引用本文： 高梓洋, 肖媛, 祝菲, 張文靜, 呂粟. 影像組學診斷膠質母細胞瘤的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(2): 232-242. doi: 10.7507/1672-2531.202108134 復制
膠質母細胞瘤是成人最常見、惡性程度最高的原發性腦腫瘤。根據美國腦腫瘤注冊中心統計，膠質母細胞瘤發病人數約占所有膠質瘤的57%，占所有原發性中樞神經系統惡性腫瘤的48%[1]。盡管近年來以早期手術切除為主、聯合放化療和靶向治療的綜合治療手段取得了一些進展，但由于膠質母細胞瘤具有高度侵襲性和快速進展的特點，其總體預后仍然較差，患者的生活質量低[2]。因此，早期精準診斷對治療方案的制定及預后的改善具有重大意義。由于膠質母細胞瘤常與腦轉移瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤及低級別膠質瘤等其他腦腫瘤具有相似的臨床表現和影像學特點[3-5]，利用傳統影像學的手段鑒別診斷具有挑戰性。近年來，一些先進的磁共振成像技術如動態對比增強成像（Dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）、動脈自旋標記（Arterial spin labeling，ASL）和磁共振波譜（Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS）等應用于膠質母細胞瘤的診斷，取得了良好的診斷效能[6-9]。但這些檢查方法成本高、耗時長，設備和成像技術要求高，臨床普及較為困難。目前，組織病理學活檢是診斷膠質母細胞瘤的金標準，但病理活檢是有創檢查，具有一定風險[10]，且不能在術前進行早期診斷，限制了其應用價值。
影像組學是一種通過高通量計算，快速提取醫學影像圖像中基于強度、形狀、大小或體積和紋理的定量圖像特征，實現將圖像轉換為可挖掘的高維數據的方法[11]。在既往的研究中，影像組學在腫瘤診斷和分級分型中表現良好，被用于預測腫瘤的基因突變和蛋白表達差異，進而反映腫瘤異質性和微環境，對靶向治療的選擇和與預后有指導作用[12]。影像組學通過提取的影像組學特征反映腫瘤表型和微環境等信息，在腫瘤診斷、亞型區分及預后預測方面顯示出良好的能力[13]。相較于傳統影像學方法，影像組學診斷膠質母細胞瘤的敏感度和特異度均較高[14-17]。然而，盡管有大量研究證明了影像組學具有良好的診斷性能，但由于膠質母細胞瘤本身的臨床異質性，及不同研究納入的患者在病情和病理、基因、免疫等方面的差異，目前還沒有研究系統評價和總結影像組學用于診斷膠質母細胞瘤的價值。因此，本研究系統評價利用影像組學方法診斷膠質母細胞瘤的價值，以明確其診斷性能及輔助診斷的關鍵影像組學特征。
1 材料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
前瞻性或回顧性的診斷準確性試驗。
1.1.2 研究對象
腦部占位患者，其人種、國籍、性別、年齡等不限。
1.1.3 診斷方法
待評價的診斷方法為影像組學或影像紋理分析；金標準為經穿刺組織活檢、術中冰凍病理活檢或術后組織學病理活檢。
1.1.4 結局指標
合并敏感度（sensitivity，SEN）、特異度（specificity，SPE）、陽性似然比（positive likelihood ratio，PLR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，NLR）、診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）及受試者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC）曲線下面積（area under curve，AUC）。
1.1.5 排除標準
