引用本文： 張慧, 王素娥, 吉碩, 徐燕, 潘瑞麗. 肺癌免疫治療患者皮膚不良反應發生率的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(1): 79-88. doi: 10.7507/1672-2531.202109071 復制
2020年全球癌癥調查報告顯示，肺癌的發病率居全球第二位，死亡率居全球第一位[1]。其中，我國肺癌新發病例為81.6萬人，占全球新發總病例數的37%，死亡例數為71.5萬人，接近全球癌癥總死亡例數的40%。肺癌仍然是我國最常見的癌癥類型和癌癥死亡的主要原因[2]。
近年來，隨著人們對癌癥治療的深入研究，發現免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）有改善肺癌患者癥狀和延長中位生存時間的潛力[3]。現臨床中應用較廣的ICIs有程序性死亡因子-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑、程序性死亡因子配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑及細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4，CTLA-4）抑制劑[4]。然而，ICIs使患者獲益的同時，其帶來的免疫相關不良反應（immune-related adverse events，irAEs）也不容忽視。irAEs不僅會影響免疫治療的順利進行，還會給患者生活帶來困擾[5]。近年多個研究顯示皮膚不良反應在肺癌免疫治療患者中的發生率較高，是最常見的irAEs之一，但單個研究存在樣本量小、單中心、免疫治療方式單一、未計算不良反應總發生率、未對不良反應相關因素進行分析等問題[6-9]。因此本研究系統評價肺癌免疫治療患者皮膚不良反應發生率，并探討其相關因素，以期為肺癌免疫治療患者皮膚不良反應的早期識別、有效預防和充分監測提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）、類實驗研究、隊列研究、橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
采取PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫治療的肺癌患者。
1.1.3 結局指標
皮膚不良反應發生率。
1.1.4 排除標準
① 研究對象同時聯合使用了其他種類藥物，無法判斷哪種藥物導致了皮膚不良反應的發生；② 非中英文文獻；③ 重復發表的文獻；④ 無法獲得全文的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集有關肺癌免疫治療患者皮膚不良反應發生率的研究，檢索時限均從2011年6月至2021年6月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：lung neoplasm、lung cancer、pulmonary cancer、immunotherapy、immunity therapy、immune checkpoint inhibitor、adverse reaction、toxic reaction等；中文檢索詞包括：肺癌、肺腫瘤、肺惡性腫瘤、免疫治療、免疫檢查點抑制劑、不良反應、毒性反應、安全性等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表年份、發表國家、研究類型、干預藥物的種類、總樣本量；② 皮膚不良反應發生的人數、分級和種類。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS），橫斷面研究選擇美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的質量評價標準[10]，RCT采用Cochrane協作網手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[11]，類實驗研究采用澳大利亞JBI（The Joanna Briggs Institute）循證衛生保健中心類實驗研究清單[12]。
1.5 統計分析
