引用本文： 馬林曉曦, 左文佳, 莫淼, 范蕾. 貝葉斯網狀Meta分析比較GnRHa 3月劑型和GnRHa 1月劑型治療早期乳腺癌的療效和安全性. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(1): 37-45. doi: 10.7507/1672-2531.202108098 復制
乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，發病率全球第一，死亡率全球第五，在2020年全球乳腺癌新發人群高達226萬[1]。據統計，2015年中國女性乳腺癌的發病人數為30.4萬，發病率位居中國女性惡性腫瘤發病率首位，死亡率第五位[2]。其中激素受體陽性（hormone receptor positive，HR+）乳腺癌患者占比高達65%～75%[3]。卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）已成為絕經前HR+早期乳腺癌患者的重要治療方式。目前OFS主要有3種治療方式：手術去勢、放療去勢和藥物去勢。應用促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRHa）藥物去勢具有無創、不良反應低、停藥后可逆等優點，目前已成為臨床乳腺癌患者OFS治療的首選方式。
促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）是由下丘腦分泌釋放的肽類激素，其主要功能是控制卵泡刺激素和黃體化激素的釋放[4-6]。GnRHa可通過作用于下丘腦-垂體-卵巢軸，抑制垂體促性腺激素的分泌從而間接減少卵巢E2的產生，降低體內E2水平[7]。多項研究證實，使用GnRHa作為OFS聯合他莫昔芬（tamoxifen，TAM）治療可改善乳腺癌患者的無病生存率（disease-free survival，DFS）、無遠處復發生存率（distant relapse-free survival，DRFS）、無乳腺癌間期（breast cancer-free interval，BCFI）、總生存率（overall survival，OS）等[8-12]。目前國內外指南如美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）和中國抗癌協會乳腺癌專業委員會（Chinese Anti-Cancer Association, Committee of Breast Cancer Society，CACA-CBCS）指南均推薦OFS聯合芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AI）/TAM作為絕經前HR+早期乳腺癌的標準內分泌治療[13-15]。目前乳腺癌患者臨床中常用的GnRHa藥物包括：亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等。這些GnRHa藥物可提供1月劑型、3月劑型和6月劑型。
雖然既往已發表過直接比較GnRHa 3月劑型和GnRHa 1月劑型的療效和安全性的臨床研究，但目前結論仍不一致，如GnRHa 3月劑型的降雌療效是否與1月劑型類似，3月劑型的不良事件（adverse events，AE）與1月劑型相比是否有差異。本研究擬采用貝葉斯網狀Meta分析方法，同時對GnRHa不同劑型及GnRHa不同劑型與CMF方案（環磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶的聯合用藥）療效進行比較，綜合評價GnRHa 3月劑型和1月劑型的療效和安全性，以期為GnRHa不同劑型的臨床應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
絕經前早期乳腺癌患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用GnRHa治療，對照組采用CMF或者GnRHa治療。
1.1.4 結局指標
① DFS；② OS；③ E2水平；④ AEs。
1.1.5 排除標準
