引用本文： 王海坤, 吳娜, 李存明, 林紫薇. 二線藥物治療癲癇持續狀態有效性和安全性的網狀Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(11): 1278-1285. doi: 10.7507/1672-2531.202107099 復制
癲癇持續狀態（status epilepticus，SE）是臨床常見神經內科急癥，表現為癲癇長時間發作或多次發作且沒有恢復到正常水平。SE會導致神經元損傷、呼吸和循環系統并發癥等不良后果，具有發病率、死亡率高[1,2]的特點。據統計，SE的死亡率為9%～22%，且隨著年齡的增長而增加[3]。早期控制SE可減輕神經損傷，降低相關并發癥的發生風險和死亡率，因此，及時終止驚厥狀態是治療SE的首要目標。
目前，SE的一線治療藥物首選苯二氮?類藥物[4]，但僅能控制70%左右的發作。自1970年苯妥因（phenytoin，PHT）被用于SE的二線治療[5]以來，目前已有磷苯妥因（fosphenytoin，FPHT）、苯巴比妥（phenobarbital，PHB）、丙戊酸（valproate，VPA）和左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）幾種靜脈制劑被指南推薦為SE二線用藥。但哪種藥物方案最安全、有效尚無法確定[6]。因此，本研究采用網狀Meta分析方法，系統比較二線藥物治療SE的有效性和安全性，以期為臨床合理使用該類藥物提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
使用一線抗癲癇藥物（antiepileptic drug，AED）后，SE仍未控制的患者。SE定義為癲癇持續>5分鐘[1]，患者性別、年齡、種族、發病時間、病程等不限。
1.1.3 用藥方案
LEV、PHT/FPHT、VPA、PHB的兩兩比較或多組比較。由于FPHT是PHT的前藥，故本研究將兩者視為同一種用藥方案（PHT）。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① SE控制率：60分鐘內SE發作停止的比例；② 24小時內癲癇復發率。次要結局指標：① 需進一步AED治療率；② 不良事件發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的研究；② 研究數據無法提取、不全或錯誤；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集二線藥物治療SE的RCT，檢索時限均從建庫至2021年5月。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：左乙拉西坦、苯妥英、丙戊酸、苯巴比妥、癲癇持續狀態、隨機等；英文檢索詞包括：levetiracetam、phenytoin、fosphenytoin、valproate、phenobarbital、luminal、status epilepticus、random等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用Stata 15.1軟件繪制證據網絡圖以呈現不同用藥方案之間的直接和間接比較關系，運用R 4.1.0軟件gemtc程序包進行貝葉斯網狀Meta分析。馬爾科夫鏈設為4條，迭代次數設為50 000次，退火次數設為20 000次以消除初始值影響。一致性檢驗采用節點劈裂法分析，若直接比較與間接比較結果的差異無統計學意義（P≥0.05），表明一致性較好，使用一致性模型分析；若部分節點P<0.05，表明存在局部不一致性，則該節點使用Stata 15.1軟件進行直接比較[7]。迭代收斂性采用潛在尺度縮減因子評價，介于1～1.05表明達到滿意的收斂度。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。根據R軟件得出的排序概率矩陣表，計算累積排序概率曲線下面積（surface under cumulative ranking curve，SUCRA）[8]并繪制SUCRA曲線，SUCRA值越大表示該用藥方案排序越靠前。根據年齡進行亞組分析。P<0.05表示差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻548篇，經逐層篩選后，最終納入23個RCT[9-31]，包括3 554例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 網狀Meta分析結果
