引用本文： 張星霞, 胡艷杰, 李卡. 腸內聯合腸外與單純腸內營養支持在胃癌術后患者中應用效果的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(1): 60-66. doi: 10.7507/1672-2531.202107190 復制
胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，具有較高的發病率和死亡率，嚴重威脅人類的生命健康。據國際癌癥研究機構數據顯示[1]，2020年全球胃癌新發病例約109萬例，死亡病例約77萬例，發病率和死亡率分別居全球癌癥的第五位和第四位。2020年我國胃癌新發病例48萬，死亡病例37萬，占全球胃癌新發病例和死亡病例的44.04%和48.05%[1]。跟其他惡性腫瘤相比，胃癌患者營養不良發生率較高，有調查估計我國胃癌患者營養不良發生率高達66.7%～80.4%[2,3]。營養狀況作為圍手術期管理的重要因素，嚴重影響胃癌患者術后并發癥的發生及其遠期預后，營養不良患者術后并發癥發生風險是營養狀況良好患者的1.77倍，且與總生存率、腫瘤特異性生存率和無復發生存率顯著相關[4]，營養不良患者的術后5年生存率顯著低于無營養不良的患者[5]。
腸內營養（enteral nutrition，EN）和腸外營養（parenteral nutrition，PN）是手術患者常用的營養支持方式。隨著臨床研究的發展和加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念的成熟，外科術后患者的營養支持優先選擇EN支持[6,7]。然而對于術后及危重癥患者，單純EN往往難以達到機體營養需要量[8,9]，因此EN+PN聯合營養支持逐漸受到關注。已有Meta分析報道，相比于單純EN支持，EN+PN在危重癥[10]及機械通氣患者[11]中具有更好的臨床效果。但EN+PN在胃癌術后患者中的應用效果尚無統一結論。因此，本研究系統評價EN+PN和單純EN比較對胃癌術后患者康復的效果，以期為臨床實踐提供參考依據。本研究按照PRSIMA規范[12]進行報告。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
胃癌術后患者，其種族、國籍、性別、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：術后接受EN+PN支持；對照組：術后僅接受EN支持。
1.1.4 結局指標
① 術后并發癥（術后感染、腹痛、腹脹、腹瀉等）發生率；② 住院時間；③ 術后首次排氣時間。
1.1.5 排除標準
① 非中英文文獻；② 術前行營養干預的研究；③ 無法獲取全文或所需要的數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集有關EN+PN和EN在胃癌術后患者中應用效果的RCT，檢索時限均從建庫至2021年9月25日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文文獻檢索詞包括：gastric cancer、stomach cancer、stomach neoplasm、stomach tumor、gastrectomy、enteral nutrition、parenteral nutrition、nutritional support、nutrition therapy等；中文檢索詞包括：胃癌、胃腫瘤、營養支持、腸內營養、腸外營養等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[13]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析[14]。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。通過繪制漏斗圖評估發表偏倚[15]。
2 結果
2.1 納入研究的基本特征
初檢共獲得相關文獻3 011篇，經逐層篩選，最終納入23個RCT[16-38]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 術后并發癥發生率
共納入 18 個 RCT[15,16,20,22-37]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，試驗組術后并發癥發生率明顯低于對照組［RR=0.55，95%CI（0.46，0.66），P<0.000 1］。按照并發癥類型進行亞組分析，結果顯示試驗組發生腹脹、腹瀉的風險顯著低于對照組，但兩組術后感染、腹痛、惡心/嘔吐的發生率差異無統計學意義（表 3）。
表3
腸內聯合腸外與單純腸內營養支持在胃癌術后患者中應用效果的Meta分析結果
2.3.2 住院時間
共納入 14 個 RCT[17-19,21,23,24,26-28,30-32,36,37]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，試驗組患者住院時間明顯短于對照組［MD=?1.75，95%CI（?2.45，?1.05），P<0.000 1］。亞組分析結果顯示，總住院時間、術后住院時間、不同樣本量和不同發表時間亞組試驗組均短于對照組，差異有統計學意義（表 3）。
