引用本文： 倪曉鳳, 楊春松, 劉燕, 張淼, 張伶俐. 小牛血清去蛋白提取物治療糖尿病并發癥有效性和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(2): 202-210. doi: 10.7507/1672-2531.202107177 復制
近30年來，我國糖尿病患者人數顯著增加，18歲及以上人群糖尿病患病率達到11.2%[1]。長期血糖增高會給機體帶來危害，糖尿病的治療目標是通過血糖水平達標和糾正代謝紊亂來治療和預防糖尿病并發癥[1]。常見的并發癥包括糖尿病神經病變、糖尿病足、糖尿病眼部并發癥、糖尿病腎病等。
小牛血清去蛋白提取物（deproteinized calf blood extractives，DCBE）為新鮮小牛血或血清經去蛋白、濃縮、超濾或透析等工藝制得的含有無機物及小分子有機物的無菌溶液，臨床應用廣泛。現有動物研究結果顯示：DCBE可降低2型糖尿病大鼠血糖水平，增強糖耐量，改善血脂代謝紊亂，改善胰島素抵抗[2-5]；改善糖尿病神經病變大鼠感覺神經傳導速度，增加神經的數量、密度和截面積等[6-9]；降低糖尿病腎損傷大鼠尿液中微量白蛋白和尿肌酐水平，明顯降低血尿素氮、尿酸和血清肌酐水平，改善腎臟細胞狀態[10]。目前關于DCBE治療糖尿病并發癥的臨床研究也越來越多，但缺乏梳理和整合，存在樣本量較小、檢驗效能不足的問題，因此本研究系統評價DCBE治療糖尿病并發癥的有效性和安全性，以期為臨床實踐提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
有效性評價僅納入隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；安全性評價納入RCT、非隨機對照試驗（non-randomized controlled trial，non-RCT）、隊列研究、病例-對照研究、病例系列、病例報告或上市后藥品不良反應監測報告。
1.1.2 研究對象
① 診斷為糖尿病的患者；② 至少合并一種糖尿病并發癥，包括糖尿病神經病變、糖尿病足、糖尿病眼部并發癥和糖尿病腎病等。
1.1.3 干預措施/暴露因素
試驗組/暴露組采用DCBE，對照組/非暴露組采用安慰劑/空白對照、其它具有類似作用的藥物或無對照（無對照僅針對安全性評價）。
1.1.4 結局指標
① 有效性：總有效率、疼痛改善率、治療后正中神經運動神經傳導速度等；② 安全性：不良反應發生率、所有報告的不良反應。
1.1.5 排除標準
① 重復發表文獻；② 非中、英文文獻；③ 無法獲取全文或所需數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM和VIP數據庫，搜集DCBE治療糖尿病并發癥有效性和安全性的臨床研究，檢索時限均為建庫至2020年7月8日。英文檢索詞包括：Calf blood、solcoseryl、actovegin、actihaemyl；中文檢索詞包括：小牛血、幼牛血清、愛維治、菲克維茲、宏源、精肽、生祺、索科酰、韋司喜、欣維治、新歐瑞、血活素、怡活素、奧德金。以PubMed為例，其具體檢索策略為：calf blood ［Title/Abstract］ OR actovegin ［Title/Abstract］ OR solcoseryl ［Title/Abstract］ OR actihaemyl ［Title/Abstract］ OR actihaemyl ［Mesh］。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本情況：研究題目、第一作者、國家、年份、研究類型；② 研究對象的基本信息：樣本量、性別、年齡、藥品用法用量；③ 結局指標：隨訪時間、有效性和安全性結局指標的測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具[11]；non-RCT和觀察性研究采用ROBINS-I量表[12]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析[13]。