2.3.1 迭代收斂性評價
分別對4個結局指標進行迭代收斂性評價，結果顯示，潛在尺度縮減因子均介于1～1.05之間，表明迭代50 000次后數據收斂度較好。
2.3.2 網狀關系圖
以SE控制率為例，4種用藥方案的網狀關系圖見圖2。
圖2
SE控制率的網狀關系圖
LEV：左乙拉西坦；PHT：苯妥英或磷苯妥英；VPA：丙戊酸；PHB：苯巴比妥。
2.3.3 SE控制率
共21個RCT[9-11,13-22,24-31]報道了SE控制率，節點劈裂法結果顯示，直接比較與間接比較結果之間的P值均>0.05，表示二者差異無統計學意義。網狀Meta分析結果顯示，相比于PHB，LEV、PHT、VPA的SE控制率較低（表3）。
表3
SE控制率的網狀Meta分析結果［RR（95%CI）］
SUCRA結果顯示，PHB可能是SE控制率最高的用藥方案：PHB（99.8%）>LEV（51.5%）>VPA（38.9%）>PHT （9.8%），結果見圖3。
圖3
各結局指標的SUCRA曲線圖
LEV：左乙拉西坦；PHT：苯妥英或磷苯妥英；VPA：丙戊酸；PHB：苯巴比妥。
2.3.4 24小時內癲癇復發率
共納入11個RCT[10-12,14,17,21,23,26,28-29,31]。節點劈裂法結果顯示，直接比較與間接比較結果之間的P值>0.05，表示二者差異無統計學意義。網狀Meta分析結果顯示兩組24小時內癲癇復發率的差異均無統計學意義（表4）。
表4
24小時內癲癇復發率的網狀Meta分析結果［RR（95%CI）］
SUCRA結果顯示，VPA組的24小時內癲癇復發率可能最低：VPA（76.4%）>PHB（49.6%）>LEV（46.9%）>PHT （27.1%）（圖3）。
2.3.5 需進一步AED治療率
共納入 7 個RCT[10,13,15-17,20,27]。節點劈裂法結果顯示，直接比較與間接比較結果之間的 P 值>0.05，表示差異無統計學意義。網狀 Meta 分析結果顯示兩組需進一步 AED 治療率的差異均無統計學意義（表 5）。
表5
需進一步AED治療率的網狀Meta分析結果［RR（95%CI）］
SUCRA 結果顯示，LEV 組需進一步 AED 治療率可能最低：LEV（77.8%）>PHT（39.7%）>VPA（32.5%）（圖 3）。
2.3.6 ADE發生率
共納入19個RCT[9-11,13-17,19-21,24-31]。節點劈裂法結果顯示，VPA與PHT直接比較與間接比較結果之間的P值>0.05，表示二者差異無統計學意義。PHT與LEV、VPA與PHT的P值<0.05，表明兩組直接與間接比較結果存在局部不一致性。網狀Meta分析結果顯示，LEV的ADE發生率低于PHT，PHT的ADE發生率高于VPA，VPA的ADE發生率低于PHB，差異有統計學意義（表6）。
表6
ADE發生率的網狀Meta分析結果［RR（95%CI）］
SUCRA結果顯示，VPA可能是ADE發生率最低的用藥方案：VPA（92.5%）>LEV（72.5%）>PHT（26.1%）>PHB（8.9%）（圖3）。
2.4 亞組分析結果
根據年齡對各結局指標進行亞組分析，結果顯示：① SE控制率，PHB可能是兒童和成年患者的最佳用藥方案，LEV可能是老年患者的最佳用藥方案，在包含所有年齡段的混合人群（混合患者）中，VPA的效果可能最佳。針對成年患者，LEV、PHT和VPA對SE的控制率均比PHB低。② VPA可能是兒童和混合患者24小時癲癇復發率最低的用藥方案。③ VPA可能是兒童患者需進一步AED治療率最低的用藥方案。④ ADE發生率，LEV可能是兒童和老年患者最安全的用藥方案，VPA可能是成年和混合患者最安全的用藥方案（表7）。
表7
亞組分析結果匯總表
3 討論
PHT是SE二線治療相關指南推薦的經典藥物，藥物療效明確，是目前臨床應用較多的二線藥物，但受其不良反應所限，給藥速度不宜過快。FPHT是PHT的前藥，給藥速度可達到PHT的3倍，但由于其在體內需要水解為PHT才能發揮療效，其有效性和安全性并不比PHT優越[32]。Brigo等[33]研究表明，大劑量的PHB可有效控制SE和預防癲癇復發，而VPA表現出良好的耐受性。作為新型AED，LEV由于不良反應較小，給藥速度較快，越來越受到臨床關注。兩個大型、高質量的RCT[9,14]比較了LEV、PHT和VPA在SE二線治療中的作用，發現三者表現出相似的療效和AED發生率，但也有RCT[10,17,19]認為LEV比PHT或FPHT更安全有效。因此，如何權衡SE二線治療的最佳方案一直存在很大爭議。
