引用本文： 鄢曉龍, 何森, 陳曉平. 肥厚型心肌病患者血栓栓塞事件發病特點分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(1): 31-36. doi: 10.7507/1672-2531.202109103 復制
肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種以心肌肥厚為特征的心臟疾病[1,2]。目前，我國成年人HCM患病率為80/10萬[1-3]。既往眾多研究提示HCM是青少年和運動員猝死的主要原因之一，現有研究主要集中在尋找猝死風險因素及可能機制、猝死預測模型的構建及如何有效預防猝死等[1,2,4,5]。
近年來，較多研究發現HCM患者的血栓栓塞（thrombo embolism，TE）事件發病率較高，特別是合并心房顫動的HCM患者。Maron等[6]對900例HCM患者的多中心研究分析結果提示，卒中和外周動脈栓塞事件的患病率為6.0%，年發病率為0.8%，而大多發生在陣發性或慢性心房顫動HCM患者中，抗凝治療似乎可減少這些并發癥的發生頻率[6]。另外，Guttmann等[7]對4 821例HCM患者進行隨訪，發現5年和10年TE事件的累積發病率分別為2.9%和6.4%。來自亞洲的數據也提示HCM患者的TE事件發病率較高，如Haruki等[8]對593例無心房顫動HCM患者的隨訪發現卒中和外周動脈栓塞事件的發生率約為每年1.0%；Choi等[9]發現韓國HCM患者卒中的患病率約為10.0%，如伴隨心房顫動則患病率升為約20.0%。近期，有專家[10]指出：既往對于HCM的研究主要集中在心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）的危險分層及梗阻的干預等方面，但HCM患者的TE事件風險較高，應特別關注。因此，本研究對中國人群HCM患者TE事件的發病特點進行分析，以期為預防和治療TE事件提供資料。
1 資料與方法
1.1 納入患者和相關定義
回顧性分析2010～2018年在四川大學華西醫院心血管內科門診就診的HCM患者，共537例。經醫院生物醫學研究倫理委員會批準（批準文號：2019-1147）；由于研究為回顧性，倫理委員會批準知情同意豁免。本研究已在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR2000029352）。本研究中，患者年齡定義為首次評估時的年齡[6,7]；藥物情況定義為首次評估時的藥物服用情況；心房顫動定義為存在心房顫動病史、入院常規心電圖或動態心電圖提示心房顫動，如患者診斷心房撲動等同于心房顫動。其他相關指標的定義參考既往研究：SCD及SCD家族史[7,11]、血管疾病[7,11]、高血壓病[12]、糖尿病[13]、左心室流出道梗阻（left ventricular outflow tract obstruction，LVOTO）[2]、NYHA心功分級[6]和心衰[7]。
1.2 HCM診斷標準
根據2014年歐洲心臟病學協會指南[2]進行診斷。左心室壁肥厚程度采用超聲心動圖評估，同時評估患者的左心室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、左心室舒張末期室壁厚度、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）和左心房（left atrial，LA）內徑等指標。
1.3 患者評估和數據收集
所有患者評估及基線特征均由經驗豐富的臨床醫生從病歷中收集。數據的錄入采用雙錄入的方法。
1.4 隨訪及研究終點事件
隨訪方式包括電話隨訪或通過電子病歷系統查詢就診記錄。隨訪從首次評估開始，一直到終點事件發生、死亡或研究擬定的最終評估日期（2019年12月31日）。如患者在隨訪過程中失訪，則將能夠聯系到患者的最近一次隨訪結果納入分析。
本研究的終點事件定義為復合性TE事件，包括：缺血性腦卒中、短暫性腦缺血性發作及外周動脈栓塞。鑒于本研究系回顧性，以及在臨床實踐中確定缺血性卒中亞型的病因較為困難，根據既往文獻[6,11,14]，本研究未將心源性栓塞性卒中與其他缺血性卒中亞型進行區分。
1.5 統計分析
