引用本文： 姬虹宇, 孟凡華, 李華垠, 國飛艷, 蘇比努爾·居熱提, 付真彥, 馬依彤. 中性粒細胞/淋巴細胞比值與急性主動脈夾層患者短期預后關系的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(1): 67-72. doi: 10.7507/1672-2531.202107199 復制
急性主動脈夾層（acute aortic dissection，AAD）是一種起病急驟、病情兇險、進展迅速、死亡率高的主動脈疾病，因主動脈內膜、中膜撕裂形成破口，主動脈內膜與中膜分離，高壓血流經此破口沖入致使主動脈腔被分隔為真腔和假腔，沿主動脈長軸不斷進展累及分支血管并引起相應的并發癥[1]。AAD未經治療的死亡率約為每小時1%～2%[2]，30天平均死亡率為25%，是一種嚴重威脅人類生命的高死亡率急癥[3,4]。由于其表現的復雜性及多樣性，AAD的早期診斷存在一定困難，通常會導致AAD患者的預后差和死亡率高。而AAD 的早期識別能夠實現更好的臨床管理和患者預后，有研究顯示生物標記可快速提供有價值的信息，以幫助區分主動脈夾層患者[5,6]。
目前炎癥反應會加快AAD發展的觀點已被證實[7]。在局部炎癥反應中，炎癥細胞在AAD發生后迅速聚集于主動脈管壁病變處，引發進一步的炎癥反應[8,9]。既往研究表明中性粒細胞水平升高和淋巴細胞水平降低可單獨作為預測AAD嚴重程度的實驗室指標[10]。因此，研究者推測兩者相結合的復合指標可能比單純的中性粒細胞或淋巴細胞計數更能反映機體炎癥狀態，從而更好地診斷和預測AAD的預后。此外，中性粒細胞與淋巴細胞的比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是一種性價比高且較易獲得的炎癥標記物，已有相關研究認為其與許多心血管疾病的嚴重程度和預后有關，有較好的預測價值[11,12]。為此，本研究系統評價NLR與AAD患者短期預后的關系。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
觀察性研究，包括病例-對照研究和隊列研究。
1.1.2 研究對象
確診有急性主動脈夾層的患者，有結局指標檢測結果及相關病史數據資料記錄。
1.1.3 研究內容
研究急性主動脈夾層患者按院內死亡組和對照組分組或按高NLR組和低NLR組分組。
1.1.4 結局指標
按院內死亡組和對照組分組結局指標為：NLR值；按高NLR組和低NLR組分組結局指標為院內死亡率，NLR采用平均值±標準差。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表文獻；③ 學位論文；④ 原始研究數據無法提取且聯系作者后仍無法獲取者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、CNKI、CBM和WanFang Data數據庫，搜集NLR與急性主動脈夾層短期預后相關性的研究，檢索時限均從建庫至2021年7月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，并根據各數據庫特點進行調整。英文檢索詞包括：aneurysm、dissecting、acute aortic dissection、type A aortic dissection、type B aortic dissection、neutrophil to lymphocyte ratio、NLR、hospital mortality、in-hospital mortality、hospital death等。中文檢索詞包括：夾層動脈瘤、急性主動脈夾層、A型主動脈夾層、B型主動脈夾層、中性粒細胞與淋巴細胞比值、中性粒細胞與淋巴細胞比率、院內死亡率等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、出版年份、國家、研究設計類型等；② 研究對象的基線特征，包括對照組來源、樣本量、平均年齡、性別、NLR值等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）量表評價納入研究的偏倚風險[13]。
1.5 統計分析
采用RevMan5.4軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）作為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）作為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%置信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性分析采用χ2檢驗（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析，對明顯的臨床異質性，采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只進行描述性分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻68篇，經逐層篩選后，最終納入10個病例-對照研究[14-23]。按院內死亡組和對照組分組的研究共7個[14-20]，包括830例患者；按高NLR組和低NLR組分組的研究共3個[21-23]，包括808例患者。文獻篩選及流程結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 院內死亡組與存活組