① 非英文文獻；② 重復發表的文獻，選擇最新發表的、數據完整的文獻納入研究；③ 數據不全或無法提取數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science和The Cochrane Library數據庫，查找利用影像組學方法對腦膠質瘤進行分級或對腦膠質母細胞瘤和其他腫瘤進行鑒別診斷的相關研究，檢索時限均為建庫至2021年5月30日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：radiomics、texture analysis、glioblastoma、MR、CT等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：第一作者、發表時間、研究國家、研究類型、研究對象、樣本量等；② 直接獲取或計算得出的相關結局指標：真陽性（true positive，TP）、假陽性（false positive，FP）、假陰性（false negative，FN）和真陰性（true negative，TN）；③ 用于鑒別診斷的影像組學特征：有無進行特征篩選，提取影像組學特征的主要類型和數量。若研究對象被分為訓練集和驗證集，僅納入訓練集數據作為結局指標[18,19]。如果在某一個研究中同時采用了多種模型，僅提取AUC最大的模型相關的結局指標。如果沒有提供AUC，則選擇約登指數最高的模型。采用數據擴增的模型被排除。若同一文獻同時將膠質母細胞瘤與多種其他病變進行鑒別診斷，為研究方便將其拆分為多個獨立的研究進行數據提取。若研究進行了特征篩選，則提取篩選后有診斷意義的主要影像組學特征的類型及數量；若未進行特征篩選，則僅提取影像組學特征的主要類型。
1.4 納入研究的質量評價和偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的質量和偏倚風險，并交叉核對結果。質量評價采用影像組學質量評分（radiomics quality score，RQS）[13]，偏倚風險評價采用QUADAS-2工具[20]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件和Meta-Disc 1.4軟件進行Meta分析。繪制SROC平面圖，觀察曲線是否呈“肩臂狀”分布，同時進行Spearman相關性分析，判斷有無閾值效應所致異質性。若無閾值效應，合并SEN、SPE、DOR等效應量并繪制森林圖，各效應量均提供95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則采用Meta回歸和亞組分析探討異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1 362篇，經過逐層篩選，最終納入37個研究[10,14-17,21-52]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的質量評價及偏倚風險評價結果
納入研究的質量評價內容及結果見表2，偏倚風險評價結果見表3。
表2
納入研究的質量評價
表3
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 異質性檢驗
SROC曲線不呈現“肩臂狀”分布（圖2），Spearman相關性分析提示相關系數為?0.349，P=0.024，提示不存在閾值效應。對所有納入研究進行異質性檢驗，結果顯示各研究結果間的靈敏度（χ2=173.52，P=0.00，I2=76.4%）、特異度（χ2=108.63，P=0.00，I2=62.3%）和診斷比值比（χ2=90.36，P=0.00，I2=54.6%）異質性較大，故均采用隨機效應模型進行Meta分析。
圖2
影像組學診斷膠質母細胞瘤的SROC曲線
2.4.2 合并效應量
Meta分析結果提示影像組學診斷膠質母細胞瘤的SEN合并、SPE合并、DOR和AUC分別為0.91［95%CI（0.89，0.92）］、0.88［95%CI（0.87，0.90）］、78.00［95%CI（50.81，119.72）］和0.95。
