引用本文： 朱夢薇, 付書磊, 全貞玉. 2型糖尿病與腎癌發生相關性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(1): 73-78. doi: 10.7507/1672-2531.202109065 復制
2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種常見病。2000年世界全年齡組糖尿病發病率為2.8%，2030年預計為4.4%，糖尿病總人數將從2000年的1.71億增加到2030年的3.66億[1]。糖尿病和癌癥之間的相關性于1934年首次被Marble等[2]提出后，多個研究[3,4]發現了T2DM與結腸癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌之間存在相關性。在原發于泌尿、男性生殖系統的惡性腫瘤中，腎癌的發病率僅次于前列腺癌和膀胱癌，位居第三位。當前關于T2DM與腎癌相關性的研究較多[5-7]，但結果并不一致。已有Meta分析[8]發表時間較早，且僅按照性別進行了亞組分析，而腎癌的危險因素或因性別、研究人群來源、糖尿病評估方法、多變量調整等而不同。因此，本研究系統評價T2DM與腎癌發生的相關性，并探討可能的影響因素，以期為探討腎癌與2型糖尿病關系提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究。
1.1.2 研究對象
暴露組：確診T2DM的患者；對照組：健康人群。
1.1.3 結局指標
腎癌發生的相對危險度（relative risk，RR）。
1.1.4 排除標準
① 重復發表的研究；② 非中、英文研究；③ 無法獲得全文或無法提取所需數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、VIP和CNKI數據庫，搜集有關T2DM和腎癌發生相關性的隊列研究，檢索時限均從建庫至2021年8月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：糖尿病、2型糖尿病、腎癌、腎細胞癌等；英文檢索詞包括：T2DM、type 2 diabetes、diabetes、kidney cancer、renal cell cancer、renal cell carcinoma等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：第一作者姓名、發表時間、國家、研究對象的性別、年齡、發病例數與研究的總人數、隨訪時間、糖尿病評估的方法、數據的調整因素、RR及其95%可信區間（confidence interval，CI）。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle Ottawa scale，NOS）[9,10]。
1.5 統計分析
采用Stata 15.0軟件進行統計分析。效應量采用RR及其95%CI分析T2DM與腎癌發生風險之間的關系。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小[11]。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。應用漏斗圖、Egger’s檢驗和Begg’s檢驗[12]進行發表偏倚檢驗。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻6 324篇，經過逐層篩選后，最終共納入17個隊列研究[5-7,13-26]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入文獻的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析的結果
共納入17個隊列研究[5-7,13-26]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，T2DM患者的腎癌發病風險明顯高于對照組［RR=1.51，95%CI（1.39，1.64），P<0.001］。按性別、研究地區、研究者來源、隨訪時間、糖尿病評估方法、文獻質量、發表時間、是否控制調整因素進行亞組分析，結果顯示除糖尿病評估方法采用臨床診斷的亞組外，其余亞組結果均顯示T2DM患者腎癌的發病風險明顯高于對照組（表3）。
表3
2型糖尿病與腎癌相關性相對風險的亞組分析
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果未發生方向性改變，提示研究結果較穩定。
2.5 發表偏倚檢驗
漏斗圖基本呈對稱分布，Egger’s檢驗（t=1.99，P=0.056）和Begg’s檢驗（Z=0.54，P=0.598）提示存在發表偏倚的可能性較小。
3 討論
