引用本文： 倪曉鳳, 楊春松, 李思雨, 劉崢, 胡紫嫻, 賈知軍, 張伶俐. 小牛血清去蛋白提取物治療干眼有效性和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(1): 51-59. doi: 10.7507/1672-2531.202107172 復制
干眼為多因素引起的慢性眼表疾病，是由淚液的質量及動力學異常導致的淚膜不穩定或眼表微環境失衡，可伴有眼表炎性反應、組織損傷和神經異常，造成眼部多種不適癥狀和（或）視功能障礙[1]。在全球范圍內，有5%～34%的人患有干眼，且患病率隨年齡顯著增加[2]。干眼不僅降低了患者的生活質量，同時也增加了醫療保健的負擔[3-5]。
小牛血清去蛋白提取物（deproteinized calf blood extractives，DCBE）可用于各種起因的角膜潰瘍、角膜損傷、由堿或酸引起的角膜灼傷、大泡性角膜炎、神經麻痹性角膜炎、角膜和結膜變性。在動物模型中發現DCBE有助于干眼的治療，可能與DCBE能促進角膜上皮修復、增加角膜黏蛋白表達、維持淚膜穩定等因素有關[6,7]。目前已有小樣本臨床研究評價了DCBE用于干眼的有效性和安全性，但檢驗效能不高，尚無足夠證據支持是否使用DCBE。因此，本研究系統評價DCBE治療干眼的有效性和安全性，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
有效性評價納入隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；安全性評價納入RCT、非隨機對照試驗（not-randomized controlled trial，non-RCT）、隊列研究、病例系列、病例報告或藥品上市后不良反應監測的數據。
1.1.2 研究對象
明確診斷為干眼的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用DCBE，對照組采用安慰劑/空白對照、其他眼用藥品或無對照（僅針對安全性評價）。
1.1.4 結局指標
① 有效性：主要結局指標為總有效率，次要結局指標包括淚膜破裂時間（break-up time，BUT）、淚液分泌試驗（schirmer I test，SIT）、角膜熒光染色積分（fluorescence integral，FI）；② 安全性：藥物不良事件（adverse drug event，ADE）發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻或數據有明顯重合的文獻；② 非中、英文的文獻；③ 原文無法獲取的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM和VIP數據庫，搜集有關DCBE治療干眼有效性和安全性的研究，檢索時限均為建庫至2021年8月31日。補充檢索臨床試驗注冊平臺、不良反應監測網站及納入文獻的參考文獻，以追溯相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。中文檢索詞包括：小牛血、幼牛血清、愛維治、菲克維茲、宏源、精肽、生祺、索科酰、韋司喜、欣維治、新歐瑞、血活素、怡活素、奧德金等；英文檢索詞包括：calf blood、solcoseryl、actovegin、actihaemyl等。以PubMed為例，其具體檢索策略為：“calf blood ［Title/Abstract］ OR actovegin ［Title/Abstract］ OR solcoseryl ［Title/Abstract］ OR actihaemyl ［Title/Abstract］ OR actihaemyl ［Mesh］”。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者和發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。采用Cochrane偏倚風險評價工具評價RCT[8]，采用ROBINS-I量表評價non-RCT[9]，采用澳大利亞循證護理中心（Joanna Briggs institute，JBI）質量評價工具評價病例系列研究[10]的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析[11]。