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢獲得相關文獻8 717篇，經逐層篩選，最終納入69個研究[14-82]，其中有效性評價46個[14-59]，安全性評價47個[15,20,22,23,25,26,28,29,32,36,38-41,44,47-51,55-57,59-82]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1。偏倚風險評價結果顯示：大部分（n=50，98.04%）RCT的總體偏倚風險為高風險，主要體現在隨機方法、分配隱藏、盲法不清楚和選擇性報告結局等方面。non-RCT和觀察性研究總體偏倚風險為中風險（n=9，50.00%）和高風險（n=8，44.44%），主要體現在混雜偏倚、選擇偏倚和缺失數據導致的偏倚等方面。受文章篇幅所限，具體偏倚風險評價結果可與本文通信作者聯系獲取。
表1
納入研究的基本特征
2.3 有效性評價
DCBE治療糖尿病并發癥有效性的Meta分析結果見表2。
表2
DCBE治療糖尿病并發癥有效性的Meta分析結果
2.3.1 糖尿病神經病變
2.3.1.1 DCBE vs. 空白對照
① 總有效率：共納入10個RCT[14,20,21,27,32,33,43-45,54]。固定效應模型Meta分析結果顯示：與空白對照相比，DCBE可提高糖尿病神經病變治療的總有效率［RR=1.38，95%CI（1.27，1.49），P<0.000 01］；② 疼痛改善率：共納入2個RCT[15,56]。固定效應模型Meta分析結果顯示：與空白對照相比，DCBE可提高糖尿病神經病變的疼痛改善率［RR=2.03，95%CI（1.47，2.80），P<0.0001］；③ 正中神經運動神經傳導速度：共納入9個RCT[14,15,18,30,32-34,44,56]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與空白對照相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神經運動神經傳導速度［MD=3.37，95%CI（2.64，4.09），P<0.000 01］。
2.3.1.2 DCBE vs. 甲鈷胺
① 總有效率：共納入4個RCT[24,40,47,51]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：DCBE治療糖尿病神經病變治療的總有效率高于甲鈷胺［RR=1.38，95%CI（1.13，1.69），P<0.002］；② 疼痛改善率：1個RCT[23]報道DCBE治療糖尿病神經病變的疼痛改善率高于甲鈷胺；③ 正中神經運動神經傳導速度：共納入4個RCT[24,34,47,51]。固定效應模型Meta分析結果顯示：與甲鈷胺相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神經運動神經傳導速度［MD=3.06，95%CI（2.18，3.94），P<0.000 01］。
2.3.1.3 DCBE vs. 維生素B12
① 總有效率：共納入2個RCT[16,53]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：DCBE治療糖尿病神經病變治療的總有效率高于維生素B12［RR=1.28，95%CI（1.02，1.62），P=0.03］；② 疼痛改善率：1個RCT[48]報道DCBE治療糖尿病神經病變的疼痛改善率高于維生素B12；③ 正中神經運動神經傳導速度：1個RCT[16]報道，與維生素B12相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神經運動神經傳導速度。
2.3.1.4 DCBE vs. 維生素B1+維生素B12