① 數據不完整或不能用于統計分析的研究；② 重復發表的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、WanFang Data、PubMed、EMbase和Web of Science數據庫，搜集關于不同劑型GnRHa治療絕經前HR+早期乳腺癌的RCT，檢索時限均從建庫至2021年5月18日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：breast neoplasm，breast cancer，leuprolide，goserelin，triptorelin，GnRH，GnRHa，luteinizing hormone-releasing hormone，luteinizing hormone-releasing hormone analogue等；中文檢索詞包括：乳腺癌、亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、促性腺激素釋放激素、促性腺激素釋放激素激動劑、促黃體生成素釋放激素、促黃體生成素釋放激素類似物等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別、腫瘤分期、激素受體情況等；③ 干預措施的劑量、用法等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據，有效性和安全性等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[16]。
1.5 統計分析
采用Stata 15.0軟件和R 3.6.1軟件進行網狀Meta分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，生存資料采用風險率（hazard rate，HR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。若納入的研究中未給出HR及其95%CI，則參考相關文獻對數據進行轉換[17, 18]。使用Stata 15.0軟件繪制網狀關系圖，同時進行頭對頭Meta 分析。通過R軟件的gemtc軟件包使用貝葉斯框架進行網狀Meta分析。網狀Meta分析中設定迭代次數100 000次，其中前50 000次為退火以消除初始值的影響。利用軌跡圖和密度圖判斷模型的收斂程度，當軌跡圖表現為不同馬爾可夫鏈相互重疊，視覺觀察不能識別任何一種鏈的迭代過程，密度圖表現為正態分布時，即可認為模型收斂程度滿意。當存在閉合環時，直接比較與間接比較的一致性通過節點分裂值判斷，當P≤0.05時認為存在明顯一致性。最后繪制排序概率圖，綜合評價各口服藥物療效及安全性優劣。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻741篇，經逐層篩選后，最終納入11個RCT[19-29]，包括7 484例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見表2，各結局指標的干預措施網狀關系見圖2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
圖2
各干預措施網絡關系圖
a：血清雌二醇水平；b：無病生存期；c：總生存期；d：不良事件。GnRHa 1M：促性腺激素釋放激素激動劑1月劑型；GnRHa 3M：促性腺激素釋放激素激動劑3月劑型；GnRHa 6M：促性腺激素釋放激素激動劑6月劑型；CMF：環磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶的聯合用藥。
2.3 網狀Meta分析結果
2.3.1 收斂性評估
PSRF值接近于1，縮減因子的中位值達97.5%，經100 000次迭代計算后趨向于1并達到穩定，收斂性良好。
2.3.2 一致性檢驗
本研究僅形成一個閉合環，閉合環的節點分析結果顯示P>0.05，表明直接比較與間接比較的結果一致。
2.3.3 直接比較結果
直接Meta分析結果表明，無論是GnRHa 1月劑型還是GnRHa 3月劑型在DFS、OS及AE方面與CMF相比差異均無統計學差異（表3）。并且，直接Meta分析結果還表明患者注射GnRHa 3月劑型和GnRHa 1月劑型在E2水平［MD=?1.3，95%CI（?12，9.4）］和AE［RR=1.00，95%CI（0.038，27）］方面差異也無統計學意義。
表3
直接Meta分析結果
2.3.4 E2水平的網狀Meta分析結果
3個RCT[19,20,22]報道了E2水平。網狀Meta分析結果顯示，GnRHa 3月劑型在改善E2水平方面與GnRHa 1月劑型相比，差異無統計學意義［MD=?1.3，95%CI（?13，9.6）］。等級概率圖也顯示GnRHa 1月劑型（排在第一的概率為0.127）和GnRHa 3月劑型（排在第一的概率為0.078）2種給藥劑量在改善E2水平方面相似（圖3）。