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻8 717篇，經逐層篩選，最終納入59個研究[12-70]，其中有效性評價54個[12-47,49-61,66-70]，安全性評價20個[14,18,22,31,32,37-39,42,43,48,49,54,55,60,62-65,69]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，納入RCT的偏倚風險評價結果見表2。納入1個non-RCT[62]在干預分類偏倚、意向干預偏離和結局測量偏倚方面報告不清楚，1個病例系列研究[63]在納入研究對象的連貫性和全面性方面報告不清楚。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入RCT的偏倚風險評價結果（篇，%）
2.3 有效性評價
2.3.1 DCBE vs. 空白對照
2.3.1.1 總有效率
共納入10個RCT[12-19,66,67]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與空白對照相比，DCBE可提高干眼治療的總有效率［RR=1.20，95%CI（1.12，1.29），P<0.000 01］（表3）。
表3
DCBE治療干眼有效性和安全性的Meta分析結果
2.3.1.2 BUT
① 用藥14天后：6個研究[16,33,35,36,39,40,67]報道DCBE對BUT的改善優于空白對照，3個研究[34,37,38]報道與空白對照相當。② 用藥30天后：6個研究[19,33,37,39,40,46]報道DCBE對BUT的改善優于空白對照，2個研究[34,36]報道與空白對照相當，2個研究[44,45]報道劣于空白對照。③ 用藥3個月后：2個研究[17,37]報道DCBE對BUT的改善優于空白對照，1個研究[44]報道劣于空白對照。
2.3.1.3 SIT
① 用藥14天后：4個研究[36,37,39,67]報道DCBE對淚液分泌的改善優于空白對照，4個研究[16,34,38,41]報道與空白對照相當。② 用藥30天后：6個研究[15,36,37,39,45,46]報道DCBE對淚液分泌的改善優于空白對照，4個研究[33,34,41,44]報道與空白對照相當。③ 用藥3個月后：3個研究[17,37,41]報道DCBE對淚液分泌的改善優于空白對照，1個研究[44]報道與空白對照相當。
2.3.1.4 FI
① 用藥14天后：共納入5個RCT[34,37,38,39,41]，隨機效應模型Meta分析結果顯示：DCBE對損傷角膜的修復與空白對照相當［MD=?0.31，95%CI（?0.91，0.28），P=0.30］（表3）。② 用藥30天后：4個研究[37,39,45,46]報道DCBE對損傷角膜的修復優于空白對照，4個研究[19,34,41,44]報道與空白對照相當。③ 用藥3個月后：3個研究[17,37,41]報道DCBE對損傷角膜的修復優于空白對照，1個研究[44]報道與空白對照相當。
2.3.2 DCBE vs. 潤滑眼表的眼用制劑
2.3.2.1 DCBE vs. 玻璃酸鈉滴眼液
2.3.2.1.1 總有效率 共納入9個RCT[19-25,68,69]。固定效應模型Meta分析結果顯示：DCBE提高干眼治療的總有效率優于玻璃酸鈉滴眼液［RR=1.22，95%CI（1.16，1.28），P<0.000 01］（表3）。
2.3.2.1.2 BUT ① 用藥14天后：1個RCT[68]顯示DCBE對BUT改善優于玻璃酸鈉滴眼液。② 用藥30天后：共納入12個RCT[19,20,22-24,26,47,49,50-53]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：DCBE對BUT改善優于玻璃酸鈉滴眼液［MD=1.69，95%CI（1.51，1.86），P<0.000 01］（表3）。③ 用藥3個月后：共納入3個RCT[47,53,57]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：DCBE對BUT改善優于玻璃酸鈉滴眼液［MD=1.90，95%CI（0.36，3.44），P=0.02］（表3）。