① 總有效率：共納入2個RCT[19,38]。固定效應模型Meta分析結果顯示：DCBE治療糖尿病神經病變的總有效率高于維生素B1+維生素B12［RR=2.15，95%CI（1.54，3.00），P<0.000 01］；② 疼痛改善率：共納入4個RCT[19,22,41,52]。固定效應模型Meta分析結果顯示：DCBE治療糖尿病神經病變的疼痛改善率高于維生素B1+維生素B12［RR=2.77，95%CI（2.06，3.73），P<0.000 01］；③ 正中神經運動神經傳導速度：1個RCT[52]報道，與維生素B1+維生素B12相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神經運動神經傳導速度。
2.3.1.5 DCBE vs. 維生素B2
共納入2個RCT[25,55]。固定效應模型Meta分析結果顯示：DCBE治療糖尿病神經病變的疼痛改善率高于維生素B2［RR=2.20，95%CI（1.48，3.28），P<0.000 1］。
2.3.1.6 DCBE vs. α-硫辛酸
① 疼痛改善率：1個RCT[50]報道，DCBE治療糖尿病神經病變的疼痛改善率與α-硫辛酸相當；② 正中神經運動神經傳導速度：1個RCT[50]報道，與α-硫辛酸相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神經運動神經傳導速度。
2.3.1.7 DCBE vs. 其他藥物
① 川芎嗪：1個RCT[19]報道，DCBE治療糖尿病神經病變的總有效率與川芎嗪相當；② 復方丹參針：1個RCT[35]報道，DCBE治療糖尿病神經病變的總有效率與復方丹參針相當；③ 654-2：1個RCT[23]報道，DCBE治療糖尿病神經病變的疼痛改善率高于654-2；④ 胰島素：1個RCT[59]報道，與胰島素相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神經運動神經傳導速度；⑤ 前列地爾：1個RCT[49]報道，與前列地爾相比，大劑量DCBE可提高糖尿病患者正中神經運動神經傳導速度。
2.3.2 糖尿病足
2.3.2.1 DCBE vs. 空白對照
共納入2個RCT[26,58]。固定效應模型Meta分析結果顯示：DCBE治療糖尿病足的總有效率高于空白對照［RR=1.51，95%CI（1.16，1.98），P<0.002］。
2.3.2.2 DCBE vs. 敏感抗菌素
1個RCT[57]報道，DCEB治療糖尿病足的總有效率高于敏感抗菌素。
2.3.2.3 DCBE vs. 復方丹參注射液
1個RCT[17]報道，DCBE治療糖尿病足治療的總有效率高于復方丹參注射液。
2.3.3 糖尿病性干眼癥
2.3.3.1 DCBE vs. 空白對照
1個RCT[31]報道，與空白對照相比，DCBE可改善糖尿病性干眼癥熒光素鈉染色評分、淚膜破裂時間和淚液分泌試驗值。
2.3.3.2 DCBE vs. 重組牛堿性細胞生長因子
1個RCT[36]報道，DCBE治療后干眼癥狀評分、熒光素鈉染色評分、淚膜破裂時間、淚液分泌試驗值均優于重組牛堿性細胞生長因子。
2.3.3.3 DCBE vs. 氧氟沙星
1個RCT[46]報道，DCBE治療后癥狀評分與氧氟沙星相當。
2.3.4 糖尿病性視網膜病變
2.3.4.1 DCBE vs. 空白對照
共納入2個RCT[39,42]。與空白對照相比，① 總有效率：固定效應模型Meta分析結果顯示，DCBE可提高糖尿病性視網膜病變治療的總有效率［RR=1.24，95%CI（1.13，1.37），P<0.000 1］；② 治療后視力：隨機效應模型Meta分析結果顯示，DCBE可提高糖尿病性視網膜病變治療后視力［MD=0.15，95%CI（0.11，0.20），P<0.000 01］。
2.3.5 其他疾病
2.3.5.1 糖尿病腎病
1個RCT[28]報道，與空白對照相比，DCBE可降低Hcy、CysC水平。
2.3.5.2 糖尿病睡眠障礙
1個RCT[29]報道，與空白對照相比，DCBE可提高糖尿病睡眠障礙的治療有效率。
2.4 安全性評價
2.4.1 ADE發生率