按院內死亡與否分組共納入7個研究[14-20]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：AAD患者中，院內死亡組的NLR值明顯較存活組高［MD=4.94，95%CI（2.67，7.21），P<0.000 1］。按不同國家地區進行亞組分析，中國患者院內死亡組的NLR值明顯較存活組高［MD=8.43，95%CI（4.52，12.34），P<0.000 1］；土耳其患者院內死亡組的NLR值明顯較存活組高［MD=4.37，95%CI（2.10，6.63），P=0.000 2］。按樣本量大小進行亞組分析，<200人的院內死亡組的NLR值明顯較存活組高［MD=4.96，95%CI（2.09，7.83），P=0.000 7］；而≥200人的亞組分析結果提示院內死亡組的NLR值與存活組相比差異無統計學意義［MD=5.26，95%CI（?0.51，11.03），P=0.07］，除樣本量≥200人組外，各亞組分析結果均與整體結果一致（表3）。
表3
NLR值與AAD患者短期預后亞組分析結果
2.3.2 高NLR組與低NLR組
按高NLR組與低NLR組分組共納入3個研究[21-23]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：AAD患者中低NLR組與高NLR組的院內死亡率相比，差異無統計學意義［OR=3.03，95%CI（1.00，9.15），P=0.05］。按國家進行亞組分析，中國患者中，高NLR組的死亡率與低NLR組相比差異無統計學意義［OR=3.27，95%CI（0.3，35.98），P=0.33］；土耳其患者中高NLR組的死亡率高于低NLR組，且差異具有統計學意義［OR=3.69，95%CI（1.67，8.15），P=0.001］。按樣本量進行亞組分析：<200人組中，高NLR組的死亡率高于低NLR組［OR=4.63，95%CI（2.24，9.60），P<0.000 1］；≥200人組中，高NLR組與低NLR組間的死亡率差異無統計學意義［OR=1.18，95%CI（0.41，3.36），P=0.76］（表3）。
2.4 敏感性分析
在按院內死亡組與存活組分組研究中，采用逐一剔除單個研究進行敏感性分析，合并結果與總體結果未發生方向性改變，提示結果較穩定。在按高NLR組與低NLR組分組研究中，采用逐一剔除法進行敏感性分析，結果顯示王媛等[22]研究被移除時，統計學異質性出現明顯降低（I2=18%，P=0.27）。固定效應模型Meta分析結果顯示：AAD患者中高NLR組的院內死亡率較低NLR組高，差異有統計學意義［OR=4.63，95%CI（2.24，9.60），P<0.000 1］。說明該較大樣本研究對本研究結果的穩定性存在一定程度影響。
3 討論
AAD是一種嚴重威脅人類生命的高死亡率急癥[24,25]，全身炎癥反應在AD發生發展中呈現急性期增高，亞急性期高于正常水平，至慢性期仍有部分炎癥因子高于正常值的變化特征。NLR作為全身炎癥反應炎癥標志物之一，在心血管疾病的預后中具有很高的預測價值[26]。目前患者高NLR與AAD不良預后的關聯機制尚不清楚，影響其預后的一個潛在機制可能是高NLR與炎癥的關系[27,28]。2020年的一個系統評價討論了在不同主動脈疾病中，NLR對急性主動脈夾層患者預后情況的影響，從長期全因死亡率和其他一些結果中得出了與本文類似的結論[29]。不難看出NLR可能是急性主動脈夾層中一個很好的預后指標，值得在這一領域進行進一步的研究。
本研究對1 638例NLR與AAD患者短期預后關系的10個研究進行Meta分析。我們發現在不同分組中，NLR值對AAD患者的短期預后的影響是不一致的。按院內死亡組與存活組分組，AAD患者的NLR值在死亡組中明顯增高。按高NLR組與低NLR組分組，兩組患者的院內死亡率差異無統計學意義；當王媛等[27]研究被移除時，統計學異質性顯著降低，Meta分析結果提示AAD患者中高NLR組的院內死亡率較低NLR組高。單獨分析王媛等[27]的研究時，其結果顯示：高NLR組總院內不良事件發生率明顯高于低NLR組，3個被納入的研究各自的結論均表明NLR的高低與院內死亡率成正相關，這與我們Meta分析的結果不一致，我們認為出現這種情況可能是由于納入研究的數量較少，各研究的樣本量差異較大、不同研究的設計、實施、測量不同所致。此外，納入的研究中NLR的臨界值不同，一些論文報告了臨界值是使用受試者操作特征曲線（C指數）確定的，但在很多研究中選擇NLR臨界值的方法仍然不清楚，雖然NLR臨界值與AAD的預后存在關聯，但鑒于納入研究中NLR臨界值的范圍相對較窄，這種關聯的程度非常小，不太可能影響我們結果的解釋[30]。
本研究存在一定的局限性：① 研究存在明顯的異質性，需要進一步探索異質性的來源；② NLR已被以各種不同的方式及各個專業領域報道，但目前暫時沒有建立一個報告NLR的方法；③ 納入研究中NLR的截斷值不同，病人中男性多于女性；④ 納入研究的地域較少，僅納入了兩個國家，所有納入研究均為回顧性研究，混雜因素較多，且樣本量總體偏小，可能存在發表偏倚。