采用Stata 15.0軟件metaprop模塊進行單組率的Meta分析。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。亞組分析因素包括ICIs的種類、皮膚不良反應的分級、皮膚不良反應的種類、研究類型、發表國家和發表年份。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻4 320篇，經逐層篩選，最終納入63個研究[13-75]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，納入研究的偏倚風險評價結果見表2～5。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果（分）
表4
納入RCT的偏倚風險評價結果
表5
納入類實驗研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總發生率
共納入63個研究[13-75]，總樣本量為13 386例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，肺癌免疫治療患者的皮膚不良反應總發生率為14.0%［95%CI（11.6%，16.5%）］（表6）。
表6
肺癌免疫治療患者皮膚不良反應發生率的Meta分析結果
2.3.2 亞組分析
根據ICIs的種類、皮膚不良反應的分級、皮膚不良反應的種類、研究類型、發表國家、發表年份進行亞組分析。其結果顯示：① ICIs的種類：采用PD-1聯合CTLA-4治療的皮膚不良反應發生率為28.4%［95%CI（18.5%，39.3%）］，PD-1治療為13.4%［95%CI（11.2%，15.8%）］，其中帕博利珠單抗治療為14.9%［95%CI（10.8%，19.5%）］，納武單抗治療為12.1%［95%CI（9.1%，15.5%）］，PD-L1治療為8.5%［95%CI（0%，25.9%）］。② 皮膚不良反應的分級：G1～G2級的皮膚不良反應發生率為13.6%［95%CI（11.2%，16.2%）］，G3～G4級為0.4%［95%CI（0.2%，0.6%）］。③ 皮膚不良反應的種類：本研究計算了皮疹和瘙癢兩種常見皮膚不良反應的發生率，其中皮疹為9.3%［95%CI（7.6%，11.1%）］，瘙癢為2.6%［95%CI（1.2%，4.5%）］。④ 研究類型：將納入的文獻分為了干預性研究和觀察性研究，其中干預性研究報道的皮膚不良反應發生率為14.8%［95%CI（10.6%，19.6%）］，觀察性研究報道的皮膚不良反應發生率為13.5%［95%CI（10.7%，16.5%）］。⑤ 發表國家：日本的皮膚不良反應發生率為18.1%［95%CI（13.2%，23.5%）］，美國為14.9%［95%CI（10.0%，20.6%）］，中國為13.9%［95%CI（7.4%，21.8%）］，歐洲國家為12.3%［95%CI（8.7%，16.4%）］，加拿大為11.4%［95%CI（8.7%，14.3%）］，韓國為3.2%［95%CI（1.9%，4.9%）］。⑥ 發表年份：納入的文獻發表年份為2015～2021年，將其分為了2015～2018年與2019～2021年兩個亞組，其報道的皮膚不良反應發生率分別為14.2%［95%CI（10.2%，16.8%）］和14.2%［95%CI（11.6%，17.0%）］（表6）。
2.4 敏感性分析
采用逐一排除單個研究的方法進行敏感性分析，得到的結果與總不良反應率相比變化均不大，說明本研究結果穩定性較好。
3 討論
本研究納入了63篇國內外肺癌免疫治療患者發生皮膚不良反應的研究，共13 386例患者，Meta分析結果顯示皮膚不良反應的總發生率為14.0%，處于相對較高的水平，提示臨床實踐中應對此加強關注。不同ICIs治療的發生率存在顯著差異。其中PD-1聯合CTLA-4治療的皮膚不良反應發生率為28.4%，明顯高于PD-1治療的發生率（13.4%）。這與Hassel等[76]得出的PD-1與CTLA-4聯用更容易發生皮膚不良反應的結論一致。在PD-1藥物中，帕博利珠單抗治療的皮膚不良反應發生率為14.9%，高于納武單抗（12.1%）。PD-L1的皮膚不良反應發生率為8.5%，在本研究所涉及的ICIs中發生率最低，但由于PD-L1剛進入臨床使用階段，其不良反應報道較少，故結論有待觀察[77]。
皮膚不良反應以G1～G2為主，其發生率為13.6%，遠大于G3～G4的發生率（0.4%）。但不能因此忽視對其癥狀和疾病進展的關注，因為嚴重的皮膚不良反應會降低患者的生活質量，甚至會影響患者服藥依從性[78]。本研究同時計算了皮疹和瘙癢兩種常見皮膚不良反應的發生率，其中皮疹的發生率為9.3%，瘙癢的發生率為2.6%。Garrett等[9]得出皮疹與瘙癢的發生率均為10%，與本研究有一定差異，可能是由于本研究納入的研究報告了總不良反應，但對瘙癢的單獨報道較少所致。