共47個研究[15,20,22,23,25,26,28,29,32,36,38-41,44,47-51,55-57,59-64,65-76,77,80,78,79,81,82]報道ADE發生率，結果顯示：1 372例患者中，共63例發生ADE，發生率4.59%，主要包括腹瀉、呼吸困難、注射局部血管發紅、低血糖、蕁麻疹、潮紅、頭脹等，無嚴重不良反應發生。此外，各不良反應監測相關網站未見DCBE相關ADE的報道。
2.4.2 與其他藥物的比較
研究結果顯示，與空白對照/安慰劑[20,77,60]、甲鈷胺[40,23]、654-2[23]、α-硫辛酸[50]、維生素B1+維生素B12[22]相比，DCBE均未增加ADE發生率。
3 討論
近年來隨著對糖尿病發病機制的研究不斷深入，DCBE在糖尿病并發癥的臨床應用較為廣泛，如糖尿病引起的周圍神經病變和微血管病變（糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病、糖尿病足潰瘍）[83,84]，但目前缺乏證據整合。因此本研究系統評價DCBE用于糖尿病合并癥治療的有效性和安全性。現有有限臨床研究證據顯示，對于糖尿病神經病變，DCBE的治療效果優于空白對照、甲鈷胺、維生素B12、維生素B1+維生素B12、維生素B2、α-硫辛酸、川芎嗪、復方丹參針等；對于糖尿病足，DCBE的治療效果優于敏感抗菌素和復方丹參注射液；對于糖尿病性干眼癥，DCBE的治療效果與氧氟沙星相當，優于重組牛堿性細胞生長因子和空白對照；對于糖尿病性視網膜病變，小牛血清去蛋白注射液的治療效果優于空白對照；此外，與空白對照相比，DCBE對于糖尿病腎病、2型糖尿病睡眠障礙也有一定的改善作用。DCBE相關ADE發生率為4.59%，且與甲鈷胺、654-2、空白對照/安慰劑、α-硫辛酸、維生素B1+維生素B12等藥物比較，未顯示出更高的ADE發生率。
本研究的局限性：① 研究對象大部分為中國人群，缺乏全球其它人群研究證據，影響結論的推廣性；② 納入研究偏倚風險較高，可能影響結果的可靠性；③ 針對某些糖尿病合并癥的文獻數量和患者數量不足，尚無法得到確切結論；④ 多數研究ADE報告不清楚且未對遠期預后進行報道，安全性有待進一步驗證。
綜上所述，現有證據顯示，DCBE治療糖尿病神經病變、糖尿病足、糖尿病性干眼癥、糖尿病性視網膜病變等具有較好的有效性和安全性。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
近30年來，我國糖尿病患者人數顯著增加，18歲及以上人群糖尿病患病率達到11.2%[1]。長期血糖增高會給機體帶來危害，糖尿病的治療目標是通過血糖水平達標和糾正代謝紊亂來治療和預防糖尿病并發癥[1]。常見的并發癥包括糖尿病神經病變、糖尿病足、糖尿病眼部并發癥、糖尿病腎病等。
小牛血清去蛋白提取物（deproteinized calf blood extractives，DCBE）為新鮮小牛血或血清經去蛋白、濃縮、超濾或透析等工藝制得的含有無機物及小分子有機物的無菌溶液，臨床應用廣泛。現有動物研究結果顯示：DCBE可降低2型糖尿病大鼠血糖水平，增強糖耐量，改善血脂代謝紊亂，改善胰島素抵抗[2-5]；改善糖尿病神經病變大鼠感覺神經傳導速度，增加神經的數量、密度和截面積等[6-9]；降低糖尿病腎損傷大鼠尿液中微量白蛋白和尿肌酐水平，明顯降低血尿素氮、尿酸和血清肌酐水平，改善腎臟細胞狀態[10]。目前關于DCBE治療糖尿病并發癥的臨床研究也越來越多，但缺乏梳理和整合，存在樣本量較小、檢驗效能不足的問題，因此本研究系統評價DCBE治療糖尿病并發癥的有效性和安全性，以期為臨床實踐提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
有效性評價僅納入隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；安全性評價納入RCT、非隨機對照試驗（non-randomized controlled trial，non-RCT）、隊列研究、病例-對照研究、病例系列、病例報告或上市后藥品不良反應監測報告。
1.1.2 研究對象
① 診斷為糖尿病的患者；② 至少合并一種糖尿病并發癥，包括糖尿病神經病變、糖尿病足、糖尿病眼部并發癥和糖尿病腎病等。
1.1.3 干預措施/暴露因素