本研究結果表明，① SE控制率療效排序：PHB>LEV>VPA>PHT；② 24小時內癲癇復發率排序：VPA>PHB>LEV>PHT；③ 需進一步AED治療率排序LEV>PHT>VPA：④ 安全性方面：LEV和VPA的ADE發生率低于PHT：VPA>LEV>PHT>PHB。
亞組研究發現，PHB對兒童和成年患者的SE控制最好，LEV對老年患者的SE控制最好。分析原因主要是PHB的不良反應較大，在老年患者中應用較少，而本研究所納入研究中，鮮有PHB用于老年患者的報道。兒童患者的其他有效性指標，VPA均是最佳用藥方案。安全性方面，LEV在兒童和老年患者中的安全性最佳，VPA在成年患者中的安全性最好。其主要原因是兒童和老年患者的耐受性較差，VPA在該類群體[34]中的ADE發生率較高，而LEV作為新型AED，相比于傳統藥物具有給藥方便、不良反應小[35]等優點，在兒童和老年患者中的應用越來越多。
有研究[26]表明，PHB通過激活γ-氨基丁酸受體，不僅能夠增加氯離子通道的開放頻率，還能延長該通道的開放時間，此外，PHB還具有減少谷氨酸釋放的作用。這種多管齊下的抗癲癇機制，使其在SE的控制方面表現出了比其他AED更高的治愈率。但是PHB的不良反應發生率較高，常會導致低血壓和呼吸抑制等[36]，限制了其在臨床的應用。VPA和LEV的不良反應較小，且在SE治療方面各具優勢。但VPA由于治療窗窄，血藥濃度個體差異較大[37]，在特殊人群中安全性較低。而LEV在常規劑量范圍內，對肝腎功能影響較小，給藥劑量與不良反應發生率無明顯相關性[38]，特別適用于兒童和老年患者。
本研究的局限性：① 納入部分RCT未報道隨機化、分配隱藏的具體方法和是否使用盲法，可能存在選擇和測量等偏倚；② 納入研究來自亞洲地區的研究較多，可能存在一定的地域局限性；③ 國際抗癲癇聯盟于2015年重新定義了SE，部分較早的文獻SE的診斷標準是癲癇持續>30分鐘，不同研究SE定義不同可能導致臨床異質性；④ 部分文獻納入的病例數較少，可能降低試驗結果的可信度；⑤ 納入文獻患者年齡不統一，降低了研究間可比性；⑥ 不同組別患者的藥物劑量差別較大。
綜上所述，當前證據表明：PHB控制SE效果最優，但安全性較差；VPA和LEV治療SE各具優勢，且安全性較好。成年患者建議優選VPA，兒童和老年患者建議優選LEV。
癲癇持續狀態（status epilepticus，SE）是臨床常見神經內科急癥，表現為癲癇長時間發作或多次發作且沒有恢復到正常水平。SE會導致神經元損傷、呼吸和循環系統并發癥等不良后果，具有發病率、死亡率高[1,2]的特點。據統計，SE的死亡率為9%～22%，且隨著年齡的增長而增加[3]。早期控制SE可減輕神經損傷，降低相關并發癥的發生風險和死亡率，因此，及時終止驚厥狀態是治療SE的首要目標。
目前，SE的一線治療藥物首選苯二氮?類藥物[4]，但僅能控制70%左右的發作。自1970年苯妥因（phenytoin，PHT）被用于SE的二線治療[5]以來，目前已有磷苯妥因（fosphenytoin，FPHT）、苯巴比妥（phenobarbital，PHB）、丙戊酸（valproate，VPA）和左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）幾種靜脈制劑被指南推薦為SE二線用藥。但哪種藥物方案最安全、有效尚無法確定[6]。因此，本研究采用網狀Meta分析方法，系統比較二線藥物治療SE的有效性和安全性，以期為臨床合理使用該類藥物提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
使用一線抗癲癇藥物（antiepileptic drug，AED）后，SE仍未控制的患者。SE定義為癲癇持續>5分鐘[1]，患者性別、年齡、種族、發病時間、病程等不限。
1.1.3 用藥方案