采用SPSS 24.0、GraphPad Prism 8及Empower Stats軟件進行統計分析。連續性變量的正態分布采用Kolmogorov-Smirnov檢驗進行評估，根據正、偏態情況分別采用均數±標準差或中位數（四分位間距）表示，組間差異采用獨立樣本t檢驗或秩和檢驗進行比較。分類變量用頻數及百分比表示，兩組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。繪制Kaplan-Meier生存曲線顯示納入患者的TE事件累積風險，并分別在性別、年齡、合并疾病及抗栓藥物治療中進行組間比較評估各組中TE事件累積風險差異，組間比較使用log-rank檢驗。進一步評估隨訪過程中是否發生TE事件，患者的基線特征是否存在差異。所有檢驗均為雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 納入患者的基線特征
共納入HCM患者537例，納入患者的基線特征見表1，血液學指標和心臟彩超參數見表2。此外，對于患者的藥物治療：針對控制心室率及心肌收縮力，β受體阻滯劑的處方比例較高（388例，72.3%）；抗栓藥物中，阿司匹林處方比例最高（100例，18.6%），其次為華法林（45例，8.4%）。在患者存在明顯梗阻的情況下，大多采用室間隔消融（50例，9.3%），外科干預為7例（1.3%）；共有61例患者安置普通心臟起搏器或植入型心律轉復除顫器。
表1
納入患者的基線特征
表2
納入患者的血液學指標及心臟彩超參數
2.2 隨訪時間和方式
共有380例（70.76%）患者通過電話隨訪，中位隨訪時間4.20（1.30，6.20）年，平均隨訪4.07±2.99年，累積隨訪2 184.3人年。
2.3 納入患者的TE事件發生概況
隨訪中有44例發生57次腦卒中（包括缺血性及出血性）或外周動脈栓塞事件，其中2例首次發生顱內出血，其余42例首次發生TE事件。42例首次發生TE事件的患者，隨訪過程中再次發生TE事件的發生率為26.2%（11/42）；TE再發距離首次TE事件的中位時間為：882.0天（218.0，1 547.0），平均818.7±661.1天。患者發生首次TE事件的平均年齡為66.4±13.7歲，<50歲年齡段中，TE事件發生率<5.0%；50～70歲年齡段中，TE事件發生率為7.0%左右；而在≥70歲年齡段中，TE事件發生率明顯升高（圖1）。
圖1
HCM患者首次發生TE事件的年齡（TE事件發生率為二進制事件率）
納入患者TE事件累積發生率為18.1%（圖2），年發病率為1.9%［95%CI（1.35，2.50）］。共計發生心房顫動88例（病史診斷11例、入院心電圖診斷39例、動態心電圖診斷38例）。因心房顫動系TE的重要危險因素，我們進一步比較了HCM合并心房顫動患者和單純HCM患者的TE事件發生情況，結果提示合并心房顫動的患者TE事件累積發生率為42.1%，未合并心房顫動的患者TE事件累積發生率為11.9%（圖3）。
圖2
HCM患者的TE事件累積發生率
圖3
HCM合并心房顫動與單純HCM患者的TE事件累積發生率比較
2.4 各亞組人群的TE事件發生情況
進一步針對患者年齡、性別、抗栓藥物使用（華法林、阿司匹林和氯吡格雷）、合并疾病（COPD、既往TE事件、血管疾病、高血壓和糖尿病）及心臟彩超參數（LVEDD、LA內徑、MWT、LVEF和LVOTO）等進行亞組分析，評估TE事件在不同組別中的TE事件累積發生情況。結果提示，女性、年齡≥50歲、服用華法林、合并COPD及既往TE事件組TE事件累積發生率明顯升高（圖4）。其它亞組之間的TE事件累積發生率差異無統計學差異（P值均>0.05）。
圖4
不同亞組HCM患者的TE事件累積發生率比較
a：年齡；b：性別；c：既往是否發生TE事件；d：是否合并COPD；e：是否服用華法林。
2.5 是否發生TE事件患者的基線特征對比
對隨訪過程中是否發生TE事件的患者進行基線特征比較，結果提示發生TE事件的患者中男性所占比例較低、年齡較大、HCM家族史、心累氣促、既往TE事件和心房顫動的比例較高。發生TE事件的患者由于較大比例合并多種心腦血管疾病危險因素，因此華法林及他汀等處方比例較高，且LA較大（表3）。
表3
是否發生TE事件患者的基線比較結果*
3 討論
本研究發現HCM患者TE事件發病率較高，年發病率為1.9%；患者發生首次TE事件的平均年齡為66.4±13.7歲，在年齡段≥70歲時，TE事件發生率明顯升高；患者發生首次TE事件后，發生再發事件的比例較高；如患者合并心房顫動，則TE發生率明顯升高。