本研究結果表明，T2DM可能與腎癌的發生存在相關性，Meta分析結果顯示T2DM患者發生腎癌的危險是對照組的1.51倍。這與2014年吳堅堅等[8]的Meta分析結果基本一致。本Meta分析新增了9個來自全球不同地區的更大樣本量的隊列研究，進一步增強了T2DM與腎癌發生風險相關性結果的可靠程度。此外，本研究從性別、地區、研究者來源、隨訪時間、糖尿病評估方法、文獻質量、發表時間、統計模型、控制模型中的年齡或地區等方面進行亞組分析，結果均顯示T2DM與腎癌的發生相關。其中亞洲人群風險最高，歐洲次之，美洲最低，說明不同種族人群的T2DM與腎癌發生的相關程度可能不一致。另外，在調查不同糖尿病評估方法之間的關聯時，通過自我報告診斷為T2DM的患者腎癌發病風險最高，從數據庫中診斷的次之，而通過住院或出院醫師診斷的則沒有關聯。這可能與患者被診斷T2DM后價值觀改變、糖尿病病程有關，或T2DM診斷改變了患者的飲食、生活習慣、體重，患者注意控制血糖、降糖藥的使用等。本研究顯示隨訪時間較長的T2DM與腎癌風險相關性增加，但部分研究顯示[5,20,26]，T2DM患者10年內腎癌發生風險增加，隨后降低。因此，隨訪時間的影響還需進一步探討。
到目前為止，關于T2DM與腎癌風險增加的具體機制尚不清楚，有以下幾種可能的生物學機制：① 2型糖尿病與早期發生的高胰島素血癥有關[27]。胰島素通過IGF-1促進腫瘤細胞有絲分裂和細胞增殖[28]。由于腎癌特殊的生物學特征（即原發性腫瘤切除后，轉移性病變會自行消失）[29,30]，IGF-1可誘導VEGF上調，誘發腫瘤新生血管，也是使腎癌發展的重要機制。② 高血糖可能會影響致癌進程[31]，血糖水平過高為腫瘤細胞的增殖提供大量的營養物質，葡萄糖代謝增加是惡性組織發展的核心[32]。腎癌的體外研究表明[33]，高血糖促進與癌細胞增殖、侵襲和遷移有關基因的表達。③ 炎性細胞因子、活性氧和脂質過氧化是其他可能的機制[19]。④ 糖尿病可使體內的激素水平發生改變，有研究表明內源雌激素含量的增加可進一步導致腎癌的惡化[34]。⑤ 在糖尿病早期發生的腎肥大可能與致癌作用有關[35]。⑥ 糖尿病患者免疫功能的降低，T細胞和B細胞比例失衡，導致體內細胞免疫功能紊亂、免疫功能的受損和細胞逃逸增強，使突變的腫瘤細胞持續的增生，誘發惡性腫瘤[36]。
本研究的局限性：① 腎癌的病理類型、分級[37]和降糖藥的使用[25]可能影響研究結果，但受研究數量所限，無法進行深入分析；② 納入隊列研究，受研究設計所限，多種偏倚無法避免；③ 納入研究的調整因素各不相同，部分研究未調整任何因素，可能影響結果的準確性。
綜上所述，當前證據顯示，T2DM與腎癌發生可能存在相關性，T2DM可能是腎癌發生的影響因素。
2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種常見病。2000年世界全年齡組糖尿病發病率為2.8%，2030年預計為4.4%，糖尿病總人數將從2000年的1.71億增加到2030年的3.66億[1]。糖尿病和癌癥之間的相關性于1934年首次被Marble等[2]提出后，多個研究[3,4]發現了T2DM與結腸癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌之間存在相關性。在原發于泌尿、男性生殖系統的惡性腫瘤中，腎癌的發病率僅次于前列腺癌和膀胱癌，位居第三位。當前關于T2DM與腎癌相關性的研究較多[5-7]，但結果并不一致。已有Meta分析[8]發表時間較早，且僅按照性別進行了亞組分析，而腎癌的危險因素或因性別、研究人群來源、糖尿病評估方法、多變量調整等而不同。因此，本研究系統評價T2DM與腎癌發生的相關性，并探討可能的影響因素，以期為探討腎癌與2型糖尿病關系提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究。
1.1.2 研究對象
暴露組：確診T2DM的患者；對照組：健康人群。
1.1.3 結局指標
腎癌發生的相對危險度（relative risk，RR）。
1.1.4 排除標準
① 重復發表的研究；② 非中、英文研究；③ 無法獲得全文或無法提取所需數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、VIP和CNKI數據庫，搜集有關T2DM和腎癌發生相關性的隊列研究，檢索時限均從建庫至2021年8月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：糖尿病、2型糖尿病、腎癌、腎細胞癌等；英文檢索詞包括：T2DM、type 2 diabetes、diabetes、kidney cancer、renal cell cancer、renal cell carcinoma等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：第一作者姓名、發表時間、國家、研究對象的性別、年齡、發病例數與研究的總人數、隨訪時間、糖尿病評估的方法、數據的調整因素、RR及其95%可信區間（confidence interval，CI）。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle Ottawa scale，NOS）[9,10]。
