引用本文： 魏妮婭, 李曉坤, 王玥. 產前超聲診斷孤立性胎兒腎臟實質回聲增強預后情況的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(2): 154-159. doi: 10.7507/1672-2531.202109128 復制
胎兒腎臟從12周開始產生尿液，成為羊水的主要來源。此時腎臟皮質回聲較強，而髓質回聲較弱，皮髓質分界較清楚。隨后皮質回聲隨孕周增長而降低，至大約32周，腎皮質回聲較肝、脾低，表現為低回聲[1]。胎兒腎臟實質回聲增強（hyper echogenic kidney，HEK）是指腎臟回聲增強，大于肝或脾臟的回聲，檢出率約為1.6次/1 000人[2]。HEK的病因可分為三類：① 非整倍體染色體病變，包括常染色體隱性多囊腎（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD）和常染色體顯性多囊腎（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）；② 單基因病變，包括HNF-1b相關性腎病、Bardet-Biedl綜合征、Meckel-Gruber 綜合征、Ivemark Type 2綜合征、Perlman綜合征等；③ 整倍體染色體病變，如13-三體、18-三體等[3]。后兩類為非孤立性腎臟病變，多合并腎外畸形，超聲產前診斷相對容易，因此本文著重討論孤立性HEK（isolated hyper echogenic kidneys，IHEK）的分娩預后情況，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
橫斷面調查。
1.1.2 研究對象
產前超聲診斷為胎兒IHEK，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 結局指標
① 活產率；②終止妊娠（termination of pregnancy，TOP）/新生兒死亡（neonatal death，NND）發生率；③ 長期隨訪的正常腎臟發生率；④ ARPKD發生率；⑤ ADPKD發生率；⑥ 多囊性腎發育不良（multicystic dysplastic kidney，MCDK）發生率。
1.1.4 排除標準
① 僅為病例報道；② 非中、英文文獻；③ 失訪病例較多；④ 對重復發表研究，選擇報告最全面、隨訪時間最長的資料數據；⑤ 無法獲取全文或原始資料，或無法進行單組率計算。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集產前超聲診斷為IHEK患者不同妊娠結局的橫斷面調查，檢索時限均為1990年1月至2021年1月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：超聲、產前診斷、胎兒、腎臟回聲增強等；英文檢索詞包括：fetus、antenatal、prenatal、fetal、kidney、hyperecho*等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用美國衛生保健質量與研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的橫斷面調查的偏倚風險評價工具[4]。
1.5 統計分析
采用R 3.5.2軟件進行統計分析。以單組率為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻431篇，經逐層篩選后，最終納入9個橫斷面調查[5-13]，包括348例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
共8個研究[5-11,13]報道了IHEK胎兒的活產率、TOP/NND發生率、正常腎臟發生率和MCDK發生率。Meta分析結果顯示，對應的發生率分別為79%［95%CI（69%，88%）］、30%［95%CI（15%，45%）］、34%［95%CI（15%，53%）］和4%［95%CI（2%，7%）］。共9個研究[5-13]報道了IHEK胎兒的ARPKD和ADPKD發生率，Meta分析結果顯示，ARPKD發生率為21%［95%CI（12%，30%）］、ADPKD發生率為13%［95%CI（5%，21%）］（表3）。
表3
產前超聲診斷胎兒孤立性腎臟實質回聲增強預后的Meta分析結果
2.4 亞組分析結果
按照羊水量正常/輕度增高和羊水量減少進行亞組分析，共納入6個研究[7-11,13]，Meta分析結果顯示，當羊水正常時，活產、TOP/NND、正常腎臟、ARPKD、ADPKD、MCDK的發生率分別為91%、9%、35%、6%、17%和4%；而羊水減少時對應的發率分別為55%、85%、2%、59%、8%和14%（表3）。
2.5 發表偏倚檢驗
針對活產率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究左右分布基本對稱（圖2），結合Egger’s檢驗結果（P>0.05），提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖2
針對活產率的漏斗圖
3 討論
IHEK可由多種病因引起，而僅行產前超聲往往難以做出病因診斷，雙側腎臟大小、皮髓質分界情況、腎囊腫特征、羊水量改變、回聲增強程度都和分娩預后沒有明確相關性[14]，缺乏能提示病因診斷的相關特征性改變。只有極端（腎臟增大、羊水減少）情況才能做出準確預后判斷。而對大多數病情較輕的患兒而言，如何將正常胎兒及遠期預后較好的胎兒篩選出來，避免不必要的妊娠終止，十分困難[15-16]。因此，本文系統評價IHEK的預后情況，及在羊水正常和羊水減少時的數據，以期為臨床實踐提供幫助。