綜上所述，急性主動脈夾層患者院內死亡組的NLR值較存活組明顯增高，但高NLR組的死亡率是否一定高于低NLR組還需要進一步驗證。由于本研究受納入研究數量和質量限制，此結論尚需開展大樣本、多中心、長期隨訪的高質量的前瞻性研究予以驗證。
急性主動脈夾層（acute aortic dissection，AAD）是一種起病急驟、病情兇險、進展迅速、死亡率高的主動脈疾病，因主動脈內膜、中膜撕裂形成破口，主動脈內膜與中膜分離，高壓血流經此破口沖入致使主動脈腔被分隔為真腔和假腔，沿主動脈長軸不斷進展累及分支血管并引起相應的并發癥[1]。AAD未經治療的死亡率約為每小時1%～2%[2]，30天平均死亡率為25%，是一種嚴重威脅人類生命的高死亡率急癥[3,4]。由于其表現的復雜性及多樣性，AAD的早期診斷存在一定困難，通常會導致AAD患者的預后差和死亡率高。而AAD 的早期識別能夠實現更好的臨床管理和患者預后，有研究顯示生物標記可快速提供有價值的信息，以幫助區分主動脈夾層患者[5,6]。
目前炎癥反應會加快AAD發展的觀點已被證實[7]。在局部炎癥反應中，炎癥細胞在AAD發生后迅速聚集于主動脈管壁病變處，引發進一步的炎癥反應[8,9]。既往研究表明中性粒細胞水平升高和淋巴細胞水平降低可單獨作為預測AAD嚴重程度的實驗室指標[10]。因此，研究者推測兩者相結合的復合指標可能比單純的中性粒細胞或淋巴細胞計數更能反映機體炎癥狀態，從而更好地診斷和預測AAD的預后。此外，中性粒細胞與淋巴細胞的比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是一種性價比高且較易獲得的炎癥標記物，已有相關研究認為其與許多心血管疾病的嚴重程度和預后有關，有較好的預測價值[11,12]。為此，本研究系統評價NLR與AAD患者短期預后的關系。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
觀察性研究，包括病例-對照研究和隊列研究。
1.1.2 研究對象
確診有急性主動脈夾層的患者，有結局指標檢測結果及相關病史數據資料記錄。
1.1.3 研究內容
研究急性主動脈夾層患者按院內死亡組和對照組分組或按高NLR組和低NLR組分組。
1.1.4 結局指標
按院內死亡組和對照組分組結局指標為：NLR值；按高NLR組和低NLR組分組結局指標為院內死亡率，NLR采用平均值±標準差。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表文獻；③ 學位論文；④ 原始研究數據無法提取且聯系作者后仍無法獲取者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、CNKI、CBM和WanFang Data數據庫，搜集NLR與急性主動脈夾層短期預后相關性的研究，檢索時限均從建庫至2021年7月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，并根據各數據庫特點進行調整。英文檢索詞包括：aneurysm、dissecting、acute aortic dissection、type A aortic dissection、type B aortic dissection、neutrophil to lymphocyte ratio、NLR、hospital mortality、in-hospital mortality、hospital death等。中文檢索詞包括：夾層動脈瘤、急性主動脈夾層、A型主動脈夾層、B型主動脈夾層、中性粒細胞與淋巴細胞比值、中性粒細胞與淋巴細胞比率、院內死亡率等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、出版年份、國家、研究設計類型等；② 研究對象的基線特征，包括對照組來源、樣本量、平均年齡、性別、NLR值等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）量表評價納入研究的偏倚風險[13]。
1.5 統計分析
采用RevMan5.4軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）作為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）作為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%置信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性分析采用χ2檢驗（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析，對明顯的臨床異質性，采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只進行描述性分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻68篇，經逐層篩選后，最終納入10個病例-對照研究[14-23]。按院內死亡組和對照組分組的研究共7個[14-20]，包括830例患者；按高NLR組和低NLR組分組的研究共3個[21-23]，包括808例患者。文獻篩選及流程結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 院內死亡組與存活組