2.4.3 Meta回歸分析
為探討異質性來源，對納入文獻按文獻發表年份、研究對象、采用的影像模式等協變量進行Meta回歸分析。結果表明：影像模式（P=0.19）和文章發表時間（P=0.66）對異質性影響無統計學意義（P>0.05），研究對象對異質性影響具有統計學意義（P=0.01）。本研究納入研究異質性的來源可能來自于不同研究對象。
2.4.4 亞組分析
根據Meta回歸分析的結果，對研究對象進行亞組分析。在納入的37個研究中，14個研究[10, 15, 21, 24, 28, 34, 36-38, 40, 42-44, 47]對膠質母細胞瘤和腦轉移瘤進行鑒別診斷，17個研究[16, 17, 22, 23, 25-27, 30-35, 39, 41, 42, 46]對膠質母細胞瘤和原發性中樞神經系統淋巴瘤進行鑒別診斷，9個研究[14, 29, 44, 45, 48-52]對膠質母細胞瘤和其他類型的膠質瘤進行鑒別，2個研究[42, 44]對膠質母細胞瘤和腦膜瘤進行鑒別。其中3個研究[34, 42, 44]對腦膠質母細胞瘤與多種腦部病變進行鑒別診斷，將其分為多個獨立的研究進行描述。表4顯示了膠質母細胞瘤與腦轉移瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤及其他類型的膠質瘤的敏感性、特異性和診斷比值比，膠質母細胞瘤和腦膜瘤由于納入研究過少而未進行亞組分析。結果顯示，在膠質母細胞瘤和不同類型的腦部病變進行鑒別診斷時，影像組學均體現出較高的診斷準確性。
表4
影像組學鑒別膠質母細胞瘤的亞組分析
2.4.5 影像組學關鍵特征
按照所分亞組，根據Aerts等[53]和Larue等[54]的研究總結，對各研究提取的關鍵影像組學特征進行歸納概括為四大類，包括：① 強度特征：包括從所有腫瘤體素強度值的直方圖中提取的一階統計量；② 形態學特征：包括腫瘤在二維圖像ROI的形態特征值和三維方向上的大小及形態特征值；③ 紋理特征：包括灰度共生矩陣（gray-level co-occurrence matrix，GLCM），灰度級長矩陣（gray level run length matrix，GLRLM），灰度級帶矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM），鄰域灰度差矩陣（neigbouring gray tone difference matrix，Ngtdm,），灰度相關矩陣等（gray level dependence matrix，GLDM）；④ 小波特征或分形特征：通過濾波分析或數學計算處理后得到的圖像特征。具體結果見表5。其中，在納入的37個研究提取的關鍵影像組學體征中，78%（29/37）的研究使用了圖像強度特征，68%（25/37）的研究使用了紋理特征。病灶的圖像強度特征和紋理特征是影像組學診斷膠質母細胞瘤的核心特征。
表5
各研究影像組學主要特征
3 討論
近年來，影像組學通過從圖像中提取大量定量特征并進行數據挖掘和分析，在腫瘤學領域，特別是在腫瘤的診斷、預后和治療反應的評估中起到了重要作用[11]。由于膠質母細胞瘤惡性程度高、進展快、預后差，傳統影像學診斷較為困難，越來越多的研究利用影像組學來早期識別并精準診斷膠質母細胞瘤。本研究首次總結了影像組學在膠質母細胞瘤中的診斷準確性，納入符合標準的研究37個，共2 746例患者，Meta分析結果顯示影像組學診斷膠質母細胞瘤的SEN合并、SPE合并、DOR合并和 AUC 分別為91%、88%、78.00 和 0.95。AUC為0.95，表明影像組學可有效區分膠質母細胞瘤和其他腦腫瘤。DOR 是一個單一的性能指標，它結合了診斷測試的 SEN 和 SPE[55]。由于納入研究的DOR合并為 78.00，可推斷影像組學具有較高的診斷性能。從亞組分析來看，影像組學在膠質母細胞瘤與腦轉移瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤和其他膠質瘤的鑒別診斷中均體現出較好的診斷性能。