2.3.2.1.3 SIT ① 用藥14天后：1個RCT[68]顯示DCBE增加淚液分泌的作用優于玻璃酸鈉滴眼液。② 用藥30天后：共納入11個RCT[20,22,23-26,47,49,52,53,60]，隨機效應模型Meta分析結果顯示：DCBE增加淚液分泌的作用優于玻璃酸鈉滴眼液［MD=1.71，95%CI（1.04，2.39），P<0.000 01］（表3）。③ 用藥3個月后：共納入3個RCT[47,53,57]。固定效應模型顯示：DCBE增加淚液分泌的作用優于玻璃酸鈉滴眼液［MD=1.20，95%CI（1.10，1.29），P<0.000 01］（表3）。
2.3.2.1.4 FI ① 用藥30天后：7個研究[23,47,50-53,61]報道DCBE對損傷角膜的修復優于玻璃酸鈉滴眼液，2個研究[19,49]報道與玻璃酸鈉滴眼液相當。② 用藥3個月后：2個研究[53,57]報道DCBE對損傷角膜的修復作用優于玻璃酸鈉滴眼液，1個研究[47]報道與玻璃酸鈉滴眼液相當。
2.3.2.2 DCBE vs. 羥糖甘滴眼液
共納入2個RCT[27,28]。固定效應模型Meta分析結果顯示：用藥30天后，DCBE對總有效率的提高［RR=1.15，95%CI（1.04，1.27），P=0.006］和對BUT的改善［MD=3.27，95%CI（2.14，4.40），P<0.000 01］均優于羥糖甘滴眼液（表3）；對淚液分泌的增加和對損傷角膜的修復作用也優于羥糖甘滴眼液。
2.3.2.3 DCBE vs. 透明質酸鈉滴眼液
共納入2個RCT[41,42]。固定效應模型Meta分析結果顯示，用藥14天后，DCBE對BUT改善優于透明質酸鈉［MD=1.62，95%CI（0.88，2.36），P<0.000 1］（表3）。其中1個研究[41]還顯示用藥30天及3個月后，DCBE對BUT改善優于透明質酸鈉；另1個研究[42]顯示用藥14天后，DCBE增加淚液分泌的作用優于透明質酸鈉滴眼液。
2.3.2.4 DCBE vs. 聚乙烯醇滴眼液
1個RCT[19]顯示DCBE對干眼治療總有效率的提高與聚乙烯醇滴眼液相當。1個RCT[43]顯示用藥14天后DCBE對BUT改善優于聚乙烯醇滴眼液。1個RCT[19]顯示用藥30天后DCBE對BUT改善優于聚乙烯醇滴眼液。納入2個RCT[35,43]的固定效應模型Meta分析結果顯示，用藥14天后DCBE對淚液分泌的增加［MD=1.03，95%CI（0.65，1.41），P<0.000 01］和對損傷角膜的修復作用［MD=?0.88，95%CI（?1.22，?0.55），P<0.000 01］優于聚乙烯醇滴眼液（表3）。1個RCT[19]顯示用藥30天后DCBE對損傷角膜的修復作用與聚乙烯醇滴眼液相當。
2.3.2.5 DCBE vs. 卡波姆眼用凝膠
① 用藥30天后：1個RCT[30]顯示DCBE對總有效率的提高、對BUT的改善、對淚液分泌的增加均與卡波姆眼用凝膠相當。② 用藥3個月后：納入2個RCT[58,70]的固定效應模型Meta分析結果顯示，DCBE對BUT的改善與卡波姆眼用凝膠相當［MD=0.20，95%CI（?0.34，0.73），P=0.47］（表3）。1個RCT[70]顯示DCBE增加淚液分泌與卡波姆眼用凝膠相當；1個RCT[58]顯示DCBE對損傷角膜的修復作用與卡波姆眼用凝膠相當。
2.3.2.6 DCBE vs. 其他
分別有1個RCT顯示DCBE在對總有效率的提高、對BUT的改善、對淚液分泌的增加或對損傷角膜的修復均優于羧甲基纖維素鈉滴眼液[29]和聚乙二醇滴眼液[12]，與復方硫酸軟骨素滴眼液[55]和唯地息凝膠[31]相當。
2.3.3 DCBE vs. 促眼表修復的眼用制劑
2.3.3.1 DCBE vs. 維生素A棕櫚酸酯眼用凝膠
1個RCT[53]顯示DCBE用藥30天后、用藥3個月后對BUT的改善與維生素A棕櫚酸酯眼用凝膠相當；用藥30天后、用藥3個月后對淚液分泌的增加與維生素A棕櫚酸酯眼用凝膠相當；用藥30天后對損傷角膜的修復作用優于維生素A棕櫚酸酯眼用凝膠，用藥3個月后對損傷角膜的修復作用與維生素A棕櫚酸酯眼用凝膠相當。
2.3.3.2 DCBE vs. 重組牛堿性成纖維生長因子滴眼液
1個RCT[54]顯示用藥30天后，DCBE對BUT改善劣于重組牛堿性成纖維生長因子滴眼液，對淚液分泌的增加、對損傷角膜的修復優于重組牛堿性成纖維生長因子滴眼液。