試驗組/暴露組采用DCBE，對照組/非暴露組采用安慰劑/空白對照、其它具有類似作用的藥物或無對照（無對照僅針對安全性評價）。
1.1.4 結局指標
① 有效性：總有效率、疼痛改善率、治療后正中神經運動神經傳導速度等；② 安全性：不良反應發生率、所有報告的不良反應。
1.1.5 排除標準
① 重復發表文獻；② 非中、英文文獻；③ 無法獲取全文或所需數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM和VIP數據庫，搜集DCBE治療糖尿病并發癥有效性和安全性的臨床研究，檢索時限均為建庫至2020年7月8日。英文檢索詞包括：Calf blood、solcoseryl、actovegin、actihaemyl；中文檢索詞包括：小牛血、幼牛血清、愛維治、菲克維茲、宏源、精肽、生祺、索科酰、韋司喜、欣維治、新歐瑞、血活素、怡活素、奧德金。以PubMed為例，其具體檢索策略為：calf blood ［Title/Abstract］ OR actovegin ［Title/Abstract］ OR solcoseryl ［Title/Abstract］ OR actihaemyl ［Title/Abstract］ OR actihaemyl ［Mesh］。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本情況：研究題目、第一作者、國家、年份、研究類型；② 研究對象的基本信息：樣本量、性別、年齡、藥品用法用量；③ 結局指標：隨訪時間、有效性和安全性結局指標的測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具[11]；non-RCT和觀察性研究采用ROBINS-I量表[12]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析[13]。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢獲得相關文獻8 717篇，經逐層篩選，最終納入69個研究[14-82]，其中有效性評價46個[14-59]，安全性評價47個[15,20,22,23,25,26,28,29,32,36,38-41,44,47-51,55-57,59-82]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1。偏倚風險評價結果顯示：大部分（n=50，98.04%）RCT的總體偏倚風險為高風險，主要體現在隨機方法、分配隱藏、盲法不清楚和選擇性報告結局等方面。non-RCT和觀察性研究總體偏倚風險為中風險（n=9，50.00%）和高風險（n=8，44.44%），主要體現在混雜偏倚、選擇偏倚和缺失數據導致的偏倚等方面。受文章篇幅所限，具體偏倚風險評價結果可與本文通信作者聯系獲取。
表1
納入研究的基本特征
2.3 有效性評價
DCBE治療糖尿病并發癥有效性的Meta分析結果見表2。
表2
DCBE治療糖尿病并發癥有效性的Meta分析結果
2.3.1 糖尿病神經病變
2.3.1.1 DCBE vs. 空白對照
① 總有效率：共納入10個RCT[14,20,21,27,32,33,43-45,54]。固定效應模型Meta分析結果顯示：與空白對照相比，DCBE可提高糖尿病神經病變治療的總有效率［RR=1.38，95%CI（1.27，1.49），P<0.000 01］；② 疼痛改善率：共納入2個RCT[15,56]。固定效應模型Meta分析結果顯示：與空白對照相比，DCBE可提高糖尿病神經病變的疼痛改善率［RR=2.03，95%CI（1.47，2.80），P<0.0001］；③ 正中神經運動神經傳導速度：共納入9個RCT[14,15,18,30,32-34,44,56]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與空白對照相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神經運動神經傳導速度［MD=3.37，95%CI（2.64，4.09），P<0.000 01］。