在納入的37個研究中，26個研究采用了機器學習的方法。機器學習通過已知數據集生成模型，對數據進行分類、預測和評估，進而改進我們的決策過程[56]。在機器學習中，通常數據集被分為訓練集和測試集，機器學習模型的可重復性和臨床價值需要通過測試集進行測試。然而，在納入的運用機器學習方法的研究中，有12個研究的機器學習模型沒有在其他數據集中得到驗證，這有導致過度擬合的風險[57, 58]。多重比較和獨立驗證的適當統計校正（在納入的研究中很少應用）將降低假陽性和過度擬合風險，但僅3個研究采用以上方法。因此，應該謹慎地看待研究結果。
在納入的37個關于膠質母細胞瘤鑒別診斷的研究中，強度特征和紋理特征是最常觀察到的典型影像組學特征。強度特征通常反應體素強度的分布，而紋理特征主要反映體素強度的局部空間排列，二者結合可反映腫瘤內部和瘤周浸潤組織細胞排列的疏密、不同細胞克隆的共存情況等組織微觀結構，進而了解腫瘤異質性[59, 60]，對異質性較高的膠質母細胞瘤而言，具有良好的鑒別診斷價值。然而，由于各個影像組學研究的實施方案不同，影像組學特征的重復性較差，尋求普適性的影像組學特征以反映腫瘤的生物學特性較為困難。同時注意到，多個研究[22, 27, 33-35, 42, 43, 47]納入了CBV、ADC、DTI等較為先進的序列參數作為強度特征。有研究顯示[42]，膠質母細胞瘤周rCBV和ADC 值更高，反映瘤周具有更高的水濃度和區域血流量，這可能與膠質母細胞瘤募集和合成血管網絡以進一步浸潤實質，導致瘤周浸潤性水腫的病理生理表現相一致。而瘤周FA值等可反映膠質母細胞瘤周腫瘤浸潤水腫與腦轉移瘤周圍血管源性水腫的不同。因此，在未來的影像組學研究中，可通過規范化研究尋找能夠診斷膠質母細胞瘤的共同的影像組學特征，進一步確立影像組學特征與膠質母細胞瘤組織病理學特征的關聯，結合傳統影像序列和前沿磁共振序列，達到無創早期精準診斷的目標。
在亞組分析中，相比于腦轉移瘤和原發性中樞神經系統淋巴瘤，影像組學鑒別診斷膠質母細胞瘤和低級別膠質瘤的診斷性能似乎更高。這可能是由于研究數量過少，未明確區分低級別膠質瘤的亞型造成的偏倚。在納入的9篇文獻中，5篇文獻針對膠質母細胞瘤與WHO Ⅲ級膠質瘤的鑒別診斷，3篇文獻納入了WHO Ⅱ級膠質瘤，1篇文獻納入了WHO Ⅰ級膠質瘤。盡管低級別膠質瘤可表現出非特異性的神經影像學特征，并類似更具侵略性的高級別腫瘤[61, 62]，但之前的研究表明，在大多數情況下，放射學家通過對常規 MRI 特征的適當分析能夠較準確地對低級別膠質瘤和高級別膠質瘤進行分級[63]。因此，本研究結果可能高估了影像組學對膠質母細胞瘤與其他膠質瘤的鑒別診斷價值。
在2016年WHO中樞神經系統腫瘤分類[64]中，分子標記如異檸檬酸脫氫酶突變等在膠質瘤的診斷中發揮了更大的作用。近年來已有研究致力于將基因組學和影像組學相結合，進而動態檢測腫瘤微環境改變，預測患者預后[65]。如Hu等[66]利用影像組學的方法在單個膠質母細胞瘤的不同區域對關鍵驅動基因的狀態進行分類，進而提供腫瘤遺傳異質性相關信息，以評估特定腫瘤區域對靶向治療的反應，提高治療效益。因此在未來，應著力將影像組學聯合免疫、代謝、遺傳等多組學信息，優化膠質母細胞瘤的早期精準診療，改善患者預后。
本研究的局限性：① 本研究納入的大多數研究為回顧性研究（35/37），可能導致選擇性偏倚，未來的研究應該前瞻性設計并實施，以獲得更好的研究質量；② 部分原始研究未能提供完整的數據資料及研究實施情況而被排除于Meta分析，這可能導致偏倚，影響結論的準確性；③ 研究中主要的影像組學特征差異較大，可重復性較低，這可能受掃描的序列、特征提取所用的算法、特征篩選所用的方法學等影響。為克服重復性較低的局限性，可按照影像組學研究標準化指南[67]，結合RQS評分，規范化的開展影像組學研究。