既往研究提示HCM患者的TE事件風險較高，年發病率為0.8%～1.3%[6,8,15]，與本研究結果有所差異，但均提示HCM患者的TE事件發生率明顯高于普通人群[16]。既往研究結果顯示TE事件更容易在高齡患者中發生[6,8]，與本研究結果相似。此外，本研究患者TE事件的再發率為26.2%，與Maron等[6]的結果類似（25.0%）。
已有多個研究提示HCM患者合并心房顫動時TE事件風險明顯升高。Olivotto等[17]發現與竇性節律患者相比，心房顫動患者卒中風險增加了8倍左右（21.0% vs. 2.6%）。日本的一項研究[18]也提示了心房顫動明顯增加HCM患者的TE事件風險（23.0% vs. 5.9%）。已發表的Meta分析[19]結果提示HCM合并心房顫動患者的TE事件年發病率為3.8%，明顯高于一般人群（1.6%～2.4%）[11,20]。本研究結果顯示，HCM合并心房顫動患者的TE事件年發病率為6.6%，提示在中國人群中，HCM合并心房顫動患者的TE事件風險較高。
HCM患者常合并心房顫動，不同研究的患病率在12.0%～28.0%[7,15,21,22]，是普通人群的4～6倍[23]。本研究顯示中國HCM患者合并心房顫動的患病率為16.4%，與既往結果基本類似。但由于本研究數據來自三級醫院，TE患病率可能偏高。另外，HCM患者可能存在潛在的、既往未診斷的心房顫動，如Kawasaki等[24]在排除已診斷為HCM合并心房顫動的患者后，對剩余HCM患者進行24小時動態心電圖檢查，結果發現有3.0%的患者存在陣發心房顫動。
本研究的局限性：① 本研究數據來自三級醫療中心，納入患者合并較多危險因素且病情相對較重，不能代表病例源人群及社區HCM人群，可能影響結論的外推性；② 樣本量不大，且為單中心回顧性研究，可能存在選擇、實施、測量多種偏倚；③ 藥物治療可能影響TE事件的發生，我們只評估了患者基線藥物處方情況，在較長的隨訪時間內，患者的藥物處方可能發生改變，而收集患者后續藥物處方情況在目前醫療環境下較為困難，可能影響結果的準確性；④ 未能區分TE事件的心源性或血管源性等亞型，有待進一步驗證。
綜上所述，本研究發現HCM患者的TE事件發病率較高，特別是合并心房顫動的患者，且TE事件的再發率較高。
肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種以心肌肥厚為特征的心臟疾病[1,2]。目前，我國成年人HCM患病率為80/10萬[1-3]。既往眾多研究提示HCM是青少年和運動員猝死的主要原因之一，現有研究主要集中在尋找猝死風險因素及可能機制、猝死預測模型的構建及如何有效預防猝死等[1,2,4,5]。
近年來，較多研究發現HCM患者的血栓栓塞（thrombo embolism，TE）事件發病率較高，特別是合并心房顫動的HCM患者。Maron等[6]對900例HCM患者的多中心研究分析結果提示，卒中和外周動脈栓塞事件的患病率為6.0%，年發病率為0.8%，而大多發生在陣發性或慢性心房顫動HCM患者中，抗凝治療似乎可減少這些并發癥的發生頻率[6]。另外，Guttmann等[7]對4 821例HCM患者進行隨訪，發現5年和10年TE事件的累積發病率分別為2.9%和6.4%。來自亞洲的數據也提示HCM患者的TE事件發病率較高，如Haruki等[8]對593例無心房顫動HCM患者的隨訪發現卒中和外周動脈栓塞事件的發生率約為每年1.0%；Choi等[9]發現韓國HCM患者卒中的患病率約為10.0%，如伴隨心房顫動則患病率升為約20.0%。近期，有專家[10]指出：既往對于HCM的研究主要集中在心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）的危險分層及梗阻的干預等方面，但HCM患者的TE事件風險較高，應特別關注。因此，本研究對中國人群HCM患者TE事件的發病特點進行分析，以期為預防和治療TE事件提供資料。
1 資料與方法
1.1 納入患者和相關定義