亞組分析發現不同研究類型、不同國家、不同時間肺癌患者皮膚不良反應的發生率并無非常顯著的差異。一方面提示免疫治療在造福越來越多患者的同時，其皮膚不良反應在可控范圍；另一方面，也提示仍需采取有效的措施進行管理和控制。
目前常用的評估工具為不良事件通用術語標準4.0版（common terminology criteria for adverse events，CTCAE 4.0）[79]。皮膚不良反應的發病時間范圍較廣，且多發生在早期[80]，因此從用藥開始就應密切關注患者有無相關不良反應出現。大多數患者出現皮膚不良反應時，可維持ICIs治療，一般不會暫時或者永久停藥，而早期識別、診斷、干預和充分監測是維持藥物劑量強度和減輕皮膚不良反應嚴重程度所必需的[81]。由于其免疫損傷及炎癥反應的本質，干預這類疾病的基本策略為使用糖皮質激素和免疫抑制劑來抑制被ICIs異常激活的免疫反應和炎癥表現[82]。藥物治療一般為口服和外用兩種，如口服抗組胺藥物、糖皮質激素，外用激素軟膏、局部保濕劑等[83]。
本研究納入的多臂試驗比較了應用不同劑量ICIs時皮膚不良反應的發生率，均表明劑量越高，皮膚不良反應的發生率越高[21,29,36]，但由于藥物種類和劑量的不一致，且文獻數量較少，本研究未進行劑量-反應Meta分析。除了常見的皮疹和瘙癢外，本研究納入的文獻還報道了脫發、皮膚干燥、銀屑病、白癜風、大皰性皮炎等皮膚不良反應，臨床中也應給予相應的關注。此外，納入的多篇文獻顯示，肺癌免疫治療皮膚不良反應的發生率與更好的治療療效、無進展生存期、總生存期有關[15,25,26,31,35,40,42,51,52]，提示皮膚不良反應的發生可能也是藥物有效的一個標志，但其機制還待進一步研究[5]。
本研究的局限性：① 納入研究多為短期觀察性研究或橫斷面研究，而對于不良反應的報道，首選研究設計應為長期的藥物不良反應監測，故受研究設計所限，多種偏倚無法避免；② 本研究為單個率的Meta分析，不同研究間存在較大的異質性，我們雖然進行了亞組分析，但不同亞組間異質性仍較高，影響研究間異質性的因素尚無法確定，可能影響結論的準確性；③ 納入研究對皮膚不良反應的定義不統一，也會影響報道的不良反應發生率高低。
綜上所述，當前證據顯示，肺癌免疫治療患者皮膚不良反應發生率較高，但皮膚不良反應的發生機制及其與免疫治療療效的關系仍需進一步研究。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
2020年全球癌癥調查報告顯示，肺癌的發病率居全球第二位，死亡率居全球第一位[1]。其中，我國肺癌新發病例為81.6萬人，占全球新發總病例數的37%，死亡例數為71.5萬人，接近全球癌癥總死亡例數的40%。肺癌仍然是我國最常見的癌癥類型和癌癥死亡的主要原因[2]。
近年來，隨著人們對癌癥治療的深入研究，發現免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）有改善肺癌患者癥狀和延長中位生存時間的潛力[3]。現臨床中應用較廣的ICIs有程序性死亡因子-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑、程序性死亡因子配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑及細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4，CTLA-4）抑制劑[4]。然而，ICIs使患者獲益的同時，其帶來的免疫相關不良反應（immune-related adverse events，irAEs）也不容忽視。irAEs不僅會影響免疫治療的順利進行，還會給患者生活帶來困擾[5]。近年多個研究顯示皮膚不良反應在肺癌免疫治療患者中的發生率較高，是最常見的irAEs之一，但單個研究存在樣本量小、單中心、免疫治療方式單一、未計算不良反應總發生率、未對不良反應相關因素進行分析等問題[6-9]。因此本研究系統評價肺癌免疫治療患者皮膚不良反應發生率，并探討其相關因素，以期為肺癌免疫治療患者皮膚不良反應的早期識別、有效預防和充分監測提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）、類實驗研究、隊列研究、橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
采取PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫治療的肺癌患者。
1.1.3 結局指標