綜上所述，影像組學對膠質母細胞瘤的診斷具有較高準確性。但由于納入研究的數量和質量的限制，上述結論需謹慎看待，尚需開展更多規范的、前瞻性的研究予以證實。
膠質母細胞瘤是成人最常見、惡性程度最高的原發性腦腫瘤。根據美國腦腫瘤注冊中心統計，膠質母細胞瘤發病人數約占所有膠質瘤的57%，占所有原發性中樞神經系統惡性腫瘤的48%[1]。盡管近年來以早期手術切除為主、聯合放化療和靶向治療的綜合治療手段取得了一些進展，但由于膠質母細胞瘤具有高度侵襲性和快速進展的特點，其總體預后仍然較差，患者的生活質量低[2]。因此，早期精準診斷對治療方案的制定及預后的改善具有重大意義。由于膠質母細胞瘤常與腦轉移瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤及低級別膠質瘤等其他腦腫瘤具有相似的臨床表現和影像學特點[3-5]，利用傳統影像學的手段鑒別診斷具有挑戰性。近年來，一些先進的磁共振成像技術如動態對比增強成像（Dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）、動脈自旋標記（Arterial spin labeling，ASL）和磁共振波譜（Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS）等應用于膠質母細胞瘤的診斷，取得了良好的診斷效能[6-9]。但這些檢查方法成本高、耗時長，設備和成像技術要求高，臨床普及較為困難。目前，組織病理學活檢是診斷膠質母細胞瘤的金標準，但病理活檢是有創檢查，具有一定風險[10]，且不能在術前進行早期診斷，限制了其應用價值。
影像組學是一種通過高通量計算，快速提取醫學影像圖像中基于強度、形狀、大小或體積和紋理的定量圖像特征，實現將圖像轉換為可挖掘的高維數據的方法[11]。在既往的研究中，影像組學在腫瘤診斷和分級分型中表現良好，被用于預測腫瘤的基因突變和蛋白表達差異，進而反映腫瘤異質性和微環境，對靶向治療的選擇和與預后有指導作用[12]。影像組學通過提取的影像組學特征反映腫瘤表型和微環境等信息，在腫瘤診斷、亞型區分及預后預測方面顯示出良好的能力[13]。相較于傳統影像學方法，影像組學診斷膠質母細胞瘤的敏感度和特異度均較高[14-17]。然而，盡管有大量研究證明了影像組學具有良好的診斷性能，但由于膠質母細胞瘤本身的臨床異質性，及不同研究納入的患者在病情和病理、基因、免疫等方面的差異，目前還沒有研究系統評價和總結影像組學用于診斷膠質母細胞瘤的價值。因此，本研究系統評價利用影像組學方法診斷膠質母細胞瘤的價值，以明確其診斷性能及輔助診斷的關鍵影像組學特征。
1 材料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
前瞻性或回顧性的診斷準確性試驗。
1.1.2 研究對象
腦部占位患者，其人種、國籍、性別、年齡等不限。
1.1.3 診斷方法
待評價的診斷方法為影像組學或影像紋理分析；金標準為經穿刺組織活檢、術中冰凍病理活檢或術后組織學病理活檢。
1.1.4 結局指標
合并敏感度（sensitivity，SEN）、特異度（specificity，SPE）、陽性似然比（positive likelihood ratio，PLR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，NLR）、診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）及受試者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC）曲線下面積（area under curve，AUC）。
1.1.5 排除標準