回顧性分析2010～2018年在四川大學華西醫院心血管內科門診就診的HCM患者，共537例。經醫院生物醫學研究倫理委員會批準（批準文號：2019-1147）；由于研究為回顧性，倫理委員會批準知情同意豁免。本研究已在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR2000029352）。本研究中，患者年齡定義為首次評估時的年齡[6,7]；藥物情況定義為首次評估時的藥物服用情況；心房顫動定義為存在心房顫動病史、入院常規心電圖或動態心電圖提示心房顫動，如患者診斷心房撲動等同于心房顫動。其他相關指標的定義參考既往研究：SCD及SCD家族史[7,11]、血管疾病[7,11]、高血壓病[12]、糖尿病[13]、左心室流出道梗阻（left ventricular outflow tract obstruction，LVOTO）[2]、NYHA心功分級[6]和心衰[7]。
1.2 HCM診斷標準
根據2014年歐洲心臟病學協會指南[2]進行診斷。左心室壁肥厚程度采用超聲心動圖評估，同時評估患者的左心室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、左心室舒張末期室壁厚度、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）和左心房（left atrial，LA）內徑等指標。
1.3 患者評估和數據收集
所有患者評估及基線特征均由經驗豐富的臨床醫生從病歷中收集。數據的錄入采用雙錄入的方法。
1.4 隨訪及研究終點事件
隨訪方式包括電話隨訪或通過電子病歷系統查詢就診記錄。隨訪從首次評估開始，一直到終點事件發生、死亡或研究擬定的最終評估日期（2019年12月31日）。如患者在隨訪過程中失訪，則將能夠聯系到患者的最近一次隨訪結果納入分析。
本研究的終點事件定義為復合性TE事件，包括：缺血性腦卒中、短暫性腦缺血性發作及外周動脈栓塞。鑒于本研究系回顧性，以及在臨床實踐中確定缺血性卒中亞型的病因較為困難，根據既往文獻[6,11,14]，本研究未將心源性栓塞性卒中與其他缺血性卒中亞型進行區分。
1.5 統計分析
采用SPSS 24.0、GraphPad Prism 8及Empower Stats軟件進行統計分析。連續性變量的正態分布采用Kolmogorov-Smirnov檢驗進行評估，根據正、偏態情況分別采用均數±標準差或中位數（四分位間距）表示，組間差異采用獨立樣本t檢驗或秩和檢驗進行比較。分類變量用頻數及百分比表示，兩組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。繪制Kaplan-Meier生存曲線顯示納入患者的TE事件累積風險，并分別在性別、年齡、合并疾病及抗栓藥物治療中進行組間比較評估各組中TE事件累積風險差異，組間比較使用log-rank檢驗。進一步評估隨訪過程中是否發生TE事件，患者的基線特征是否存在差異。所有檢驗均為雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 納入患者的基線特征
共納入HCM患者537例，納入患者的基線特征見表1，血液學指標和心臟彩超參數見表2。此外，對于患者的藥物治療：針對控制心室率及心肌收縮力，β受體阻滯劑的處方比例較高（388例，72.3%）；抗栓藥物中，阿司匹林處方比例最高（100例，18.6%），其次為華法林（45例，8.4%）。在患者存在明顯梗阻的情況下，大多采用室間隔消融（50例，9.3%），外科干預為7例（1.3%）；共有61例患者安置普通心臟起搏器或植入型心律轉復除顫器。
表1
納入患者的基線特征
表2
納入患者的血液學指標及心臟彩超參數
2.2 隨訪時間和方式
共有380例（70.76%）患者通過電話隨訪，中位隨訪時間4.20（1.30，6.20）年，平均隨訪4.07±2.99年，累積隨訪2 184.3人年。
2.3 納入患者的TE事件發生概況
隨訪中有44例發生57次腦卒中（包括缺血性及出血性）或外周動脈栓塞事件，其中2例首次發生顱內出血，其余42例首次發生TE事件。42例首次發生TE事件的患者，隨訪過程中再次發生TE事件的發生率為26.2%（11/42）；TE再發距離首次TE事件的中位時間為：882.0天（218.0，1 547.0），平均818.7±661.1天。患者發生首次TE事件的平均年齡為66.4±13.7歲，<50歲年齡段中，TE事件發生率<5.0%；50～70歲年齡段中，TE事件發生率為7.0%左右；而在≥70歲年齡段中，TE事件發生率明顯升高（圖1）。
圖1
