療方案不同可能是導致以往研究結論不一致的原因。本研究結果顯示，在患者病情不需要使用標準血漿時采用CP治療不能降低病死率；但很多危重癥COVID-19患者存在凝血功能異常[23]，當病情進展到需要使用標準血漿時，此時使用CP可能更有助于降低病死率。其可能的機制為：CP中富含新型冠狀病毒的中和抗體，COVID-19患者輸注CP后可能有助于降低病毒載量[5]；CP中也同時含大量免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子等，可改善和增強免疫力、糾正低蛋白、改善凝血功能等。然而，COVID-19重癥患者大部分存在嚴重的肺部滲出，而CP輸注可能導致肺部滲出加重，甚至發生嚴重的輸血相關急性肺損傷。此外，CP的額外輸注可能導致其他輸血相關不良反應，輕者出現發熱、皮疹、寒戰等，重者危及患者生命。因此，CP治療COVID-19可能是把雙刃劍，需要仔細分析患者病情，權衡利弊后使用。
新型冠狀病毒對患者機體損傷可能涉及至少兩個階段：早期階段是病毒復制導致組織損傷，后期階段是免疫炎癥失調導致組織損傷[24]，目前CP治療最有效的時間窗口尚不清楚，一些研究者推薦在疾病早期及非危重患者使用CP[25]。本研究納入的RCT從起病至隨機化分組時間波動范圍較大，納入患者的病情嚴重程度不一。為研究早期使用CP是否降低病死率，我們以起病至隨機化分組7天內為分界進行亞組分析，結果發現早期使用CP不能降低病死率。為研究非危重患者使用CP能否降低病死率，我們又對隨機化分組時不需有創機械通氣的患者進行了亞組分析，結果顯示非危重患者使用CP也不能降低病死率。同時，對28～30天臨床病情改善率的分析也發現兩組無差異。因此，在疾病早期及對非危重患者使用CP可能并不會降低患者病死率，也不能改善臨床病情，CP的使用在COVID-19患者中應嚴格遵循適用癥，而不能作為常規治療。
本研究的局限性：① 部分RCT因不同原因提前終止（包括疫情控制、中期數據分析有效且美國食品藥品監督管理局批準CP治療COVID-19、中期數據分析無效等），可能存在中期數據分析結果與最終結果不同的偏倚；② 納入患者的病程、病情嚴重程度不完全一致，亞組分析時只納入了疾病早期、非危重患者，可能影響結果的全面性；③ 納入研究的CP治療方案不完全一致，可能影響結果的可信度；④ 以生理鹽水或標準血漿作為對照組的RCT相對較少，樣本量相對較小，檢驗效能可能不足。
綜上所述，當前證據顯示，與空白對照或生理鹽水相比，CP治療COVID-19患者不能降低病死率。但當病情發展到需要使用標準血漿時，CP治療可能降低病死率。另外，疾病早期或非危重COVID-19患者使用CP不能降低病死率及改善臨床病情。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