圖3
排序概率圖
a：血清雌二醇；b：無病生存期；c：總生存期；d：不良事件。每個柱狀的排序對應于每個干預處于特定等級的概率。等級概率越高，干預位于此等級中的概率越大。黑色：第一，深灰色：第二，淺灰色：第三。GnRHa1M：促性腺激素釋放激素激動劑1月劑型；GnRHa3M：促性腺激素釋放激素激動劑3月劑型；GnRHa6M：促性腺激素釋放激素激動劑6月劑型；CMF：環磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶的聯合用藥。
2.3.5 DFS的網狀Meta分析結果
6個早期輔助治療RCT[21,23-25,28,29]報道了DFS的結果。網狀Meta分析結果顯示，GnRHa 3月劑型和1月劑型在改善DFS方面的差異無統計學意義［HR=1.2，95%CI（0.88，1.7）］。進一步采用排序概率圖對2種劑型改善DFS的療效進行排序，可觀察到GnRHa 1月劑型（排在第一的概率為0.53）在改善DFS方面有略優于3月劑型的趨勢（排在第一的概率為0.12），但兩者差異無統計學意義（圖3）。
2.3.6 OS的網狀Meta分析結果
5個RCT[21,24,25,28,29]描述了OS的結果。網狀Meta分析結果顯示，GnRHa 3月劑型在改善OS方面與1月劑型差異無統計學意義［HR=2.0，95%CI（0.75，4.9）］。對2種給藥劑型進行排序，發現1月劑型（排在第一的概率為0.85）在改善OS方面有略優于3月劑型的趨勢（排在第一的概率為0.06），但兩者并差異無統計學意義（圖3）。
2.3.7 AEs的網狀Meta分析結果
6個RCT[19,21,25-28]報道了AEs。網狀Meta分析結果顯示，1月劑型的AEs發生率和3月劑型［OR=1.0，95%CI（0.25，4.2）］及6月劑型［OR=0.42，95%CI（0.0064，16）］差異無統計學意義。排序概率圖可見，1月劑型發生不良事件的概率（排在第一的概率為0.244）比3月劑型（排在第一的概率為0.127）的更高（圖3）。
3 討論
近年來，全球乳腺癌的發病率逐年上升，且發病呈年輕化趨勢，絕經前HR+乳腺癌患者受到越來越多地關注。隨著Intergroup研究[30]提示GnRHa與手術去勢療效相當、安全性良好及其他臨床研究驗證了藥物去勢療法的療效，藥物去勢逐步成為各大指南共識推薦的OFS治療首選。而臨床中關于不同劑型的GnRHa藥物的選擇亦成為臨床醫生關注的重點。本文采用網狀Meta分析方法來評估不同劑型GnRHa在HR+乳腺癌中的療效和安全性，旨在為中國廣大HR+乳腺癌患者的治療提供臨床應用參考。
本研究結果提示3月劑型和1月劑型在降低患者血清E2水平方面差異無統計學意義。Boccardo等[22]和Noguchi等[31]的研究表明，GnRHa 3月劑型和GnRHa 1月劑型具有相當的雌激素抑制作用和安全性。本研究也再次證實了GnRHa 3月的長效劑型可有效控制患者E2水平，與1月劑型并無統計學差異。
此外，3月劑型和1月劑型在改善DFS、OS方面差異無統計學意義，提示3月劑型和1月劑型在患者的生存療效上表現相當，GnRHa藥物1月劑型或3月劑型都是臨床上可選方案。從安全性看，本研究發現3/6月劑型和1月劑型相比在不良事件發生率中并無統計學差異。
有研究報道3月劑型/6月劑型在經濟效益上優于1月劑型[32, 33]。使用3月劑型可降低醫保費用，從而減輕患者、醫院和整個社會負擔。對患者而言，3月劑型不僅減輕了自付費用，而且降低了往返醫院的交通費、食宿費及誤工時間成本。因此，從社會、醫保、醫院和患者角度來看，與1月劑型相比，3月劑型在衛生經濟效益方面更具優勢。
因3月劑型具有與1月劑型相當的療效和安全性，2016年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）指南指出GnRHa 3月劑型是絕經前乳腺癌OFS治療的合理選擇[34]。在亞洲乳腺癌協作組發起的《2019卵巢功能抑制共識》中，專家組也認為對于絕經前HR+乳腺癌患者，從減少不適感和自付治療費用的角度來看，注射3月劑型可能會提高患者的治療依從性[35]。這與本研究結果一致。
本研究存在一定的局限性：① 雖未限制區域，但納入文獻主要來自土耳其、中國和日本，可能存在一定偏倚；② 本研究未對腫瘤分期和激素受體情況等主要混雜因素進行分析，這些因素也可能對結果產生一定的偏倚；③ 由于納入文獻的數目有限，需要開展更多高質量研究予以驗證這些結論。