2.3.3 首次排氣時間
共納入20個RCT[16-26,28-33,35-37]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組術后首次排氣時間的差異無統計學意義［MD=?0.87，95%CI（?5.82，4.07），P=0.85］。根據文獻發表時間及樣本量大小進行亞組分析，結果發現不同發表時間和樣本量的亞組結果相反，結果穩定性不好（表3）。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果發現剔除單個研究后結果未發生顯著改變，提示結果具有一定的穩定性。
2.5 發表偏倚
針對術后并發癥發生率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右分布不完全對稱，提示可能存在發表偏倚（圖2）。
圖2
針對術后并發癥發生率的漏斗圖
3 討論
外科手術會對機體造成一定的傷害性刺激，術中產生的應激因子會通過神經系統、內分泌系統、免疫系統和代謝系統相互作用的共同效應而引發一系列病理生理變化，使機體處于高分解代謝狀態，導致肌肉萎縮、免疫功能抑制、傷口愈合延遲、內環境紊亂、多器官功能障礙等嚴重并發癥，從而造成患者的不良預后甚至死亡[39-41]。對于胃癌手術患者，由于消化道完整性的破壞、圍手術期禁飲禁食等因素的影響，患者的營養狀況會進一步惡化[42,43]。Shim等[43]調查435例胃腸道腫瘤患者圍手術期營養狀況變化，發現嚴重營養不良的患病率由術前的2.3%上升到術后的26.3%。即使患者術前具有較好的營養狀況，但手術打擊后，患者的營養狀況會被破壞，進而導致不良結果[44]。因此，胃癌患者的術后營養治療對其術后康復和遠期預后至關重要。
近年來，隨著醫學研究的深入和ERAS理念的發展和應用，外科手術患者的術后早期EN受到高度重視。歐洲腸外腸內營養協會（European society of parenteral and enteral nutrition，ESPEN）[45]和ERAS管理指南[46]均推薦患者術后早期進行EN支持。有Meta分析[47]比較了EN和PN對胃癌患者術后營養狀況及免疫功能的影響，發現EN組體重、白蛋白、前白蛋白、CD3+、CD4+及自然殺傷細胞（natural killers，NK）水平均高于PN組，住院時間明顯縮短。相較于PN，EN具有更符合生理功能、減少對腸道黏膜防御功能的損害、改善免疫功能、感染風險低、價格優惠等特點[48-50]。但對于胃癌手術患者，由于手術創傷及癌癥造成的腸道正常生理結構的損壞及手術麻醉、禁飲禁食等因素的影響，致使胃癌患者發生術后早期EN不耐受的風險增高[51]，術后單純使用EN難以滿足機體營養需要量。胃癌患者早期EN不耐受發生率高達46.67%～79.27%，僅有20.73%患者能夠達到目標需求量的60%[52-54]。因此，EN+PN可能更適用于胃癌術后患者。
本研究顯示，EN＋PN能夠顯著降低患者術后并發癥發生率及住院時間。《胃癌患者營養治療指南》[55]指出，對于胃癌患者，單純使用EN難以滿足術后患者的需要，無法達到目標營養需求量，PN支持作為重要的補充途徑，對胃癌患者術后營養支持至關重要。有研究表明，與傳統的全腸外營養支持（total parenteral nutrurion，TPN）相比，EN+PN的方式不僅能夠提供足夠的營養物質和能量攝入，還能夠減少單純EN或PN引起的腹瀉、腹脹等營養不耐受及肝腎功能損害等不良反應，降低TPN造成的腸黏膜損害，促進患者術后胃腸道功能的早期康復，能夠降低機體炎性反應，改善患者的免疫功能和營養狀況，降低術后并發癥的發生[19,37,56]。吳國珍等[26]研究結果顯示，EN+PN組患者術后第8天的營養指標（白蛋白、前白蛋白）和炎性指標（C反應蛋白、淋巴細胞計數）水平改善均優于EN組和PN組，表明術后EN+PN有助于改善患者的營養狀況、降低炎性反應水平，從而促進術后早期康復。本Meta分析顯示，EN+PN組與單純EN組在術后首次排氣時間上的差異無統計學意義，但以樣本量和文章發表年限進行亞組分析，發現不同亞組結果相反，可能與以下因素有關：一是樣本量小的研究存在偏倚風險可能性高和檢驗效能不足，研究結果的可靠性有待商榷；另外隨著手術患者營養支持治療的發展，各時間階段營養治療方案及具體實施過程不同，可能會對研究結果產生影響；此外，2015年之前發表的論文多為3組（EN/TPN/EN+PN）比較，單組樣本量小于30例，其結果可能不準確。
本研究的局限性：① 納入研究大多數未報道隨機方法、分配隱藏及盲法，可能存在選擇、實施、測量等多種偏倚；② 不同研究術后住院時間和首次排氣時間結果異質性較高，亞組分析仍不能解釋異質性來源，可能與納入患者年齡、疾病特征、營養狀況、個體差異、EN和PN的具體措施和實施等情況有關，但因數據有限無法進行深入分析；③ 納入研究均為中國人發表的研究，可能存在地域和人種差異，從而影響結果的代表性和推廣性；④ 本研究僅探討兩種營養支持方式對胃癌患者臨床結局的影響，對于具體的血清學指標如營養指標、免疫炎性指標未探討。