2.3.1.2 DCBE vs. 甲鈷胺
① 總有效率：共納入4個RCT[24,40,47,51]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：DCBE治療糖尿病神經病變治療的總有效率高于甲鈷胺［RR=1.38，95%CI（1.13，1.69），P<0.002］；② 疼痛改善率：1個RCT[23]報道DCBE治療糖尿病神經病變的疼痛改善率高于甲鈷胺；③ 正中神經運動神經傳導速度：共納入4個RCT[24,34,47,51]。固定效應模型Meta分析結果顯示：與甲鈷胺相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神經運動神經傳導速度［MD=3.06，95%CI（2.18，3.94），P<0.000 01］。
2.3.1.3 DCBE vs. 維生素B12
① 總有效率：共納入2個RCT[16,53]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：DCBE治療糖尿病神經病變治療的總有效率高于維生素B12［RR=1.28，95%CI（1.02，1.62），P=0.03］；② 疼痛改善率：1個RCT[48]報道DCBE治療糖尿病神經病變的疼痛改善率高于維生素B12；③ 正中神經運動神經傳導速度：1個RCT[16]報道，與維生素B12相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神經運動神經傳導速度。
2.3.1.4 DCBE vs. 維生素B1+維生素B12
① 總有效率：共納入2個RCT[19,38]。固定效應模型Meta分析結果顯示：DCBE治療糖尿病神經病變的總有效率高于維生素B1+維生素B12［RR=2.15，95%CI（1.54，3.00），P<0.000 01］；② 疼痛改善率：共納入4個RCT[19,22,41,52]。固定效應模型Meta分析結果顯示：DCBE治療糖尿病神經病變的疼痛改善率高于維生素B1+維生素B12［RR=2.77，95%CI（2.06，3.73），P<0.000 01］；③ 正中神經運動神經傳導速度：1個RCT[52]報道，與維生素B1+維生素B12相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神經運動神經傳導速度。
2.3.1.5 DCBE vs. 維生素B2
共納入2個RCT[25,55]。固定效應模型Meta分析結果顯示：DCBE治療糖尿病神經病變的疼痛改善率高于維生素B2［RR=2.20，95%CI（1.48，3.28），P<0.000 1］。
2.3.1.6 DCBE vs. α-硫辛酸
① 疼痛改善率：1個RCT[50]報道，DCBE治療糖尿病神經病變的疼痛改善率與α-硫辛酸相當；② 正中神經運動神經傳導速度：1個RCT[50]報道，與α-硫辛酸相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神經運動神經傳導速度。
2.3.1.7 DCBE vs. 其他藥物
① 川芎嗪：1個RCT[19]報道，DCBE治療糖尿病神經病變的總有效率與川芎嗪相當；② 復方丹參針：1個RCT[35]報道，DCBE治療糖尿病神經病變的總有效率與復方丹參針相當；③ 654-2：1個RCT[23]報道，DCBE治療糖尿病神經病變的疼痛改善率高于654-2；④ 胰島素：1個RCT[59]報道，與胰島素相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神經運動神經傳導速度；⑤ 前列地爾：1個RCT[49]報道，與前列地爾相比，大劑量DCBE可提高糖尿病患者正中神經運動神經傳導速度。
2.3.2 糖尿病足
2.3.2.1 DCBE vs. 空白對照
共納入2個RCT[26,58]。固定效應模型Meta分析結果顯示：DCBE治療糖尿病足的總有效率高于空白對照［RR=1.51，95%CI（1.16，1.98），P<0.002］。
2.3.2.2 DCBE vs. 敏感抗菌素