HCM患者首次發生TE事件的年齡（TE事件發生率為二進制事件率）
納入患者TE事件累積發生率為18.1%（圖2），年發病率為1.9%［95%CI（1.35，2.50）］。共計發生心房顫動88例（病史診斷11例、入院心電圖診斷39例、動態心電圖診斷38例）。因心房顫動系TE的重要危險因素，我們進一步比較了HCM合并心房顫動患者和單純HCM患者的TE事件發生情況，結果提示合并心房顫動的患者TE事件累積發生率為42.1%，未合并心房顫動的患者TE事件累積發生率為11.9%（圖3）。
圖2
HCM患者的TE事件累積發生率
圖3
HCM合并心房顫動與單純HCM患者的TE事件累積發生率比較
2.4 各亞組人群的TE事件發生情況
進一步針對患者年齡、性別、抗栓藥物使用（華法林、阿司匹林和氯吡格雷）、合并疾病（COPD、既往TE事件、血管疾病、高血壓和糖尿病）及心臟彩超參數（LVEDD、LA內徑、MWT、LVEF和LVOTO）等進行亞組分析，評估TE事件在不同組別中的TE事件累積發生情況。結果提示，女性、年齡≥50歲、服用華法林、合并COPD及既往TE事件組TE事件累積發生率明顯升高（圖4）。其它亞組之間的TE事件累積發生率差異無統計學差異（P值均>0.05）。
圖4
不同亞組HCM患者的TE事件累積發生率比較
a：年齡；b：性別；c：既往是否發生TE事件；d：是否合并COPD；e：是否服用華法林。
2.5 是否發生TE事件患者的基線特征對比
對隨訪過程中是否發生TE事件的患者進行基線特征比較，結果提示發生TE事件的患者中男性所占比例較低、年齡較大、HCM家族史、心累氣促、既往TE事件和心房顫動的比例較高。發生TE事件的患者由于較大比例合并多種心腦血管疾病危險因素，因此華法林及他汀等處方比例較高，且LA較大（表3）。
表3
是否發生TE事件患者的基線比較結果*
3 討論
本研究發現HCM患者TE事件發病率較高，年發病率為1.9%；患者發生首次TE事件的平均年齡為66.4±13.7歲，在年齡段≥70歲時，TE事件發生率明顯升高；患者發生首次TE事件后，發生再發事件的比例較高；如患者合并心房顫動，則TE發生率明顯升高。
既往研究提示HCM患者的TE事件風險較高，年發病率為0.8%～1.3%[6,8,15]，與本研究結果有所差異，但均提示HCM患者的TE事件發生率明顯高于普通人群[16]。既往研究結果顯示TE事件更容易在高齡患者中發生[6,8]，與本研究結果相似。此外，本研究患者TE事件的再發率為26.2%，與Maron等[6]的結果類似（25.0%）。
已有多個研究提示HCM患者合并心房顫動時TE事件風險明顯升高。Olivotto等[17]發現與竇性節律患者相比，心房顫動患者卒中風險增加了8倍左右（21.0% vs. 2.6%）。日本的一項研究[18]也提示了心房顫動明顯增加HCM患者的TE事件風險（23.0% vs. 5.9%）。已發表的Meta分析[19]結果提示HCM合并心房顫動患者的TE事件年發病率為3.8%，明顯高于一般人群（1.6%～2.4%）[11,20]。本研究結果顯示，HCM合并心房顫動患者的TE事件年發病率為6.6%，提示在中國人群中，HCM合并心房顫動患者的TE事件風險較高。
HCM患者常合并心房顫動，不同研究的患病率在12.0%～28.0%[7,15,21,22]，是普通人群的4～6倍[23]。本研究顯示中國HCM患者合并心房顫動的患病率為16.4%，與既往結果基本類似。但由于本研究數據來自三級醫院，TE患病率可能偏高。另外，HCM患者可能存在潛在的、既往未診斷的心房顫動，如Kawasaki等[24]在排除已診斷為HCM合并心房顫動的患者后，對剩余HCM患者進行24小時動態心電圖檢查，結果發現有3.0%的患者存在陣發心房顫動。
本研究的局限性：① 本研究數據來自三級醫療中心，納入患者合并較多危險因素且病情相對較重，不能代表病例源人群及社區HCM人群，可能影響結論的外推性；② 樣本量不大，且為單中心回顧性研究，可能存在選擇、實施、測量多種偏倚；③ 藥物治療可能影響TE事件的發生，我們只評估了患者基線藥物處方情況，在較長的隨訪時間內，患者的藥物處方可能發生改變，而收集患者后續藥物處方情況在目前醫療環境下較為困難，可能影響結果的準確性；④ 未能區分TE事件的心源性或血管源性等亞型，有待進一步驗證。
綜上所述，本研究發現HCM患者的TE事件發病率較高，特別是合并心房顫動的患者，且TE事件的再發率較高。