綜上所述，當前證據顯示，EN+PN有助于降低胃癌患者術后并發癥發生率，縮短住院時間。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，具有較高的發病率和死亡率，嚴重威脅人類的生命健康。據國際癌癥研究機構數據顯示[1]，2020年全球胃癌新發病例約109萬例，死亡病例約77萬例，發病率和死亡率分別居全球癌癥的第五位和第四位。2020年我國胃癌新發病例48萬，死亡病例37萬，占全球胃癌新發病例和死亡病例的44.04%和48.05%[1]。跟其他惡性腫瘤相比，胃癌患者營養不良發生率較高，有調查估計我國胃癌患者營養不良發生率高達66.7%～80.4%[2,3]。營養狀況作為圍手術期管理的重要因素，嚴重影響胃癌患者術后并發癥的發生及其遠期預后，營養不良患者術后并發癥發生風險是營養狀況良好患者的1.77倍，且與總生存率、腫瘤特異性生存率和無復發生存率顯著相關[4]，營養不良患者的術后5年生存率顯著低于無營養不良的患者[5]。
腸內營養（enteral nutrition，EN）和腸外營養（parenteral nutrition，PN）是手術患者常用的營養支持方式。隨著臨床研究的發展和加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念的成熟，外科術后患者的營養支持優先選擇EN支持[6,7]。然而對于術后及危重癥患者，單純EN往往難以達到機體營養需要量[8,9]，因此EN+PN聯合營養支持逐漸受到關注。已有Meta分析報道，相比于單純EN支持，EN+PN在危重癥[10]及機械通氣患者[11]中具有更好的臨床效果。但EN+PN在胃癌術后患者中的應用效果尚無統一結論。因此，本研究系統評價EN+PN和單純EN比較對胃癌術后患者康復的效果，以期為臨床實踐提供參考依據。本研究按照PRSIMA規范[12]進行報告。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
胃癌術后患者，其種族、國籍、性別、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：術后接受EN+PN支持；對照組：術后僅接受EN支持。
1.1.4 結局指標
① 術后并發癥（術后感染、腹痛、腹脹、腹瀉等）發生率；② 住院時間；③ 術后首次排氣時間。
1.1.5 排除標準
① 非中英文文獻；② 術前行營養干預的研究；③ 無法獲取全文或所需要的數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集有關EN+PN和EN在胃癌術后患者中應用效果的RCT，檢索時限均從建庫至2021年9月25日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文文獻檢索詞包括：gastric cancer、stomach cancer、stomach neoplasm、stomach tumor、gastrectomy、enteral nutrition、parenteral nutrition、nutritional support、nutrition therapy等；中文檢索詞包括：胃癌、胃腫瘤、營養支持、腸內營養、腸外營養等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[13]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析[14]。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。通過繪制漏斗圖評估發表偏倚[15]。
2 結果
2.1 納入研究的基本特征
初檢共獲得相關文獻3 011篇，經逐層篩選，最終納入23個RCT[16-38]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 術后并發癥發生率
共納入 18 個 RCT[15,16,20,22-37]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，試驗組術后并發癥發生率明顯低于對照組［RR=0.55，95%CI（0.46，0.66），P<0.000 1］。按照并發癥類型進行亞組分析，結果顯示試驗組發生腹脹、腹瀉的風險顯著低于對照組，但兩組術后感染、腹痛、惡心/嘔吐的發生率差異無統計學意義（表 3）。
表3
腸內聯合腸外與單純腸內營養支持在胃癌術后患者中應用效果的Meta分析結果
2.3.2 住院時間
共納入 14 個 RCT[17-19,21,23,24,26-28,30-32,36,37]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，試驗組患者住院時間明顯短于對照組［MD=?1.75，95%CI（?2.45，?1.05），P<0.000 1］。亞組分析結果顯示，總住院時間、術后住院時間、不同樣本量和不同發表時間亞組試驗組均短于對照組，差異有統計學意義（表 3）。
2.3.3 首次排氣時間