1個RCT[57]報道，DCEB治療糖尿病足的總有效率高于敏感抗菌素。
2.3.2.3 DCBE vs. 復方丹參注射液
1個RCT[17]報道，DCBE治療糖尿病足治療的總有效率高于復方丹參注射液。
2.3.3 糖尿病性干眼癥
2.3.3.1 DCBE vs. 空白對照
1個RCT[31]報道，與空白對照相比，DCBE可改善糖尿病性干眼癥熒光素鈉染色評分、淚膜破裂時間和淚液分泌試驗值。
2.3.3.2 DCBE vs. 重組牛堿性細胞生長因子
1個RCT[36]報道，DCBE治療后干眼癥狀評分、熒光素鈉染色評分、淚膜破裂時間、淚液分泌試驗值均優于重組牛堿性細胞生長因子。
2.3.3.3 DCBE vs. 氧氟沙星
1個RCT[46]報道，DCBE治療后癥狀評分與氧氟沙星相當。
2.3.4 糖尿病性視網膜病變
2.3.4.1 DCBE vs. 空白對照
共納入2個RCT[39,42]。與空白對照相比，① 總有效率：固定效應模型Meta分析結果顯示，DCBE可提高糖尿病性視網膜病變治療的總有效率［RR=1.24，95%CI（1.13，1.37），P<0.000 1］；② 治療后視力：隨機效應模型Meta分析結果顯示，DCBE可提高糖尿病性視網膜病變治療后視力［MD=0.15，95%CI（0.11，0.20），P<0.000 01］。
2.3.5 其他疾病
2.3.5.1 糖尿病腎病
1個RCT[28]報道，與空白對照相比，DCBE可降低Hcy、CysC水平。
2.3.5.2 糖尿病睡眠障礙
1個RCT[29]報道，與空白對照相比，DCBE可提高糖尿病睡眠障礙的治療有效率。
2.4 安全性評價
2.4.1 ADE發生率
共47個研究[15,20,22,23,25,26,28,29,32,36,38-41,44,47-51,55-57,59-64,65-76,77,80,78,79,81,82]報道ADE發生率，結果顯示：1 372例患者中，共63例發生ADE，發生率4.59%，主要包括腹瀉、呼吸困難、注射局部血管發紅、低血糖、蕁麻疹、潮紅、頭脹等，無嚴重不良反應發生。此外，各不良反應監測相關網站未見DCBE相關ADE的報道。
2.4.2 與其他藥物的比較
研究結果顯示，與空白對照/安慰劑[20,77,60]、甲鈷胺[40,23]、654-2[23]、α-硫辛酸[50]、維生素B1+維生素B12[22]相比，DCBE均未增加ADE發生率。
3 討論
近年來隨著對糖尿病發病機制的研究不斷深入，DCBE在糖尿病并發癥的臨床應用較為廣泛，如糖尿病引起的周圍神經病變和微血管病變（糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病、糖尿病足潰瘍）[83,84]，但目前缺乏證據整合。因此本研究系統評價DCBE用于糖尿病合并癥治療的有效性和安全性。現有有限臨床研究證據顯示，對于糖尿病神經病變，DCBE的治療效果優于空白對照、甲鈷胺、維生素B12、維生素B1+維生素B12、維生素B2、α-硫辛酸、川芎嗪、復方丹參針等；對于糖尿病足，DCBE的治療效果優于敏感抗菌素和復方丹參注射液；對于糖尿病性干眼癥，DCBE的治療效果與氧氟沙星相當，優于重組牛堿性細胞生長因子和空白對照；對于糖尿病性視網膜病變，小牛血清去蛋白注射液的治療效果優于空白對照；此外，與空白對照相比，DCBE對于糖尿病腎病、2型糖尿病睡眠障礙也有一定的改善作用。DCBE相關ADE發生率為4.59%，且與甲鈷胺、654-2、空白對照/安慰劑、α-硫辛酸、維生素B1+維生素B12等藥物比較，未顯示出更高的ADE發生率。
本研究的局限性：① 研究對象大部分為中國人群，缺乏全球其它人群研究證據，影響結論的推廣性；② 納入研究偏倚風險較高，可能影響結果的可靠性；③ 針對某些糖尿病合并癥的文獻數量和患者數量不足，尚無法得到確切結論；④ 多數研究ADE報告不清楚且未對遠期預后進行報道，安全性有待進一步驗證。
綜上所述，現有證據顯示，DCBE治療糖尿病神經病變、糖尿病足、糖尿病性干眼癥、糖尿病性視網膜病變等具有較好的有效性和安全性。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