① 非英文文獻；② 重復發表的文獻，選擇最新發表的、數據完整的文獻納入研究；③ 數據不全或無法提取數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science和The Cochrane Library數據庫，查找利用影像組學方法對腦膠質瘤進行分級或對腦膠質母細胞瘤和其他腫瘤進行鑒別診斷的相關研究，檢索時限均為建庫至2021年5月30日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：radiomics、texture analysis、glioblastoma、MR、CT等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：第一作者、發表時間、研究國家、研究類型、研究對象、樣本量等；② 直接獲取或計算得出的相關結局指標：真陽性（true positive，TP）、假陽性（false positive，FP）、假陰性（false negative，FN）和真陰性（true negative，TN）；③ 用于鑒別診斷的影像組學特征：有無進行特征篩選，提取影像組學特征的主要類型和數量。若研究對象被分為訓練集和驗證集，僅納入訓練集數據作為結局指標[18,19]。如果在某一個研究中同時采用了多種模型，僅提取AUC最大的模型相關的結局指標。如果沒有提供AUC，則選擇約登指數最高的模型。采用數據擴增的模型被排除。若同一文獻同時將膠質母細胞瘤與多種其他病變進行鑒別診斷，為研究方便將其拆分為多個獨立的研究進行數據提取。若研究進行了特征篩選，則提取篩選后有診斷意義的主要影像組學特征的類型及數量；若未進行特征篩選，則僅提取影像組學特征的主要類型。
1.4 納入研究的質量評價和偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的質量和偏倚風險，并交叉核對結果。質量評價采用影像組學質量評分（radiomics quality score，RQS）[13]，偏倚風險評價采用QUADAS-2工具[20]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件和Meta-Disc 1.4軟件進行Meta分析。繪制SROC平面圖，觀察曲線是否呈“肩臂狀”分布，同時進行Spearman相關性分析，判斷有無閾值效應所致異質性。若無閾值效應，合并SEN、SPE、DOR等效應量并繪制森林圖，各效應量均提供95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則采用Meta回歸和亞組分析探討異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1 362篇，經過逐層篩選，最終納入37個研究[10,14-17,21-52]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的質量評價及偏倚風險評價結果
納入研究的質量評價內容及結果見表2，偏倚風險評價結果見表3。
表2
納入研究的質量評價
表3
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta分析結果
2.4.1 異質性檢驗
SROC曲線不呈現“肩臂狀”分布（圖2），Spearman相關性分析提示相關系數為?0.349，P=0.024，提示不存在閾值效應。對所有納入研究進行異質性檢驗，結果顯示各研究結果間的靈敏度（χ2=173.52，P=0.00，I2=76.4%）、特異度（χ2=108.63，P=0.00，I2=62.3%）和診斷比值比（χ2=90.36，P=0.00，I2=54.6%）異質性較大，故均采用隨機效應模型進行Meta分析。
圖2
影像組學診斷膠質母細胞瘤的SROC曲線
2.4.2 合并效應量
Meta分析結果提示影像組學診斷膠質母細胞瘤的SEN合并、SPE合并、DOR和AUC分別為0.91［95%CI（0.89，0.92）］、0.88［95%CI（0.87，0.90）］、78.00［95%CI（50.81，119.72）］和0.95。
2.4.3 Meta回歸分析