綜上所述，本文通過網狀Meta分析分析發現，在絕經前HR+早期乳腺癌患者中，GnRHa 3月劑型在控制E2水平、改善DFS和OS方面與1月劑型相比無統計學差異，且安全性與1月劑型相似。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，發病率全球第一，死亡率全球第五，在2020年全球乳腺癌新發人群高達226萬[1]。據統計，2015年中國女性乳腺癌的發病人數為30.4萬，發病率位居中國女性惡性腫瘤發病率首位，死亡率第五位[2]。其中激素受體陽性（hormone receptor positive，HR+）乳腺癌患者占比高達65%～75%[3]。卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）已成為絕經前HR+早期乳腺癌患者的重要治療方式。目前OFS主要有3種治療方式：手術去勢、放療去勢和藥物去勢。應用促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRHa）藥物去勢具有無創、不良反應低、停藥后可逆等優點，目前已成為臨床乳腺癌患者OFS治療的首選方式。
促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）是由下丘腦分泌釋放的肽類激素，其主要功能是控制卵泡刺激素和黃體化激素的釋放[4-6]。GnRHa可通過作用于下丘腦-垂體-卵巢軸，抑制垂體促性腺激素的分泌從而間接減少卵巢E2的產生，降低體內E2水平[7]。多項研究證實，使用GnRHa作為OFS聯合他莫昔芬（tamoxifen，TAM）治療可改善乳腺癌患者的無病生存率（disease-free survival，DFS）、無遠處復發生存率（distant relapse-free survival，DRFS）、無乳腺癌間期（breast cancer-free interval，BCFI）、總生存率（overall survival，OS）等[8-12]。目前國內外指南如美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）和中國抗癌協會乳腺癌專業委員會（Chinese Anti-Cancer Association, Committee of Breast Cancer Society，CACA-CBCS）指南均推薦OFS聯合芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AI）/TAM作為絕經前HR+早期乳腺癌的標準內分泌治療[13-15]。目前乳腺癌患者臨床中常用的GnRHa藥物包括：亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等。這些GnRHa藥物可提供1月劑型、3月劑型和6月劑型。
雖然既往已發表過直接比較GnRHa 3月劑型和GnRHa 1月劑型的療效和安全性的臨床研究，但目前結論仍不一致，如GnRHa 3月劑型的降雌療效是否與1月劑型類似，3月劑型的不良事件（adverse events，AE）與1月劑型相比是否有差異。本研究擬采用貝葉斯網狀Meta分析方法，同時對GnRHa不同劑型及GnRHa不同劑型與CMF方案（環磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶的聯合用藥）療效進行比較，綜合評價GnRHa 3月劑型和1月劑型的療效和安全性，以期為GnRHa不同劑型的臨床應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
絕經前早期乳腺癌患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用GnRHa治療，對照組采用CMF或者GnRHa治療。
1.1.4 結局指標
① DFS；② OS；③ E2水平；④ AEs。
1.1.5 排除標準
