引用本文： 趙玉清, 宋瑩瑩, 楊一點, 張立平. 核苷（酸）類物預防腫瘤患者伴HBV感染化療后病毒再激活療效的網狀Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(11): 1269-1277. doi: 10.7507/1672-2531.202106160 復制
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）再激活已被認為是免疫抑制劑和化療后的并發癥。實體瘤接受化療但未進行抗病毒預防的患者有4%～68%的再激活風險[1]。高達20%～60%的腫瘤合并HBV感染者在免疫抑制治療或化療過程中可出現HBV再激活甚至導致肝衰竭或死亡[2-4]。免疫抑制越強，病毒復制水平越高，因此大部分免疫抑制劑都有促使HBV病毒復制、增加再激活的可能[5-9]。核苷（酸）類物對于免疫抑制期間的HBV再激活有重要作用，但哪種藥物療效最佳尚無一致意見[10]。
目前應用較多的是拉米夫定（lamivudine，LAM）和恩替卡韋（entecavir，ETV），LAM是第一種用于抗病毒預防以減少HBV再激活并發癥的核苷類似物，ETV被認為是治療慢性乙型肝炎的首選藥物[11]，替諾福韋酯（tenofovir dipivoxil，TDF）也被2017年歐洲肝病研究協會指南推薦[12]。基于耐藥性、副作用等不利影響，目前對于預防病毒再激活的用藥并未統一。《亞太地區慢性乙型肝炎共識》2012年版建議可在患者接受免疫抑制治療或化療之前1周開始給予LAM預防性治療，并持續至化療結束后至少6個月[13]。但美國肝病研究協會指南建議，由于耐藥性的進展，不建議使用LAM用于乙肝病毒攜帶者的預防性治療[14]，ETV和TDF的療效證據也是基于其在慢性乙型肝炎中的應用而來。目前針對HBV再激活的抗病毒治療大多是雙臂安慰劑研究，缺乏頭對頭的研究，傳統Meta分析雖能實現藥物的兩兩比較，但不能同時對多種治療措施進行比較。因此，本研究采用網狀Meta分析的方法，整合單項研究結果進行合并分析，以期為臨床用藥提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
腫瘤患者合并HBV感染者。
1.1.3 干預措施
試驗組：化療等基礎治療聯合任一種核苷（酸）類物；對照組：僅化療等基礎治療，或化療等基礎治療聯合其他任一種核苷（酸）類物。
1.1.4 結局指標
乙肝病毒再激活率。再激活的診斷標準為：HBV-DNA水平較基線水平升高10倍以上或絕對值達到1×109 copies/mL，或HBsAg陽性/抗-HBc陽性、或HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者接受免疫抑制治療時，HBV-DNA較基線升高≥2 lgIU/mL，或基線HBV-DNA陰性者轉為陽性，或HBsAg由陰性轉為陽性，均為HBV再激活[2,14,15]。
1.1.5 排除標準
① 重復發表文獻；② 無法提取數據或相關結局指標或結局指標不符的文獻；③ 研究目的、干預措施不符的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集不同核苷（酸）類物預防腫瘤患者化療后HBV再激活的RCT，檢索時限均為建庫至2021年6月7日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：Hepatitis B virus、Hepatitis B、HBV、Entecavir、ETV、Lamivudine、LAM、Adefovir dipivoxil、ADV、Telbivudine、LdT、Tenofovir dipivoxil、TDF、virus reactivation、reactivate、reactivated等；中文檢索詞包括：乙肝病毒、乙型肝炎、乙肝、病毒再激活、再激活、恩替卡韋、拉米夫定、替諾福韋酯、替比夫定、阿德福韋酯等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者和發表時間等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[16,17]。
1.5 統計分析
采用Stata 16.0軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。對數據分別進行整體的一致性與不一致性擬合檢驗，并采用節點劈裂法進行局部不一致性檢驗。設定P>0.05為差異無統計學意義。可采用一致性模型進行分析，反之采用不一致性模型分析。采用預測區間圖判斷研究間的異質性，若固定效應模型與隨機效應模型預測區間一致，則認為研究間的異質性較小或不存在；反之，探索異質性來源。通過累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）預測各藥物干預方案療效的優劣，并繪制各結局指標的SUCRA曲線圖。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1 919篇，經逐層篩選，最終納入43個RCT[18-60]，包括3 269例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 干預措施的網狀關系