LEV、PHT/FPHT、VPA、PHB的兩兩比較或多組比較。由于FPHT是PHT的前藥，故本研究將兩者視為同一種用藥方案（PHT）。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① SE控制率：60分鐘內SE發作停止的比例；② 24小時內癲癇復發率。次要結局指標：① 需進一步AED治療率；② 不良事件發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的研究；② 研究數據無法提取、不全或錯誤；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集二線藥物治療SE的RCT，檢索時限均從建庫至2021年5月。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：左乙拉西坦、苯妥英、丙戊酸、苯巴比妥、癲癇持續狀態、隨機等；英文檢索詞包括：levetiracetam、phenytoin、fosphenytoin、valproate、phenobarbital、luminal、status epilepticus、random等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用Stata 15.1軟件繪制證據網絡圖以呈現不同用藥方案之間的直接和間接比較關系，運用R 4.1.0軟件gemtc程序包進行貝葉斯網狀Meta分析。馬爾科夫鏈設為4條，迭代次數設為50 000次，退火次數設為20 000次以消除初始值影響。一致性檢驗采用節點劈裂法分析，若直接比較與間接比較結果的差異無統計學意義（P≥0.05），表明一致性較好，使用一致性模型分析；若部分節點P<0.05，表明存在局部不一致性，則該節點使用Stata 15.1軟件進行直接比較[7]。迭代收斂性采用潛在尺度縮減因子評價，介于1～1.05表明達到滿意的收斂度。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。根據R軟件得出的排序概率矩陣表，計算累積排序概率曲線下面積（surface under cumulative ranking curve，SUCRA）[8]并繪制SUCRA曲線，SUCRA值越大表示該用藥方案排序越靠前。根據年齡進行亞組分析。P<0.05表示差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻548篇，經逐層篩選后，最終納入23個RCT[9-31]，包括3 554例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 網狀Meta分析結果
2.3.1 迭代收斂性評價
分別對4個結局指標進行迭代收斂性評價，結果顯示，潛在尺度縮減因子均介于1～1.05之間，表明迭代50 000次后數據收斂度較好。
2.3.2 網狀關系圖
以SE控制率為例，4種用藥方案的網狀關系圖見圖2。
圖2
SE控制率的網狀關系圖
LEV：左乙拉西坦；PHT：苯妥英或磷苯妥英；VPA：丙戊酸；PHB：苯巴比妥。
2.3.3 SE控制率
共21個RCT[9-11,13-22,24-31]報道了SE控制率，節點劈裂法結果顯示，直接比較與間接比較結果之間的P值均>0.05，表示二者差異無統計學意義。網狀Meta分析結果顯示，相比于PHB，LEV、PHT、VPA的SE控制率較低（表3）。
表3
SE控制率的網狀Meta分析結果［RR（95%CI）］
SUCRA結果顯示，PHB可能是SE控制率最高的用藥方案：PHB（99.8%）>LEV（51.5%）>VPA（38.9%）>PHT （9.8%），結果見圖3。
圖3
各結局指標的SUCRA曲線圖
LEV：左乙拉西坦；PHT：苯妥英或磷苯妥英；VPA：丙戊酸；PHB：苯巴比妥。
2.3.4 24小時內癲癇復發率
共納入11個RCT[10-12,14,17,21,23,26,28-29,31]。節點劈裂法結果顯示，直接比較與間接比較結果之間的P值>0.05，表示二者差異無統計學意義。網狀Meta分析結果顯示兩組24小時內癲癇復發率的差異均無統計學意義（表4）。
表4
24小時內癲癇復發率的網狀Meta分析結果［RR（95%CI）］
SUCRA結果顯示，VPA組的24小時內癲癇復發率可能最低：VPA（76.4%）>PHB（49.6%）>LEV（46.9%）>PHT （27.1%）（圖3）。
2.3.5 需進一步AED治療率
共納入 7 個RCT[10,13,15-17,20,27]。節點劈裂法結果顯示，直接比較與間接比較結果之間的 P 值>0.05，表示差異無統計學意義。網狀 Meta 分析結果顯示兩組需進一步 AED 治療率的差異均無統計學意義（表 5）。
表5
需進一步AED治療率的網狀Meta分析結果［RR（95%CI）］
SUCRA 結果顯示，LEV 組需進一步 AED 治療率可能最低：LEV（77.8%）>PHT（39.7%）>VPA（32.5%）（圖 3）。
2.3.6 ADE發生率