2.3.3.3 DCBE vs. 重組人表皮生長因子滴眼液
1個RCT[59]顯示用藥30天后DCBE對BUT的改善、對淚液分泌的增加優于重組人表皮生長因子滴眼液。
2.3.4 DCBE vs. 抗炎與抗菌的眼用制劑
2.3.4.1 DCBE vs. 雙氯芬酸鈉滴眼液
1個RCT[56]顯示用藥30天后DCBE對BUT的改善、對損傷角膜的修復劣于雙氯芬酸鈉滴眼液，對淚液分泌的增加與雙氯芬酸鈉滴眼液相當。
2.3.4.2 DCBE vs. 普拉洛芬滴眼液
1個RCT[40]顯示DCBE用藥14天后、用藥30天后對淚液分泌的增加和對損傷角膜的修復優于普拉洛芬滴眼液。
2.3.4.3 DCBE vs. 妥布霉素地塞米松滴眼液
1個RCT[32]顯示DCBE對總有效率的提高優于妥布霉素地塞米松滴眼液，用藥30天后對BUT的改善與妥布霉素地塞米松滴眼液相當，增加淚液的分泌作用、對損傷角膜的修復作用優于妥布霉素地塞米松滴眼液。
2.4 安全性評價
2.4.1 ADE發生率
18個RCT[14,18,22,31,32,37-39,42,43,48,49,54,55,60,64,65,69]、1個non-RCT[62]和1個病例系列研究[63]報道了ADE，各不良反應監測相關網站未見DCBE相關ADE的報道。基于RCT和non-RCT的結果顯示，818例患者共報告了23例ADE，總發生率為2.81%。ADE主要累計眼部，包括眼刺激、眼瞼瘙癢、眼部燒灼感、眼部疼痛、結膜充血、早期植片下積液、切口延遲愈合等癥狀，一般不需干預，停藥后可自愈。上述ADE指治療過程中所發生的任何不良的醫療衛生事件，但不一定與DCBE使用存在因果關系[71]，經過與臨床醫生討論，判斷ADE中的早期植片下積液、切口延遲愈合與DCBE缺乏相關性。病例系列研究中未報告ADE的發生。
2.4.2 與其他藥物ADE發生率的比較
2.4.2.1 DCBE vs. 空白對照
共納入5個RCT[14,18,37-39]。固定效應模型Meta分析結果顯示：兩組ADE發生率相當［RR=1.43，95%CI（0.56，3.61），P>0.05］（表3）。
2.4.2.2 DCBE vs. 玻璃酸鈉滴眼液
共納入5個RCT[22,48,49,60,69]。固定效應模型Meta分析結果顯示：兩組ADE發生率相當［RR=0.80，95%CI（0.22，2.91），P>0.05］（表3）。
2.4.2.3 DCBE vs. 其他藥物
1個RCT[31]結果顯示：DCBE組ADE發生率與唯地息凝膠組相當。此外，各有1個RCT分別報告了DCBE與自體血清滴眼液[65]、更昔洛韋眼用凝膠[64]、復方硫酸軟骨素滴眼液[55]、重組牛堿性細胞生長因子眼用凝膠[54]、妥布霉素地塞米松滴眼液[32]和聚乙烯醇滴眼液[43]ADE發生率的比較，均未報告ADE的發生。
3 討論
干眼常見的藥物治療方式包括潤滑眼表、促進修復、抗炎和抗菌治療[72]。自體和/或異體血清與天然淚液具有相似的脂質、蛋白質、抗菌成分和生長因子[73,74]，近年在干眼治療中得到了研究者的廣泛關注[75]，多項研究[76-78]表明其有助于改善干眼癥狀和客觀體征。但由于自體血清制備成本高、保存條件要求嚴格，同時每次采血將對患者造成負擔，故在我國的應用受到限制。作為一種異體血清，DCBE可能成為自體血清的良好替代[79,80]。DCBE含有多種生物活性成分，有助于眼表上皮修復、改善眼表微環境，故《中國干眼專家共識：治療（2020年）》[72]推薦其用于干眼治療。
本研究以總有效率為有效性主要結局指標，以BUT、SIT、FI為次要結局指標，結果顯示：與空白對照、潤滑眼表的眼用制劑、促眼表修復的眼用制劑和抗炎與抗菌的眼用制劑相比，DCBE在干眼治療中具有一定的積極作用。但因納入研究間異質性較大，本研究結果應用需謹慎。安全性分析結果顯示，DCBE與空白對照和其他眼用藥品的ADE發生率差異無統計學意義。
本研究的局限性：① 本研究雖然系統檢索了常用的數據庫和不良反應監測網，但仍存在漏檢的可能；② 納入原始研究的整體質量較差、樣本量較小，且部分研究間存在較大的異質性，可能影響結論的可靠性；③ 僅納入中英文文獻，納入人群主要為中國人群，影響結論在其他人群的推廣；④ 本研究的安全性評價數據主要基于RCT，而RCT對發現罕見不良反應的敏感性較差。