① 數據不完整或不能用于統計分析的研究；② 重復發表的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、WanFang Data、PubMed、EMbase和Web of Science數據庫，搜集關于不同劑型GnRHa治療絕經前HR+早期乳腺癌的RCT，檢索時限均從建庫至2021年5月18日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：breast neoplasm，breast cancer，leuprolide，goserelin，triptorelin，GnRH，GnRHa，luteinizing hormone-releasing hormone，luteinizing hormone-releasing hormone analogue等；中文檢索詞包括：乳腺癌、亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、促性腺激素釋放激素、促性腺激素釋放激素激動劑、促黃體生成素釋放激素、促黃體生成素釋放激素類似物等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別、腫瘤分期、激素受體情況等；③ 干預措施的劑量、用法等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據，有效性和安全性等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[16]。
1.5 統計分析
采用Stata 15.0軟件和R 3.6.1軟件進行網狀Meta分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，生存資料采用風險率（hazard rate，HR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。若納入的研究中未給出HR及其95%CI，則參考相關文獻對數據進行轉換[17, 18]。使用Stata 15.0軟件繪制網狀關系圖，同時進行頭對頭Meta 分析。通過R軟件的gemtc軟件包使用貝葉斯框架進行網狀Meta分析。網狀Meta分析中設定迭代次數100 000次，其中前50 000次為退火以消除初始值的影響。利用軌跡圖和密度圖判斷模型的收斂程度，當軌跡圖表現為不同馬爾可夫鏈相互重疊，視覺觀察不能識別任何一種鏈的迭代過程，密度圖表現為正態分布時，即可認為模型收斂程度滿意。當存在閉合環時，直接比較與間接比較的一致性通過節點分裂值判斷，當P≤0.05時認為存在明顯一致性。最后繪制排序概率圖，綜合評價各口服藥物療效及安全性優劣。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻741篇，經逐層篩選后，最終納入11個RCT[19-29]，包括7 484例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見表2，各結局指標的干預措施網狀關系見圖2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
圖2
各干預措施網絡關系圖
a：血清雌二醇水平；b：無病生存期；c：總生存期；d：不良事件。GnRHa 1M：促性腺激素釋放激素激動劑1月劑型；GnRHa 3M：促性腺激素釋放激素激動劑3月劑型；GnRHa 6M：促性腺激素釋放激素激動劑6月劑型；CMF：環磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶的聯合用藥。
2.3 網狀Meta分析結果
2.3.1 收斂性評估
PSRF值接近于1，縮減因子的中位值達97.5%，經100 000次迭代計算后趨向于1并達到穩定，收斂性良好。
2.3.2 一致性檢驗
本研究僅形成一個閉合環，閉合環的節點分析結果顯示P>0.05，表明直接比較與間接比較的結果一致。
2.3.3 直接比較結果
直接Meta分析結果表明，無論是GnRHa 1月劑型還是GnRHa 3月劑型在DFS、OS及AE方面與CMF相比差異均無統計學差異（表3）。并且，直接Meta分析結果還表明患者注射GnRHa 3月劑型和GnRHa 1月劑型在E2水平［MD=?1.3，95%CI（?12，9.4）］和AE［RR=1.00，95%CI（0.038，27）］方面差異也無統計學意義。
表3
直接Meta分析結果
2.3.4 E2水平的網狀Meta分析結果
3個RCT[19,20,22]報道了E2水平。網狀Meta分析結果顯示，GnRHa 3月劑型在改善E2水平方面與GnRHa 1月劑型相比，差異無統計學意義［MD=?1.3，95%CI（?13，9.6）］。等級概率圖也顯示GnRHa 1月劑型（排在第一的概率為0.127）和GnRHa 3月劑型（排在第一的概率為0.078）2種給藥劑量在改善E2水平方面相似（圖3）。
圖3
排序概率圖