皮膚不良反應發生率。
1.1.4 排除標準
① 研究對象同時聯合使用了其他種類藥物，無法判斷哪種藥物導致了皮膚不良反應的發生；② 非中英文文獻；③ 重復發表的文獻；④ 無法獲得全文的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集有關肺癌免疫治療患者皮膚不良反應發生率的研究，檢索時限均從2011年6月至2021年6月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：lung neoplasm、lung cancer、pulmonary cancer、immunotherapy、immunity therapy、immune checkpoint inhibitor、adverse reaction、toxic reaction等；中文檢索詞包括：肺癌、肺腫瘤、肺惡性腫瘤、免疫治療、免疫檢查點抑制劑、不良反應、毒性反應、安全性等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表年份、發表國家、研究類型、干預藥物的種類、總樣本量；② 皮膚不良反應發生的人數、分級和種類。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS），橫斷面研究選擇美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的質量評價標準[10]，RCT采用Cochrane協作網手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[11]，類實驗研究采用澳大利亞JBI（The Joanna Briggs Institute）循證衛生保健中心類實驗研究清單[12]。
1.5 統計分析
采用Stata 15.0軟件metaprop模塊進行單組率的Meta分析。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。亞組分析因素包括ICIs的種類、皮膚不良反應的分級、皮膚不良反應的種類、研究類型、發表國家和發表年份。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻4 320篇，經逐層篩選，最終納入63個研究[13-75]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，納入研究的偏倚風險評價結果見表2～5。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果（分）
表4
納入RCT的偏倚風險評價結果
表5
納入類實驗研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 總發生率
共納入63個研究[13-75]，總樣本量為13 386例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，肺癌免疫治療患者的皮膚不良反應總發生率為14.0%［95%CI（11.6%，16.5%）］（表6）。
表6
肺癌免疫治療患者皮膚不良反應發生率的Meta分析結果
2.3.2 亞組分析
根據ICIs的種類、皮膚不良反應的分級、皮膚不良反應的種類、研究類型、發表國家、發表年份進行亞組分析。其結果顯示：① ICIs的種類：采用PD-1聯合CTLA-4治療的皮膚不良反應發生率為28.4%［95%CI（18.5%，39.3%）］，PD-1治療為13.4%［95%CI（11.2%，15.8%）］，其中帕博利珠單抗治療為14.9%［95%CI（10.8%，19.5%）］，納武單抗治療為12.1%［95%CI（9.1%，15.5%）］，PD-L1治療為8.5%［95%CI（0%，25.9%）］。② 皮膚不良反應的分級：G1～G2級的皮膚不良反應發生率為13.6%［95%CI（11.2%，16.2%）］，G3～G4級為0.4%［95%CI（0.2%，0.6%）］。③ 皮膚不良反應的種類：本研究計算了皮疹和瘙癢兩種常見皮膚不良反應的發生率，其中皮疹為9.3%［95%CI（7.6%，11.1%）］，瘙癢為2.6%［95%CI（1.2%，4.5%）］。④ 研究類型：將納入的文獻分為了干預性研究和觀察性研究，其中干預性研究報道的皮膚不良反應發生率為14.8%［95%CI（10.6%，19.6%）］，觀察性研究報道的皮膚不良反應發生率為13.5%［95%CI（10.7%，16.5%）］。⑤ 發表國家：日本的皮膚不良反應發生率為18.1%［95%CI（13.2%，23.5%）］，美國為14.9%［95%CI（10.0%，20.6%）］，中國為13.9%［95%CI（7.4%，21.8%）］，歐洲國家為12.3%［95%CI（8.7%，16.4%）］，加拿大為11.4%［95%CI（8.7%，14.3%）］，韓國為3.2%［95%CI（1.9%，4.9%）］。⑥ 發表年份：納入的文獻發表年份為2015～2021年，將其分為了2015～2018年與2019～2021年兩個亞組，其報道的皮膚不良反應發生率分別為14.2%［95%CI（10.2%，16.8%）］和14.2%［95%CI（11.6%，17.0%）］（表6）。