綜上所述，現有證據表明，DCBE在治療干眼效果良好，安全性可接受。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
干眼為多因素引起的慢性眼表疾病，是由淚液的質量及動力學異常導致的淚膜不穩定或眼表微環境失衡，可伴有眼表炎性反應、組織損傷和神經異常，造成眼部多種不適癥狀和（或）視功能障礙[1]。在全球范圍內，有5%～34%的人患有干眼，且患病率隨年齡顯著增加[2]。干眼不僅降低了患者的生活質量，同時也增加了醫療保健的負擔[3-5]。
小牛血清去蛋白提取物（deproteinized calf blood extractives，DCBE）可用于各種起因的角膜潰瘍、角膜損傷、由堿或酸引起的角膜灼傷、大泡性角膜炎、神經麻痹性角膜炎、角膜和結膜變性。在動物模型中發現DCBE有助于干眼的治療，可能與DCBE能促進角膜上皮修復、增加角膜黏蛋白表達、維持淚膜穩定等因素有關[6,7]。目前已有小樣本臨床研究評價了DCBE用于干眼的有效性和安全性，但檢驗效能不高，尚無足夠證據支持是否使用DCBE。因此，本研究系統評價DCBE治療干眼的有效性和安全性，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
有效性評價納入隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；安全性評價納入RCT、非隨機對照試驗（not-randomized controlled trial，non-RCT）、隊列研究、病例系列、病例報告或藥品上市后不良反應監測的數據。
1.1.2 研究對象
明確診斷為干眼的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用DCBE，對照組采用安慰劑/空白對照、其他眼用藥品或無對照（僅針對安全性評價）。
1.1.4 結局指標
① 有效性：主要結局指標為總有效率，次要結局指標包括淚膜破裂時間（break-up time，BUT）、淚液分泌試驗（schirmer I test，SIT）、角膜熒光染色積分（fluorescence integral，FI）；② 安全性：藥物不良事件（adverse drug event，ADE）發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻或數據有明顯重合的文獻；② 非中、英文的文獻；③ 原文無法獲取的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM和VIP數據庫，搜集有關DCBE治療干眼有效性和安全性的研究，檢索時限均為建庫至2021年8月31日。補充檢索臨床試驗注冊平臺、不良反應監測網站及納入文獻的參考文獻，以追溯相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。中文檢索詞包括：小牛血、幼牛血清、愛維治、菲克維茲、宏源、精肽、生祺、索科酰、韋司喜、欣維治、新歐瑞、血活素、怡活素、奧德金等；英文檢索詞包括：calf blood、solcoseryl、actovegin、actihaemyl等。以PubMed為例，其具體檢索策略為：“calf blood ［Title/Abstract］ OR actovegin ［Title/Abstract］ OR solcoseryl ［Title/Abstract］ OR actihaemyl ［Title/Abstract］ OR actihaemyl ［Mesh］”。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者和發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。采用Cochrane偏倚風險評價工具評價RCT[8]，采用ROBINS-I量表評價non-RCT[9]，采用澳大利亞循證護理中心（Joanna Briggs institute，JBI）質量評價工具評價病例系列研究[10]的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析[11]。