a：血清雌二醇；b：無病生存期；c：總生存期；d：不良事件。每個柱狀的排序對應于每個干預處于特定等級的概率。等級概率越高，干預位于此等級中的概率越大。黑色：第一，深灰色：第二，淺灰色：第三。GnRHa1M：促性腺激素釋放激素激動劑1月劑型；GnRHa3M：促性腺激素釋放激素激動劑3月劑型；GnRHa6M：促性腺激素釋放激素激動劑6月劑型；CMF：環磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶的聯合用藥。
2.3.5 DFS的網狀Meta分析結果
6個早期輔助治療RCT[21,23-25,28,29]報道了DFS的結果。網狀Meta分析結果顯示，GnRHa 3月劑型和1月劑型在改善DFS方面的差異無統計學意義［HR=1.2，95%CI（0.88，1.7）］。進一步采用排序概率圖對2種劑型改善DFS的療效進行排序，可觀察到GnRHa 1月劑型（排在第一的概率為0.53）在改善DFS方面有略優于3月劑型的趨勢（排在第一的概率為0.12），但兩者差異無統計學意義（圖3）。
2.3.6 OS的網狀Meta分析結果
5個RCT[21,24,25,28,29]描述了OS的結果。網狀Meta分析結果顯示，GnRHa 3月劑型在改善OS方面與1月劑型差異無統計學意義［HR=2.0，95%CI（0.75，4.9）］。對2種給藥劑型進行排序，發現1月劑型（排在第一的概率為0.85）在改善OS方面有略優于3月劑型的趨勢（排在第一的概率為0.06），但兩者并差異無統計學意義（圖3）。
2.3.7 AEs的網狀Meta分析結果
6個RCT[19,21,25-28]報道了AEs。網狀Meta分析結果顯示，1月劑型的AEs發生率和3月劑型［OR=1.0，95%CI（0.25，4.2）］及6月劑型［OR=0.42，95%CI（0.0064，16）］差異無統計學意義。排序概率圖可見，1月劑型發生不良事件的概率（排在第一的概率為0.244）比3月劑型（排在第一的概率為0.127）的更高（圖3）。
3 討論
近年來，全球乳腺癌的發病率逐年上升，且發病呈年輕化趨勢，絕經前HR+乳腺癌患者受到越來越多地關注。隨著Intergroup研究[30]提示GnRHa與手術去勢療效相當、安全性良好及其他臨床研究驗證了藥物去勢療法的療效，藥物去勢逐步成為各大指南共識推薦的OFS治療首選。而臨床中關于不同劑型的GnRHa藥物的選擇亦成為臨床醫生關注的重點。本文采用網狀Meta分析方法來評估不同劑型GnRHa在HR+乳腺癌中的療效和安全性，旨在為中國廣大HR+乳腺癌患者的治療提供臨床應用參考。
本研究結果提示3月劑型和1月劑型在降低患者血清E2水平方面差異無統計學意義。Boccardo等[22]和Noguchi等[31]的研究表明，GnRHa 3月劑型和GnRHa 1月劑型具有相當的雌激素抑制作用和安全性。本研究也再次證實了GnRHa 3月的長效劑型可有效控制患者E2水平，與1月劑型并無統計學差異。
此外，3月劑型和1月劑型在改善DFS、OS方面差異無統計學意義，提示3月劑型和1月劑型在患者的生存療效上表現相當，GnRHa藥物1月劑型或3月劑型都是臨床上可選方案。從安全性看，本研究發現3/6月劑型和1月劑型相比在不良事件發生率中并無統計學差異。
有研究報道3月劑型/6月劑型在經濟效益上優于1月劑型[32, 33]。使用3月劑型可降低醫保費用，從而減輕患者、醫院和整個社會負擔。對患者而言，3月劑型不僅減輕了自付費用，而且降低了往返醫院的交通費、食宿費及誤工時間成本。因此，從社會、醫保、醫院和患者角度來看，與1月劑型相比，3月劑型在衛生經濟效益方面更具優勢。
因3月劑型具有與1月劑型相當的療效和安全性，2016年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）指南指出GnRHa 3月劑型是絕經前乳腺癌OFS治療的合理選擇[34]。在亞洲乳腺癌協作組發起的《2019卵巢功能抑制共識》中，專家組也認為對于絕經前HR+乳腺癌患者，從減少不適感和自付治療費用的角度來看，注射3月劑型可能會提高患者的治療依從性[35]。這與本研究結果一致。
本研究存在一定的局限性：① 雖未限制區域，但納入文獻主要來自土耳其、中國和日本，可能存在一定偏倚；② 本研究未對腫瘤分期和激素受體情況等主要混雜因素進行分析，這些因素也可能對結果產生一定的偏倚；③ 由于納入文獻的數目有限，需要開展更多高質量研究予以驗證這些結論。
綜上所述，本文通過網狀Meta分析分析發現，在絕經前HR+早期乳腺癌患者中，GnRHa 3月劑型在控制E2水平、改善DFS和OS方面與1月劑型相比無統計學差異，且安全性與1月劑型相似。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