為探討異質性來源，對納入文獻按文獻發表年份、研究對象、采用的影像模式等協變量進行Meta回歸分析。結果表明：影像模式（P=0.19）和文章發表時間（P=0.66）對異質性影響無統計學意義（P>0.05），研究對象對異質性影響具有統計學意義（P=0.01）。本研究納入研究異質性的來源可能來自于不同研究對象。
2.4.4 亞組分析
根據Meta回歸分析的結果，對研究對象進行亞組分析。在納入的37個研究中，14個研究[10, 15, 21, 24, 28, 34, 36-38, 40, 42-44, 47]對膠質母細胞瘤和腦轉移瘤進行鑒別診斷，17個研究[16, 17, 22, 23, 25-27, 30-35, 39, 41, 42, 46]對膠質母細胞瘤和原發性中樞神經系統淋巴瘤進行鑒別診斷，9個研究[14, 29, 44, 45, 48-52]對膠質母細胞瘤和其他類型的膠質瘤進行鑒別，2個研究[42, 44]對膠質母細胞瘤和腦膜瘤進行鑒別。其中3個研究[34, 42, 44]對腦膠質母細胞瘤與多種腦部病變進行鑒別診斷，將其分為多個獨立的研究進行描述。表4顯示了膠質母細胞瘤與腦轉移瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤及其他類型的膠質瘤的敏感性、特異性和診斷比值比，膠質母細胞瘤和腦膜瘤由于納入研究過少而未進行亞組分析。結果顯示，在膠質母細胞瘤和不同類型的腦部病變進行鑒別診斷時，影像組學均體現出較高的診斷準確性。
表4
影像組學鑒別膠質母細胞瘤的亞組分析
2.4.5 影像組學關鍵特征
按照所分亞組，根據Aerts等[53]和Larue等[54]的研究總結，對各研究提取的關鍵影像組學特征進行歸納概括為四大類，包括：① 強度特征：包括從所有腫瘤體素強度值的直方圖中提取的一階統計量；② 形態學特征：包括腫瘤在二維圖像ROI的形態特征值和三維方向上的大小及形態特征值；③ 紋理特征：包括灰度共生矩陣（gray-level co-occurrence matrix，GLCM），灰度級長矩陣（gray level run length matrix，GLRLM），灰度級帶矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM），鄰域灰度差矩陣（neigbouring gray tone difference matrix，Ngtdm,），灰度相關矩陣等（gray level dependence matrix，GLDM）；④ 小波特征或分形特征：通過濾波分析或數學計算處理后得到的圖像特征。具體結果見表5。其中，在納入的37個研究提取的關鍵影像組學體征中，78%（29/37）的研究使用了圖像強度特征，68%（25/37）的研究使用了紋理特征。病灶的圖像強度特征和紋理特征是影像組學診斷膠質母細胞瘤的核心特征。
表5
各研究影像組學主要特征
3 討論
近年來，影像組學通過從圖像中提取大量定量特征并進行數據挖掘和分析，在腫瘤學領域，特別是在腫瘤的診斷、預后和治療反應的評估中起到了重要作用[11]。由于膠質母細胞瘤惡性程度高、進展快、預后差，傳統影像學診斷較為困難，越來越多的研究利用影像組學來早期識別并精準診斷膠質母細胞瘤。本研究首次總結了影像組學在膠質母細胞瘤中的診斷準確性，納入符合標準的研究37個，共2 746例患者，Meta分析結果顯示影像組學診斷膠質母細胞瘤的SEN合并、SPE合并、DOR合并和 AUC 分別為91%、88%、78.00 和 0.95。AUC為0.95，表明影像組學可有效區分膠質母細胞瘤和其他腦腫瘤。DOR 是一個單一的性能指標，它結合了診斷測試的 SEN 和 SPE[55]。由于納入研究的DOR合并為 78.00，可推斷影像組學具有較高的診斷性能。從亞組分析來看，影像組學在膠質母細胞瘤與腦轉移瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤和其他膠質瘤的鑒別診斷中均體現出較好的診斷性能。