本研究結果顯示，IHEK活產率為79%、TOP/NND發生率為30%。雖然IHEK活產率較高，但并不表示IHEK預后樂觀，因為需要排除出生后是否存在慢性腎功能不全的情況，才能對遠期預后做出結論。本文中的TOP/NND病例多在自然情況下發生的，其中有86%的患者出現腎臟體積增大和/或羊水量減少的情況，在胎兒期間即出現腎功能不全的表現；26%的患者有多囊腎家族史，或在產前做了基因檢測，能夠為病因診斷提供依據。IHEK胎兒長期隨訪正常腎臟率為34%，但部分納入研究將成年后發病的腎臟病，如ADPKD、HNF-1b相關性腎病歸為正常腎臟，存在病例歸類偏倚。
ADPKD是人類最常見的腎臟遺傳病，發病率約為1/1 000～1/2 500[17]，比本文報道的數據更高，其可能原因是由PKD1基因突變引起的ADPKD約有2%在成年甚至60歲以后發病[18]。產前超聲診斷這類ADPKD較為困難，大部分僅依賴于產前羊水減少、產后腎功能異常、腎的多囊樣改變及家族史，易出現漏診。ARPKD發病率約為1/20 000[19]，發病率低于ADPKD，與本文相符合。ARPKD相對于ADPKD起病較早，發病較急，多在胎兒時期就表現為典型的“大白腎”，即腎臟實質回聲明顯增強、腎臟體積增大，多伴有羊水量減少，診斷相對容易，且預后較差[20]。
MCDK是一種非遺傳性疾病，通常為腎發育不良引起的腎功能不全。產前超聲診斷MCDK具有優勢，診斷率可達91%。MCDK典型超聲表現為腎區未見明顯腎臟結構，可見大小不等的囊性團塊，互不相通，彩色多普勒通常難以探及腎動脈和腎靜脈[21]。本文所指IHEK是MCDK的一種不典型表現，也可能是一側腎臟表現為實質回聲增強，出現可疑多囊性改變時，對側腎臟伴發MCDK。
本研究結果顯示羊水減少通常提示預后較差，羊水量正常組的活產率、隨訪為正常腎臟發生率、TOP/NND、ARPKD、MCDK發生率均明顯優于羊水減少組。但羊水正常組ADPKD發生率較羊水減少組高，則可能因為ADPKD病程較長，可一直維持腎功能正常，而胎兒期羊水改變不明顯所致[22]。
本文的局限性：① 納入研究數量偏少，年代跨度較大，影響結果準確性；② 納入研究為橫斷面調查，受研究設計所限，各種偏倚無法避免；③ 納入研究隨訪時間不同，受限于基因診斷的發展，部分診斷缺少“金標準”，可能存在錯誤歸類偏倚；④ 較早期文獻受當時超聲儀器限制，可能存在產前超聲未能發現腎外畸形，產后隨訪時查出合并腎外異常的病例。
綜上所述，當前證據表明，產前超聲診斷為IHEK患者不良妊娠結局發生率較高，而IHEK伴羊水量正常時預后較好，IHEK伴羊水量少時預后較差。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
胎兒腎臟從12周開始產生尿液，成為羊水的主要來源。此時腎臟皮質回聲較強，而髓質回聲較弱，皮髓質分界較清楚。隨后皮質回聲隨孕周增長而降低，至大約32周，腎皮質回聲較肝、脾低，表現為低回聲[1]。胎兒腎臟實質回聲增強（hyper echogenic kidney，HEK）是指腎臟回聲增強，大于肝或脾臟的回聲，檢出率約為1.6次/1 000人[2]。HEK的病因可分為三類：① 非整倍體染色體病變，包括常染色體隱性多囊腎（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD）和常染色體顯性多囊腎（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）；② 單基因病變，包括HNF-1b相關性腎病、Bardet-Biedl綜合征、Meckel-Gruber 綜合征、Ivemark Type 2綜合征、Perlman綜合征等；③ 整倍體染色體病變，如13-三體、18-三體等[3]。后兩類為非孤立性腎臟病變，多合并腎外畸形，超聲產前診斷相對容易，因此本文著重討論孤立性HEK（isolated hyper echogenic kidneys，IHEK）的分娩預后情況，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
橫斷面調查。
1.1.2 研究對象
產前超聲診斷為胎兒IHEK，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 結局指標
① 活產率；②終止妊娠（termination of pregnancy，TOP）/新生兒死亡（neonatal death，NND）發生率；③ 長期隨訪的正常腎臟發生率；④ ARPKD發生率；⑤ ADPKD發生率；⑥ 多囊性腎發育不良（multicystic dysplastic kidney，MCDK）發生率。
1.1.4 排除標準
① 僅為病例報道；② 非中、英文文獻；③ 失訪病例較多；④ 對重復發表研究，選擇報告最全面、隨訪時間最長的資料數據；⑤ 無法獲取全文或原始資料，或無法進行單組率計算。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集產前超聲診斷為IHEK患者不同妊娠結局的橫斷面調查，檢索時限均為1990年1月至2021年1月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：超聲、產前診斷、胎兒、腎臟回聲增強等；英文檢索詞包括：fetus、antenatal、prenatal、fetal、kidney、hyperecho*等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用美國衛生保健質量與研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的橫斷面調查的偏倚風險評價工具[4]。