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻8 717篇，經逐層篩選，最終納入59個研究[12-70]，其中有效性評價54個[12-47,49-61,66-70]，安全性評價20個[14,18,22,31,32,37-39,42,43,48,49,54,55,60,62-65,69]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，納入RCT的偏倚風險評價結果見表2。納入1個non-RCT[62]在干預分類偏倚、意向干預偏離和結局測量偏倚方面報告不清楚，1個病例系列研究[63]在納入研究對象的連貫性和全面性方面報告不清楚。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入RCT的偏倚風險評價結果（篇，%）
2.3 有效性評價
2.3.1 DCBE vs. 空白對照
2.3.1.1 總有效率
共納入10個RCT[12-19,66,67]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與空白對照相比，DCBE可提高干眼治療的總有效率［RR=1.20，95%CI（1.12，1.29），P<0.000 01］（表3）。
表3
DCBE治療干眼有效性和安全性的Meta分析結果
2.3.1.2 BUT
① 用藥14天后：6個研究[16,33,35,36,39,40,67]報道DCBE對BUT的改善優于空白對照，3個研究[34,37,38]報道與空白對照相當。② 用藥30天后：6個研究[19,33,37,39,40,46]報道DCBE對BUT的改善優于空白對照，2個研究[34,36]報道與空白對照相當，2個研究[44,45]報道劣于空白對照。③ 用藥3個月后：2個研究[17,37]報道DCBE對BUT的改善優于空白對照，1個研究[44]報道劣于空白對照。
2.3.1.3 SIT
① 用藥14天后：4個研究[36,37,39,67]報道DCBE對淚液分泌的改善優于空白對照，4個研究[16,34,38,41]報道與空白對照相當。② 用藥30天后：6個研究[15,36,37,39,45,46]報道DCBE對淚液分泌的改善優于空白對照，4個研究[33,34,41,44]報道與空白對照相當。③ 用藥3個月后：3個研究[17,37,41]報道DCBE對淚液分泌的改善優于空白對照，1個研究[44]報道與空白對照相當。
2.3.1.4 FI
① 用藥14天后：共納入5個RCT[34,37,38,39,41]，隨機效應模型Meta分析結果顯示：DCBE對損傷角膜的修復與空白對照相當［MD=?0.31，95%CI（?0.91，0.28），P=0.30］（表3）。② 用藥30天后：4個研究[37,39,45,46]報道DCBE對損傷角膜的修復優于空白對照，4個研究[19,34,41,44]報道與空白對照相當。③ 用藥3個月后：3個研究[17,37,41]報道DCBE對損傷角膜的修復優于空白對照，1個研究[44]報道與空白對照相當。
2.3.2 DCBE vs. 潤滑眼表的眼用制劑
2.3.2.1 DCBE vs. 玻璃酸鈉滴眼液
2.3.2.1.1 總有效率 共納入9個RCT[19-25,68,69]。固定效應模型Meta分析結果顯示：DCBE提高干眼治療的總有效率優于玻璃酸鈉滴眼液［RR=1.22，95%CI（1.16，1.28），P<0.000 01］（表3）。
2.3.2.1.2 BUT ① 用藥14天后：1個RCT[68]顯示DCBE對BUT改善優于玻璃酸鈉滴眼液。② 用藥30天后：共納入12個RCT[19,20,22-24,26,47,49,50-53]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：DCBE對BUT改善優于玻璃酸鈉滴眼液［MD=1.69，95%CI（1.51，1.86），P<0.000 01］（表3）。③ 用藥3個月后：共納入3個RCT[47,53,57]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：DCBE對BUT改善優于玻璃酸鈉滴眼液［MD=1.90，95%CI（0.36，3.44），P=0.02］（表3）。