在納入的37個研究中，26個研究采用了機器學習的方法。機器學習通過已知數據集生成模型，對數據進行分類、預測和評估，進而改進我們的決策過程[56]。在機器學習中，通常數據集被分為訓練集和測試集，機器學習模型的可重復性和臨床價值需要通過測試集進行測試。然而，在納入的運用機器學習方法的研究中，有12個研究的機器學習模型沒有在其他數據集中得到驗證，這有導致過度擬合的風險[57, 58]。多重比較和獨立驗證的適當統計校正（在納入的研究中很少應用）將降低假陽性和過度擬合風險，但僅3個研究采用以上方法。因此，應該謹慎地看待研究結果。
在納入的37個關于膠質母細胞瘤鑒別診斷的研究中，強度特征和紋理特征是最常觀察到的典型影像組學特征。強度特征通常反應體素強度的分布，而紋理特征主要反映體素強度的局部空間排列，二者結合可反映腫瘤內部和瘤周浸潤組織細胞排列的疏密、不同細胞克隆的共存情況等組織微觀結構，進而了解腫瘤異質性[59, 60]，對異質性較高的膠質母細胞瘤而言，具有良好的鑒別診斷價值。然而，由于各個影像組學研究的實施方案不同，影像組學特征的重復性較差，尋求普適性的影像組學特征以反映腫瘤的生物學特性較為困難。同時注意到，多個研究[22, 27, 33-35, 42, 43, 47]納入了CBV、ADC、DTI等較為先進的序列參數作為強度特征。有研究顯示[42]，膠質母細胞瘤周rCBV和ADC 值更高，反映瘤周具有更高的水濃度和區域血流量，這可能與膠質母細胞瘤募集和合成血管網絡以進一步浸潤實質，導致瘤周浸潤性水腫的病理生理表現相一致。而瘤周FA值等可反映膠質母細胞瘤周腫瘤浸潤水腫與腦轉移瘤周圍血管源性水腫的不同。因此，在未來的影像組學研究中，可通過規范化研究尋找能夠診斷膠質母細胞瘤的共同的影像組學特征，進一步確立影像組學特征與膠質母細胞瘤組織病理學特征的關聯，結合傳統影像序列和前沿磁共振序列，達到無創早期精準診斷的目標。
在亞組分析中，相比于腦轉移瘤和原發性中樞神經系統淋巴瘤，影像組學鑒別診斷膠質母細胞瘤和低級別膠質瘤的診斷性能似乎更高。這可能是由于研究數量過少，未明確區分低級別膠質瘤的亞型造成的偏倚。在納入的9篇文獻中，5篇文獻針對膠質母細胞瘤與WHO Ⅲ級膠質瘤的鑒別診斷，3篇文獻納入了WHO Ⅱ級膠質瘤，1篇文獻納入了WHO Ⅰ級膠質瘤。盡管低級別膠質瘤可表現出非特異性的神經影像學特征，并類似更具侵略性的高級別腫瘤[61, 62]，但之前的研究表明，在大多數情況下，放射學家通過對常規 MRI 特征的適當分析能夠較準確地對低級別膠質瘤和高級別膠質瘤進行分級[63]。因此，本研究結果可能高估了影像組學對膠質母細胞瘤與其他膠質瘤的鑒別診斷價值。
在2016年WHO中樞神經系統腫瘤分類[64]中，分子標記如異檸檬酸脫氫酶突變等在膠質瘤的診斷中發揮了更大的作用。近年來已有研究致力于將基因組學和影像組學相結合，進而動態檢測腫瘤微環境改變，預測患者預后[65]。如Hu等[66]利用影像組學的方法在單個膠質母細胞瘤的不同區域對關鍵驅動基因的狀態進行分類，進而提供腫瘤遺傳異質性相關信息，以評估特定腫瘤區域對靶向治療的反應，提高治療效益。因此在未來，應著力將影像組學聯合免疫、代謝、遺傳等多組學信息，優化膠質母細胞瘤的早期精準診療，改善患者預后。
本研究的局限性：① 本研究納入的大多數研究為回顧性研究（35/37），可能導致選擇性偏倚，未來的研究應該前瞻性設計并實施，以獲得更好的研究質量；② 部分原始研究未能提供完整的數據資料及研究實施情況而被排除于Meta分析，這可能導致偏倚，影響結論的準確性；③ 研究中主要的影像組學特征差異較大，可重復性較低，這可能受掃描的序列、特征提取所用的算法、特征篩選所用的方法學等影響。為克服重復性較低的局限性，可按照影像組學研究標準化指南[67]，結合RQS評分，規范化的開展影像組學研究。
綜上所述，影像組學對膠質母細胞瘤的診斷具有較高準確性。但由于納入研究的數量和質量的限制，上述結論需謹慎看待，尚需開展更多規范的、前瞻性的研究予以證實。