1.5 統計分析
采用R 3.5.2軟件進行統計分析。以單組率為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻431篇，經逐層篩選后，最終納入9個橫斷面調查[5-13]，包括348例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
共8個研究[5-11,13]報道了IHEK胎兒的活產率、TOP/NND發生率、正常腎臟發生率和MCDK發生率。Meta分析結果顯示，對應的發生率分別為79%［95%CI（69%，88%）］、30%［95%CI（15%，45%）］、34%［95%CI（15%，53%）］和4%［95%CI（2%，7%）］。共9個研究[5-13]報道了IHEK胎兒的ARPKD和ADPKD發生率，Meta分析結果顯示，ARPKD發生率為21%［95%CI（12%，30%）］、ADPKD發生率為13%［95%CI（5%，21%）］（表3）。
表3
產前超聲診斷胎兒孤立性腎臟實質回聲增強預后的Meta分析結果
2.4 亞組分析結果
按照羊水量正常/輕度增高和羊水量減少進行亞組分析，共納入6個研究[7-11,13]，Meta分析結果顯示，當羊水正常時，活產、TOP/NND、正常腎臟、ARPKD、ADPKD、MCDK的發生率分別為91%、9%、35%、6%、17%和4%；而羊水減少時對應的發率分別為55%、85%、2%、59%、8%和14%（表3）。
2.5 發表偏倚檢驗
針對活產率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究左右分布基本對稱（圖2），結合Egger’s檢驗結果（P>0.05），提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖2
針對活產率的漏斗圖
3 討論
IHEK可由多種病因引起，而僅行產前超聲往往難以做出病因診斷，雙側腎臟大小、皮髓質分界情況、腎囊腫特征、羊水量改變、回聲增強程度都和分娩預后沒有明確相關性[14]，缺乏能提示病因診斷的相關特征性改變。只有極端（腎臟增大、羊水減少）情況才能做出準確預后判斷。而對大多數病情較輕的患兒而言，如何將正常胎兒及遠期預后較好的胎兒篩選出來，避免不必要的妊娠終止，十分困難[15-16]。因此，本文系統評價IHEK的預后情況，及在羊水正常和羊水減少時的數據，以期為臨床實踐提供幫助。
本研究結果顯示，IHEK活產率為79%、TOP/NND發生率為30%。雖然IHEK活產率較高，但并不表示IHEK預后樂觀，因為需要排除出生后是否存在慢性腎功能不全的情況，才能對遠期預后做出結論。本文中的TOP/NND病例多在自然情況下發生的，其中有86%的患者出現腎臟體積增大和/或羊水量減少的情況，在胎兒期間即出現腎功能不全的表現；26%的患者有多囊腎家族史，或在產前做了基因檢測，能夠為病因診斷提供依據。IHEK胎兒長期隨訪正常腎臟率為34%，但部分納入研究將成年后發病的腎臟病，如ADPKD、HNF-1b相關性腎病歸為正常腎臟，存在病例歸類偏倚。
ADPKD是人類最常見的腎臟遺傳病，發病率約為1/1 000～1/2 500[17]，比本文報道的數據更高，其可能原因是由PKD1基因突變引起的ADPKD約有2%在成年甚至60歲以后發病[18]。產前超聲診斷這類ADPKD較為困難，大部分僅依賴于產前羊水減少、產后腎功能異常、腎的多囊樣改變及家族史，易出現漏診。ARPKD發病率約為1/20 000[19]，發病率低于ADPKD，與本文相符合。ARPKD相對于ADPKD起病較早，發病較急，多在胎兒時期就表現為典型的“大白腎”，即腎臟實質回聲明顯增強、腎臟體積增大，多伴有羊水量減少，診斷相對容易，且預后較差[20]。
MCDK是一種非遺傳性疾病，通常為腎發育不良引起的腎功能不全。產前超聲診斷MCDK具有優勢，診斷率可達91%。MCDK典型超聲表現為腎區未見明顯腎臟結構，可見大小不等的囊性團塊，互不相通，彩色多普勒通常難以探及腎動脈和腎靜脈[21]。本文所指IHEK是MCDK的一種不典型表現，也可能是一側腎臟表現為實質回聲增強，出現可疑多囊性改變時，對側腎臟伴發MCDK。
本研究結果顯示羊水減少通常提示預后較差，羊水量正常組的活產率、隨訪為正常腎臟發生率、TOP/NND、ARPKD、MCDK發生率均明顯優于羊水減少組。但羊水正常組ADPKD發生率較羊水減少組高，則可能因為ADPKD病程較長，可一直維持腎功能正常，而胎兒期羊水改變不明顯所致[22]。
本文的局限性：① 納入研究數量偏少，年代跨度較大，影響結果準確性；② 納入研究為橫斷面調查，受研究設計所限，各種偏倚無法避免；③ 納入研究隨訪時間不同，受限于基因診斷的發展，部分診斷缺少“金標準”，可能存在錯誤歸類偏倚；④ 較早期文獻受當時超聲儀器限制，可能存在產前超聲未能發現腎外畸形，產后隨訪時查出合并腎外異常的病例。
綜上所述，當前證據表明，產前超聲診斷為IHEK患者不良妊娠結局發生率較高，而IHEK伴羊水量正常時預后較好，IHEK伴羊水量少時預后較差。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