共納入19個RCT[9-11,13-17,19-21,24-31]。節點劈裂法結果顯示，VPA與PHT直接比較與間接比較結果之間的P值>0.05，表示二者差異無統計學意義。PHT與LEV、VPA與PHT的P值<0.05，表明兩組直接與間接比較結果存在局部不一致性。網狀Meta分析結果顯示，LEV的ADE發生率低于PHT，PHT的ADE發生率高于VPA，VPA的ADE發生率低于PHB，差異有統計學意義（表6）。
表6
ADE發生率的網狀Meta分析結果［RR（95%CI）］
SUCRA結果顯示，VPA可能是ADE發生率最低的用藥方案：VPA（92.5%）>LEV（72.5%）>PHT（26.1%）>PHB（8.9%）（圖3）。
2.4 亞組分析結果
根據年齡對各結局指標進行亞組分析，結果顯示：① SE控制率，PHB可能是兒童和成年患者的最佳用藥方案，LEV可能是老年患者的最佳用藥方案，在包含所有年齡段的混合人群（混合患者）中，VPA的效果可能最佳。針對成年患者，LEV、PHT和VPA對SE的控制率均比PHB低。② VPA可能是兒童和混合患者24小時癲癇復發率最低的用藥方案。③ VPA可能是兒童患者需進一步AED治療率最低的用藥方案。④ ADE發生率，LEV可能是兒童和老年患者最安全的用藥方案，VPA可能是成年和混合患者最安全的用藥方案（表7）。
表7
亞組分析結果匯總表
3 討論
PHT是SE二線治療相關指南推薦的經典藥物，藥物療效明確，是目前臨床應用較多的二線藥物，但受其不良反應所限，給藥速度不宜過快。FPHT是PHT的前藥，給藥速度可達到PHT的3倍，但由于其在體內需要水解為PHT才能發揮療效，其有效性和安全性并不比PHT優越[32]。Brigo等[33]研究表明，大劑量的PHB可有效控制SE和預防癲癇復發，而VPA表現出良好的耐受性。作為新型AED，LEV由于不良反應較小，給藥速度較快，越來越受到臨床關注。兩個大型、高質量的RCT[9,14]比較了LEV、PHT和VPA在SE二線治療中的作用，發現三者表現出相似的療效和AED發生率，但也有RCT[10,17,19]認為LEV比PHT或FPHT更安全有效。因此，如何權衡SE二線治療的最佳方案一直存在很大爭議。
本研究結果表明，① SE控制率療效排序：PHB>LEV>VPA>PHT；② 24小時內癲癇復發率排序：VPA>PHB>LEV>PHT；③ 需進一步AED治療率排序LEV>PHT>VPA：④ 安全性方面：LEV和VPA的ADE發生率低于PHT：VPA>LEV>PHT>PHB。
亞組研究發現，PHB對兒童和成年患者的SE控制最好，LEV對老年患者的SE控制最好。分析原因主要是PHB的不良反應較大，在老年患者中應用較少，而本研究所納入研究中，鮮有PHB用于老年患者的報道。兒童患者的其他有效性指標，VPA均是最佳用藥方案。安全性方面，LEV在兒童和老年患者中的安全性最佳，VPA在成年患者中的安全性最好。其主要原因是兒童和老年患者的耐受性較差，VPA在該類群體[34]中的ADE發生率較高，而LEV作為新型AED，相比于傳統藥物具有給藥方便、不良反應小[35]等優點，在兒童和老年患者中的應用越來越多。
有研究[26]表明，PHB通過激活γ-氨基丁酸受體，不僅能夠增加氯離子通道的開放頻率，還能延長該通道的開放時間，此外，PHB還具有減少谷氨酸釋放的作用。這種多管齊下的抗癲癇機制，使其在SE的控制方面表現出了比其他AED更高的治愈率。但是PHB的不良反應發生率較高，常會導致低血壓和呼吸抑制等[36]，限制了其在臨床的應用。VPA和LEV的不良反應較小，且在SE治療方面各具優勢。但VPA由于治療窗窄，血藥濃度個體差異較大[37]，在特殊人群中安全性較低。而LEV在常規劑量范圍內，對肝腎功能影響較小，給藥劑量與不良反應發生率無明顯相關性[38]，特別適用于兒童和老年患者。
本研究的局限性：① 納入部分RCT未報道隨機化、分配隱藏的具體方法和是否使用盲法，可能存在選擇和測量等偏倚；② 納入研究來自亞洲地區的研究較多，可能存在一定的地域局限性；③ 國際抗癲癇聯盟于2015年重新定義了SE，部分較早的文獻SE的診斷標準是癲癇持續>30分鐘，不同研究SE定義不同可能導致臨床異質性；④ 部分文獻納入的病例數較少，可能降低試驗結果的可信度；⑤ 納入文獻患者年齡不統一，降低了研究間可比性；⑥ 不同組別患者的藥物劑量差別較大。
綜上所述，當前證據表明：PHB控制SE效果最優，但安全性較差；VPA和LEV治療SE各具優勢，且安全性較好。成年患者建議優選VPA，兒童和老年患者建議優選LEV。