2.3.2.1.3 SIT ① 用藥14天后：1個RCT[68]顯示DCBE增加淚液分泌的作用優于玻璃酸鈉滴眼液。② 用藥30天后：共納入11個RCT[20,22,23-26,47,49,52,53,60]，隨機效應模型Meta分析結果顯示：DCBE增加淚液分泌的作用優于玻璃酸鈉滴眼液［MD=1.71，95%CI（1.04，2.39），P<0.000 01］（表3）。③ 用藥3個月后：共納入3個RCT[47,53,57]。固定效應模型顯示：DCBE增加淚液分泌的作用優于玻璃酸鈉滴眼液［MD=1.20，95%CI（1.10，1.29），P<0.000 01］（表3）。
2.3.2.1.4 FI ① 用藥30天后：7個研究[23,47,50-53,61]報道DCBE對損傷角膜的修復優于玻璃酸鈉滴眼液，2個研究[19,49]報道與玻璃酸鈉滴眼液相當。② 用藥3個月后：2個研究[53,57]報道DCBE對損傷角膜的修復作用優于玻璃酸鈉滴眼液，1個研究[47]報道與玻璃酸鈉滴眼液相當。
2.3.2.2 DCBE vs. 羥糖甘滴眼液
共納入2個RCT[27,28]。固定效應模型Meta分析結果顯示：用藥30天后，DCBE對總有效率的提高［RR=1.15，95%CI（1.04，1.27），P=0.006］和對BUT的改善［MD=3.27，95%CI（2.14，4.40），P<0.000 01］均優于羥糖甘滴眼液（表3）；對淚液分泌的增加和對損傷角膜的修復作用也優于羥糖甘滴眼液。
2.3.2.3 DCBE vs. 透明質酸鈉滴眼液
共納入2個RCT[41,42]。固定效應模型Meta分析結果顯示，用藥14天后，DCBE對BUT改善優于透明質酸鈉［MD=1.62，95%CI（0.88，2.36），P<0.000 1］（表3）。其中1個研究[41]還顯示用藥30天及3個月后，DCBE對BUT改善優于透明質酸鈉；另1個研究[42]顯示用藥14天后，DCBE增加淚液分泌的作用優于透明質酸鈉滴眼液。
2.3.2.4 DCBE vs. 聚乙烯醇滴眼液
1個RCT[19]顯示DCBE對干眼治療總有效率的提高與聚乙烯醇滴眼液相當。1個RCT[43]顯示用藥14天后DCBE對BUT改善優于聚乙烯醇滴眼液。1個RCT[19]顯示用藥30天后DCBE對BUT改善優于聚乙烯醇滴眼液。納入2個RCT[35,43]的固定效應模型Meta分析結果顯示，用藥14天后DCBE對淚液分泌的增加［MD=1.03，95%CI（0.65，1.41），P<0.000 01］和對損傷角膜的修復作用［MD=?0.88，95%CI（?1.22，?0.55），P<0.000 01］優于聚乙烯醇滴眼液（表3）。1個RCT[19]顯示用藥30天后DCBE對損傷角膜的修復作用與聚乙烯醇滴眼液相當。
2.3.2.5 DCBE vs. 卡波姆眼用凝膠
① 用藥30天后：1個RCT[30]顯示DCBE對總有效率的提高、對BUT的改善、對淚液分泌的增加均與卡波姆眼用凝膠相當。② 用藥3個月后：納入2個RCT[58,70]的固定效應模型Meta分析結果顯示，DCBE對BUT的改善與卡波姆眼用凝膠相當［MD=0.20，95%CI（?0.34，0.73），P=0.47］（表3）。1個RCT[70]顯示DCBE增加淚液分泌與卡波姆眼用凝膠相當；1個RCT[58]顯示DCBE對損傷角膜的修復作用與卡波姆眼用凝膠相當。
2.3.2.6 DCBE vs. 其他
分別有1個RCT顯示DCBE在對總有效率的提高、對BUT的改善、對淚液分泌的增加或對損傷角膜的修復均優于羧甲基纖維素鈉滴眼液[29]和聚乙二醇滴眼液[12]，與復方硫酸軟骨素滴眼液[55]和唯地息凝膠[31]相當。
2.3.3 DCBE vs. 促眼表修復的眼用制劑
2.3.3.1 DCBE vs. 維生素A棕櫚酸酯眼用凝膠
1個RCT[53]顯示DCBE用藥30天后、用藥3個月后對BUT的改善與維生素A棕櫚酸酯眼用凝膠相當；用藥30天后、用藥3個月后對淚液分泌的增加與維生素A棕櫚酸酯眼用凝膠相當；用藥30天后對損傷角膜的修復作用優于維生素A棕櫚酸酯眼用凝膠，用藥3個月后對損傷角膜的修復作用與維生素A棕櫚酸酯眼用凝膠相當。
2.3.3.2 DCBE vs. 重組牛堿性成纖維生長因子滴眼液
1個RCT[54]顯示用藥30天后，DCBE對BUT改善劣于重組牛堿性成纖維生長因子滴眼液，對淚液分泌的增加、對損傷角膜的修復優于重組牛堿性成纖維生長因子滴眼液。
2.3.3.3 DCBE vs. 重組人表皮生長因子滴眼液