1.5 統計分析
采用Stata 15.0軟件進行統計分析。效應量采用RR及其95%CI分析T2DM與腎癌發生風險之間的關系。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小[11]。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。應用漏斗圖、Egger’s檢驗和Begg’s檢驗[12]進行發表偏倚檢驗。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻6 324篇，經過逐層篩選后，最終共納入17個隊列研究[5-7,13-26]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入文獻的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析的結果
共納入17個隊列研究[5-7,13-26]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，T2DM患者的腎癌發病風險明顯高于對照組［RR=1.51，95%CI（1.39，1.64），P<0.001］。按性別、研究地區、研究者來源、隨訪時間、糖尿病評估方法、文獻質量、發表時間、是否控制調整因素進行亞組分析，結果顯示除糖尿病評估方法采用臨床診斷的亞組外，其余亞組結果均顯示T2DM患者腎癌的發病風險明顯高于對照組（表3）。
表3
2型糖尿病與腎癌相關性相對風險的亞組分析
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果未發生方向性改變，提示研究結果較穩定。
2.5 發表偏倚檢驗
漏斗圖基本呈對稱分布，Egger’s檢驗（t=1.99，P=0.056）和Begg’s檢驗（Z=0.54，P=0.598）提示存在發表偏倚的可能性較小。
3 討論
本研究結果表明，T2DM可能與腎癌的發生存在相關性，Meta分析結果顯示T2DM患者發生腎癌的危險是對照組的1.51倍。這與2014年吳堅堅等[8]的Meta分析結果基本一致。本Meta分析新增了9個來自全球不同地區的更大樣本量的隊列研究，進一步增強了T2DM與腎癌發生風險相關性結果的可靠程度。此外，本研究從性別、地區、研究者來源、隨訪時間、糖尿病評估方法、文獻質量、發表時間、統計模型、控制模型中的年齡或地區等方面進行亞組分析，結果均顯示T2DM與腎癌的發生相關。其中亞洲人群風險最高，歐洲次之，美洲最低，說明不同種族人群的T2DM與腎癌發生的相關程度可能不一致。另外，在調查不同糖尿病評估方法之間的關聯時，通過自我報告診斷為T2DM的患者腎癌發病風險最高，從數據庫中診斷的次之，而通過住院或出院醫師診斷的則沒有關聯。這可能與患者被診斷T2DM后價值觀改變、糖尿病病程有關，或T2DM診斷改變了患者的飲食、生活習慣、體重，患者注意控制血糖、降糖藥的使用等。本研究顯示隨訪時間較長的T2DM與腎癌風險相關性增加，但部分研究顯示[5,20,26]，T2DM患者10年內腎癌發生風險增加，隨后降低。因此，隨訪時間的影響還需進一步探討。
到目前為止，關于T2DM與腎癌風險增加的具體機制尚不清楚，有以下幾種可能的生物學機制：① 2型糖尿病與早期發生的高胰島素血癥有關[27]。胰島素通過IGF-1促進腫瘤細胞有絲分裂和細胞增殖[28]。由于腎癌特殊的生物學特征（即原發性腫瘤切除后，轉移性病變會自行消失）[29,30]，IGF-1可誘導VEGF上調，誘發腫瘤新生血管，也是使腎癌發展的重要機制。② 高血糖可能會影響致癌進程[31]，血糖水平過高為腫瘤細胞的增殖提供大量的營養物質，葡萄糖代謝增加是惡性組織發展的核心[32]。腎癌的體外研究表明[33]，高血糖促進與癌細胞增殖、侵襲和遷移有關基因的表達。③ 炎性細胞因子、活性氧和脂質過氧化是其他可能的機制[19]。④ 糖尿病可使體內的激素水平發生改變，有研究表明內源雌激素含量的增加可進一步導致腎癌的惡化[34]。⑤ 在糖尿病早期發生的腎肥大可能與致癌作用有關[35]。⑥ 糖尿病患者免疫功能的降低，T細胞和B細胞比例失衡，導致體內細胞免疫功能紊亂、免疫功能的受損和細胞逃逸增強，使突變的腫瘤細胞持續的增生，誘發惡性腫瘤[36]。
本研究的局限性：① 腎癌的病理類型、分級[37]和降糖藥的使用[25]可能影響研究結果，但受研究數量所限，無法進行深入分析；② 納入隊列研究，受研究設計所限，多種偏倚無法避免；③ 納入研究的調整因素各不相同，部分研究未調整任何因素，可能影響結果的準確性。
綜上所述，當前證據顯示，T2DM與腎癌發生可能存在相關性，T2DM可能是腎癌發生的影響因素。