2.4 敏感性分析
采用逐一排除單個研究的方法進行敏感性分析，得到的結果與總不良反應率相比變化均不大，說明本研究結果穩定性較好。
3 討論
本研究納入了63篇國內外肺癌免疫治療患者發生皮膚不良反應的研究，共13 386例患者，Meta分析結果顯示皮膚不良反應的總發生率為14.0%，處于相對較高的水平，提示臨床實踐中應對此加強關注。不同ICIs治療的發生率存在顯著差異。其中PD-1聯合CTLA-4治療的皮膚不良反應發生率為28.4%，明顯高于PD-1治療的發生率（13.4%）。這與Hassel等[76]得出的PD-1與CTLA-4聯用更容易發生皮膚不良反應的結論一致。在PD-1藥物中，帕博利珠單抗治療的皮膚不良反應發生率為14.9%，高于納武單抗（12.1%）。PD-L1的皮膚不良反應發生率為8.5%，在本研究所涉及的ICIs中發生率最低，但由于PD-L1剛進入臨床使用階段，其不良反應報道較少，故結論有待觀察[77]。
皮膚不良反應以G1～G2為主，其發生率為13.6%，遠大于G3～G4的發生率（0.4%）。但不能因此忽視對其癥狀和疾病進展的關注，因為嚴重的皮膚不良反應會降低患者的生活質量，甚至會影響患者服藥依從性[78]。本研究同時計算了皮疹和瘙癢兩種常見皮膚不良反應的發生率，其中皮疹的發生率為9.3%，瘙癢的發生率為2.6%。Garrett等[9]得出皮疹與瘙癢的發生率均為10%，與本研究有一定差異，可能是由于本研究納入的研究報告了總不良反應，但對瘙癢的單獨報道較少所致。
亞組分析發現不同研究類型、不同國家、不同時間肺癌患者皮膚不良反應的發生率并無非常顯著的差異。一方面提示免疫治療在造福越來越多患者的同時，其皮膚不良反應在可控范圍；另一方面，也提示仍需采取有效的措施進行管理和控制。
目前常用的評估工具為不良事件通用術語標準4.0版（common terminology criteria for adverse events，CTCAE 4.0）[79]。皮膚不良反應的發病時間范圍較廣，且多發生在早期[80]，因此從用藥開始就應密切關注患者有無相關不良反應出現。大多數患者出現皮膚不良反應時，可維持ICIs治療，一般不會暫時或者永久停藥，而早期識別、診斷、干預和充分監測是維持藥物劑量強度和減輕皮膚不良反應嚴重程度所必需的[81]。由于其免疫損傷及炎癥反應的本質，干預這類疾病的基本策略為使用糖皮質激素和免疫抑制劑來抑制被ICIs異常激活的免疫反應和炎癥表現[82]。藥物治療一般為口服和外用兩種，如口服抗組胺藥物、糖皮質激素，外用激素軟膏、局部保濕劑等[83]。
本研究納入的多臂試驗比較了應用不同劑量ICIs時皮膚不良反應的發生率，均表明劑量越高，皮膚不良反應的發生率越高[21,29,36]，但由于藥物種類和劑量的不一致，且文獻數量較少，本研究未進行劑量-反應Meta分析。除了常見的皮疹和瘙癢外，本研究納入的文獻還報道了脫發、皮膚干燥、銀屑病、白癜風、大皰性皮炎等皮膚不良反應，臨床中也應給予相應的關注。此外，納入的多篇文獻顯示，肺癌免疫治療皮膚不良反應的發生率與更好的治療療效、無進展生存期、總生存期有關[15,25,26,31,35,40,42,51,52]，提示皮膚不良反應的發生可能也是藥物有效的一個標志，但其機制還待進一步研究[5]。
本研究的局限性：① 納入研究多為短期觀察性研究或橫斷面研究，而對于不良反應的報道，首選研究設計應為長期的藥物不良反應監測，故受研究設計所限，多種偏倚無法避免；② 本研究為單個率的Meta分析，不同研究間存在較大的異質性，我們雖然進行了亞組分析，但不同亞組間異質性仍較高，影響研究間異質性的因素尚無法確定，可能影響結論的準確性；③ 納入研究對皮膚不良反應的定義不統一，也會影響報道的不良反應發生率高低。
綜上所述，當前證據顯示，肺癌免疫治療患者皮膚不良反應發生率較高，但皮膚不良反應的發生機制及其與免疫治療療效的關系仍需進一步研究。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