共納入20個RCT[16-26,28-33,35-37]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組術后首次排氣時間的差異無統計學意義［MD=?0.87，95%CI（?5.82，4.07），P=0.85］。根據文獻發表時間及樣本量大小進行亞組分析，結果發現不同發表時間和樣本量的亞組結果相反，結果穩定性不好（表3）。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果發現剔除單個研究后結果未發生顯著改變，提示結果具有一定的穩定性。
2.5 發表偏倚
針對術后并發癥發生率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右分布不完全對稱，提示可能存在發表偏倚（圖2）。
圖2
針對術后并發癥發生率的漏斗圖
3 討論
外科手術會對機體造成一定的傷害性刺激，術中產生的應激因子會通過神經系統、內分泌系統、免疫系統和代謝系統相互作用的共同效應而引發一系列病理生理變化，使機體處于高分解代謝狀態，導致肌肉萎縮、免疫功能抑制、傷口愈合延遲、內環境紊亂、多器官功能障礙等嚴重并發癥，從而造成患者的不良預后甚至死亡[39-41]。對于胃癌手術患者，由于消化道完整性的破壞、圍手術期禁飲禁食等因素的影響，患者的營養狀況會進一步惡化[42,43]。Shim等[43]調查435例胃腸道腫瘤患者圍手術期營養狀況變化，發現嚴重營養不良的患病率由術前的2.3%上升到術后的26.3%。即使患者術前具有較好的營養狀況，但手術打擊后，患者的營養狀況會被破壞，進而導致不良結果[44]。因此，胃癌患者的術后營養治療對其術后康復和遠期預后至關重要。
近年來，隨著醫學研究的深入和ERAS理念的發展和應用，外科手術患者的術后早期EN受到高度重視。歐洲腸外腸內營養協會（European society of parenteral and enteral nutrition，ESPEN）[45]和ERAS管理指南[46]均推薦患者術后早期進行EN支持。有Meta分析[47]比較了EN和PN對胃癌患者術后營養狀況及免疫功能的影響，發現EN組體重、白蛋白、前白蛋白、CD3+、CD4+及自然殺傷細胞（natural killers，NK）水平均高于PN組，住院時間明顯縮短。相較于PN，EN具有更符合生理功能、減少對腸道黏膜防御功能的損害、改善免疫功能、感染風險低、價格優惠等特點[48-50]。但對于胃癌手術患者，由于手術創傷及癌癥造成的腸道正常生理結構的損壞及手術麻醉、禁飲禁食等因素的影響，致使胃癌患者發生術后早期EN不耐受的風險增高[51]，術后單純使用EN難以滿足機體營養需要量。胃癌患者早期EN不耐受發生率高達46.67%～79.27%，僅有20.73%患者能夠達到目標需求量的60%[52-54]。因此，EN+PN可能更適用于胃癌術后患者。
本研究顯示，EN＋PN能夠顯著降低患者術后并發癥發生率及住院時間。《胃癌患者營養治療指南》[55]指出，對于胃癌患者，單純使用EN難以滿足術后患者的需要，無法達到目標營養需求量，PN支持作為重要的補充途徑，對胃癌患者術后營養支持至關重要。有研究表明，與傳統的全腸外營養支持（total parenteral nutrurion，TPN）相比，EN+PN的方式不僅能夠提供足夠的營養物質和能量攝入，還能夠減少單純EN或PN引起的腹瀉、腹脹等營養不耐受及肝腎功能損害等不良反應，降低TPN造成的腸黏膜損害，促進患者術后胃腸道功能的早期康復，能夠降低機體炎性反應，改善患者的免疫功能和營養狀況，降低術后并發癥的發生[19,37,56]。吳國珍等[26]研究結果顯示，EN+PN組患者術后第8天的營養指標（白蛋白、前白蛋白）和炎性指標（C反應蛋白、淋巴細胞計數）水平改善均優于EN組和PN組，表明術后EN+PN有助于改善患者的營養狀況、降低炎性反應水平，從而促進術后早期康復。本Meta分析顯示，EN+PN組與單純EN組在術后首次排氣時間上的差異無統計學意義，但以樣本量和文章發表年限進行亞組分析，發現不同亞組結果相反，可能與以下因素有關：一是樣本量小的研究存在偏倚風險可能性高和檢驗效能不足，研究結果的可靠性有待商榷；另外隨著手術患者營養支持治療的發展，各時間階段營養治療方案及具體實施過程不同，可能會對研究結果產生影響；此外，2015年之前發表的論文多為3組（EN/TPN/EN+PN）比較，單組樣本量小于30例，其結果可能不準確。
本研究的局限性：① 納入研究大多數未報道隨機方法、分配隱藏及盲法，可能存在選擇、實施、測量等多種偏倚；② 不同研究術后住院時間和首次排氣時間結果異質性較高，亞組分析仍不能解釋異質性來源，可能與納入患者年齡、疾病特征、營養狀況、個體差異、EN和PN的具體措施和實施等情況有關，但因數據有限無法進行深入分析；③ 納入研究均為中國人發表的研究，可能存在地域和人種差異，從而影響結果的代表性和推廣性；④ 本研究僅探討兩種營養支持方式對胃癌患者臨床結局的影響，對于具體的血清學指標如營養指標、免疫炎性指標未探討。
綜上所述，當前證據顯示，EN+PN有助于降低胃癌患者術后并發癥發生率，縮短住院時間。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