1個RCT[59]顯示用藥30天后DCBE對BUT的改善、對淚液分泌的增加優于重組人表皮生長因子滴眼液。
2.3.4 DCBE vs. 抗炎與抗菌的眼用制劑
2.3.4.1 DCBE vs. 雙氯芬酸鈉滴眼液
1個RCT[56]顯示用藥30天后DCBE對BUT的改善、對損傷角膜的修復劣于雙氯芬酸鈉滴眼液，對淚液分泌的增加與雙氯芬酸鈉滴眼液相當。
2.3.4.2 DCBE vs. 普拉洛芬滴眼液
1個RCT[40]顯示DCBE用藥14天后、用藥30天后對淚液分泌的增加和對損傷角膜的修復優于普拉洛芬滴眼液。
2.3.4.3 DCBE vs. 妥布霉素地塞米松滴眼液
1個RCT[32]顯示DCBE對總有效率的提高優于妥布霉素地塞米松滴眼液，用藥30天后對BUT的改善與妥布霉素地塞米松滴眼液相當，增加淚液的分泌作用、對損傷角膜的修復作用優于妥布霉素地塞米松滴眼液。
2.4 安全性評價
2.4.1 ADE發生率
18個RCT[14,18,22,31,32,37-39,42,43,48,49,54,55,60,64,65,69]、1個non-RCT[62]和1個病例系列研究[63]報道了ADE，各不良反應監測相關網站未見DCBE相關ADE的報道。基于RCT和non-RCT的結果顯示，818例患者共報告了23例ADE，總發生率為2.81%。ADE主要累計眼部，包括眼刺激、眼瞼瘙癢、眼部燒灼感、眼部疼痛、結膜充血、早期植片下積液、切口延遲愈合等癥狀，一般不需干預，停藥后可自愈。上述ADE指治療過程中所發生的任何不良的醫療衛生事件，但不一定與DCBE使用存在因果關系[71]，經過與臨床醫生討論，判斷ADE中的早期植片下積液、切口延遲愈合與DCBE缺乏相關性。病例系列研究中未報告ADE的發生。
2.4.2 與其他藥物ADE發生率的比較
2.4.2.1 DCBE vs. 空白對照
共納入5個RCT[14,18,37-39]。固定效應模型Meta分析結果顯示：兩組ADE發生率相當［RR=1.43，95%CI（0.56，3.61），P>0.05］（表3）。
2.4.2.2 DCBE vs. 玻璃酸鈉滴眼液
共納入5個RCT[22,48,49,60,69]。固定效應模型Meta分析結果顯示：兩組ADE發生率相當［RR=0.80，95%CI（0.22，2.91），P>0.05］（表3）。
2.4.2.3 DCBE vs. 其他藥物
1個RCT[31]結果顯示：DCBE組ADE發生率與唯地息凝膠組相當。此外，各有1個RCT分別報告了DCBE與自體血清滴眼液[65]、更昔洛韋眼用凝膠[64]、復方硫酸軟骨素滴眼液[55]、重組牛堿性細胞生長因子眼用凝膠[54]、妥布霉素地塞米松滴眼液[32]和聚乙烯醇滴眼液[43]ADE發生率的比較，均未報告ADE的發生。
3 討論
干眼常見的藥物治療方式包括潤滑眼表、促進修復、抗炎和抗菌治療[72]。自體和/或異體血清與天然淚液具有相似的脂質、蛋白質、抗菌成分和生長因子[73,74]，近年在干眼治療中得到了研究者的廣泛關注[75]，多項研究[76-78]表明其有助于改善干眼癥狀和客觀體征。但由于自體血清制備成本高、保存條件要求嚴格，同時每次采血將對患者造成負擔，故在我國的應用受到限制。作為一種異體血清，DCBE可能成為自體血清的良好替代[79,80]。DCBE含有多種生物活性成分，有助于眼表上皮修復、改善眼表微環境，故《中國干眼專家共識：治療（2020年）》[72]推薦其用于干眼治療。
本研究以總有效率為有效性主要結局指標，以BUT、SIT、FI為次要結局指標，結果顯示：與空白對照、潤滑眼表的眼用制劑、促眼表修復的眼用制劑和抗炎與抗菌的眼用制劑相比，DCBE在干眼治療中具有一定的積極作用。但因納入研究間異質性較大，本研究結果應用需謹慎。安全性分析結果顯示，DCBE與空白對照和其他眼用藥品的ADE發生率差異無統計學意義。
本研究的局限性：① 本研究雖然系統檢索了常用的數據庫和不良反應監測網，但仍存在漏檢的可能；② 納入原始研究的整體質量較差、樣本量較小，且部分研究間存在較大的異質性，可能影響結論的可靠性；③ 僅納入中英文文獻，納入人群主要為中國人群，影響結論在其他人群的推廣；④ 本研究的安全性評價數據主要基于RCT，而RCT對發現罕見不良反應的敏感性較差。
綜上所述，現有證據表明，DCBE在治療干眼效果良好，安全性可接受。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