按院內死亡與否分組共納入7個研究[14-20]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：AAD患者中，院內死亡組的NLR值明顯較存活組高［MD=4.94，95%CI（2.67，7.21），P<0.000 1］。按不同國家地區進行亞組分析，中國患者院內死亡組的NLR值明顯較存活組高［MD=8.43，95%CI（4.52，12.34），P<0.000 1］；土耳其患者院內死亡組的NLR值明顯較存活組高［MD=4.37，95%CI（2.10，6.63），P=0.000 2］。按樣本量大小進行亞組分析，<200人的院內死亡組的NLR值明顯較存活組高［MD=4.96，95%CI（2.09，7.83），P=0.000 7］；而≥200人的亞組分析結果提示院內死亡組的NLR值與存活組相比差異無統計學意義［MD=5.26，95%CI（?0.51，11.03），P=0.07］，除樣本量≥200人組外，各亞組分析結果均與整體結果一致（表3）。
表3
NLR值與AAD患者短期預后亞組分析結果
2.3.2 高NLR組與低NLR組
按高NLR組與低NLR組分組共納入3個研究[21-23]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：AAD患者中低NLR組與高NLR組的院內死亡率相比，差異無統計學意義［OR=3.03，95%CI（1.00，9.15），P=0.05］。按國家進行亞組分析，中國患者中，高NLR組的死亡率與低NLR組相比差異無統計學意義［OR=3.27，95%CI（0.3，35.98），P=0.33］；土耳其患者中高NLR組的死亡率高于低NLR組，且差異具有統計學意義［OR=3.69，95%CI（1.67，8.15），P=0.001］。按樣本量進行亞組分析：<200人組中，高NLR組的死亡率高于低NLR組［OR=4.63，95%CI（2.24，9.60），P<0.000 1］；≥200人組中，高NLR組與低NLR組間的死亡率差異無統計學意義［OR=1.18，95%CI（0.41，3.36），P=0.76］（表3）。
2.4 敏感性分析
在按院內死亡組與存活組分組研究中，采用逐一剔除單個研究進行敏感性分析，合并結果與總體結果未發生方向性改變，提示結果較穩定。在按高NLR組與低NLR組分組研究中，采用逐一剔除法進行敏感性分析，結果顯示王媛等[22]研究被移除時，統計學異質性出現明顯降低（I2=18%，P=0.27）。固定效應模型Meta分析結果顯示：AAD患者中高NLR組的院內死亡率較低NLR組高，差異有統計學意義［OR=4.63，95%CI（2.24，9.60），P<0.000 1］。說明該較大樣本研究對本研究結果的穩定性存在一定程度影響。
3 討論
AAD是一種嚴重威脅人類生命的高死亡率急癥[24,25]，全身炎癥反應在AD發生發展中呈現急性期增高，亞急性期高于正常水平，至慢性期仍有部分炎癥因子高于正常值的變化特征。NLR作為全身炎癥反應炎癥標志物之一，在心血管疾病的預后中具有很高的預測價值[26]。目前患者高NLR與AAD不良預后的關聯機制尚不清楚，影響其預后的一個潛在機制可能是高NLR與炎癥的關系[27,28]。2020年的一個系統評價討論了在不同主動脈疾病中，NLR對急性主動脈夾層患者預后情況的影響，從長期全因死亡率和其他一些結果中得出了與本文類似的結論[29]。不難看出NLR可能是急性主動脈夾層中一個很好的預后指標，值得在這一領域進行進一步的研究。
本研究對1 638例NLR與AAD患者短期預后關系的10個研究進行Meta分析。我們發現在不同分組中，NLR值對AAD患者的短期預后的影響是不一致的。按院內死亡組與存活組分組，AAD患者的NLR值在死亡組中明顯增高。按高NLR組與低NLR組分組，兩組患者的院內死亡率差異無統計學意義；當王媛等[27]研究被移除時，統計學異質性顯著降低，Meta分析結果提示AAD患者中高NLR組的院內死亡率較低NLR組高。單獨分析王媛等[27]的研究時，其結果顯示：高NLR組總院內不良事件發生率明顯高于低NLR組，3個被納入的研究各自的結論均表明NLR的高低與院內死亡率成正相關，這與我們Meta分析的結果不一致，我們認為出現這種情況可能是由于納入研究的數量較少，各研究的樣本量差異較大、不同研究的設計、實施、測量不同所致。此外，納入的研究中NLR的臨界值不同，一些論文報告了臨界值是使用受試者操作特征曲線（C指數）確定的，但在很多研究中選擇NLR臨界值的方法仍然不清楚，雖然NLR臨界值與AAD的預后存在關聯，但鑒于納入研究中NLR臨界值的范圍相對較窄，這種關聯的程度非常小，不太可能影響我們結果的解釋[30]。
本研究存在一定的局限性：① 研究存在明顯的異質性，需要進一步探索異質性的來源；② NLR已被以各種不同的方式及各個專業領域報道，但目前暫時沒有建立一個報告NLR的方法；③ 納入研究中NLR的截斷值不同，病人中男性多于女性；④ 納入研究的地域較少，僅納入了兩個國家，所有納入研究均為回顧性研究，混雜因素較多，且樣本量總體偏小，可能存在發表偏倚。
綜上所述，急性主動脈夾層患者院內死亡組的NLR值較存活組明顯增高，但高NLR組的死亡率是否一定高于低NLR組還需要進一步驗證。由于本研究受納入研究數量和質量限制，此結論尚需開展大樣本、多中心、長期隨訪的高質量的前瞻性研究予以驗證。