納入研究包含7種治療方案：在化療基礎上分別聯用ETV、LAM、阿德福韋酯（adefovir Dipivoxil，ADV）、替比夫定（telbivudine，LdT）、TDF、LAM+ETV、LAM+ADV，7種治療方案的網狀關系圖見圖2。
圖2
納入研究的干預措施的網狀關系圖
LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韋酯；ETV：恩替卡韋；LdT：替比夫定；TDF：替諾福韋酯；L+E：拉米夫定+恩替卡韋；L+A：拉米夫定+阿德福韋酯；BC：空白對照。
2.4 不一致性和異質性檢驗結果
將結局指標擬合不一致模型，P=0.6336，整體無不一致性；節點劈裂法檢驗顯示局部不存在不一致性，10組比較結果均顯示P>0.05。同時，43個研究存在5個閉合環，未發現不一致性：loop（BC-ETV-LAM）的P=0.058、loop（ETV-LAM-TDF）的P=0.527、loop（BC-ETV-TDF）的P=0.596、loop（BC-LAM-ADV）的P=0.653、loop（BC-LAM-TDF）的P=0.902，同節點劈裂法檢測一致。預測區間圖顯示固定效應模型與隨機效應模型的預測區間一致，各研究間異質性較小。
2.5 網狀Meta分析結果
納入所有研究均報道了再激活率，兩兩比較結果提示，各藥物干預措施再激活率均低于空白對照組，ETV、LAM、ADV降低再激活率的水平低于LAM+ETV（表3）。根據SUCRA值（%）對8組措施降低再激活率的療效進行排序，結果為：LAM+ETV（94.8）>LdT（80.7）>LAM+ADV（58.0）>ETV（47.8）>ADV（45.1）>TDF（41.3）>LAM（32.3）>BC（0.1）（圖3）。
表3
不同核苷（酸）類物降低再激活率的網狀Meta分析結果［RR（95%CI）］
圖3
不同核苷（酸）類物降低再激活率擬合一致性模型的SUCRA排序
LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韋酯；ETV：恩替卡韋；LdT：替比夫定；TDF：替諾福韋酯；L+E：拉米夫定+恩替卡韋；L+A：拉米夫定+阿德福韋酯；BC：空白對照。
3 討論
腫瘤患者伴乙肝病毒感染者在化療期間面臨較高的病毒再激活率，嚴重影響患者的持續治療，造成化療中斷或延遲，影響患者的生存率。HBV感染的結果取決于宿主的T細胞和B細胞反應。這兩個免疫系統可對HBV復制進行免疫控制，介導HBV感染的恢復。盡管其一定程度上控制了HBV的主動復制，但不足以清除所有被感染細胞內的HBV，這些細胞仍含有潛伏的cccDNA，或存在低水平復制的HBV，可逃脫HBV特異性免疫細胞的靶向攻擊。因此，這些細胞構成了HBV持續存在的貯存庫[8,9]。化療或免疫抑制使得宿主免疫系統受損時，這個儲存庫便成為病毒再激活的來源，HBV復制活躍會導致免疫重建，識別HBV的T淋巴細胞攻擊肝臟，導致肝炎發作，而且在免疫系統受損逐漸弱化的過程中也可能出現HBV突變，使其更有利于病毒的再復制[5-7]。免疫抑制越強，病毒復制水平越高，因此大部分免疫抑制劑都有促使HBV病毒復制的潛在機制，增加HBV病毒再激活的可能。
本研究結果表明，各干預藥物降低再激活率的療效均優于空白對照，LAM與ETV聯合用藥療效最好，優于ETV、LAM、ADV；療效較好的是LdT、LAM與ADV聯合用藥。LdT與其他單藥相比差異雖無統計學意義，但曲線下面積穩居第二，且不差于療效最好的LAM與ETV聯合用藥，療效較穩定。
Zheng等[61]的Meta分析比較了肝移植患者預防HBV復發的6種方案，發現ETV優于LAM、TDF、ADV、LAM+ADV、LAM+TDF。ETV因其在抑制HBV-DNA復制、低耐藥率及安全性方面均優于其它核苷（酸）類物，是治療慢性乙型肝炎的首選藥物[11]。以往多個研究[52,62,63]也發現ETV預防HBV再激活優于LAM。但本研究未發現ETV的明顯優勢。
LAM通過阻礙HBV-DNA鏈合成及延長，下調血清轉氨酶水平并起到緩解肝臟炎性反應、改善肝臟纖維化的作用[64]。ETV可阻礙HBV-DNA復制起始、轉錄及合成，抑制HBV-DNA反轉錄酶及聚合酶活性，影響HBV-DNA正鏈合成及其延伸、裝配，達到抗病毒作用[23,65]，這可能是二者合用可增強肝功能、降低HBV-DNA水平、減少HBV再激活的原因。
ADV屬于無環磷酸鹽，其抗HBV病毒能力與LAM、ETV及TDF相比較弱。但LAM在需要長期抗病毒治療的患者中，其耐藥性可造成HBV基因重新出現和病毒再激活[66]。因此，預計治療時間持續較短時可暫時選用LAM，但不推薦長期使用，若發生耐藥可繼續選擇ADV、TDF和ETV等[61,66]。ADV可快速抑制HBV對LAM的基因型耐藥性[67]，而且HBV對ADV的基因耐藥突變少于LAM[68]。因此，LAM聯用ADV可發揮長效、高效的病毒學和生物化學反應，提高HBeAg血清學轉換率，從而延緩肝炎組織學進展[67]。但二者的聯用雖然可降低HBV-DNA水平卻不能使其降至檢測水平以下，所以可能不是最佳選擇[69]。在本次研究中，LAM聯用ADV雖然曲線下面積穩居第三，但與其他干預措施相比并未顯示出統計學差異，需要更多高質量研究予以驗證。
LdT是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，其磷酸化后轉化出三磷酸鹽，競爭胸腺嘧啶-5’-三磷酸鹽，從而抑制HBV-DNA聚合酶的活性[70]。LdT發揮作用快，作用強且徹底，耐藥發生率低[38]，故短期治療效果優于ETV[11]，這也可能是本研究中LdT優于ETV及其他單藥的原因。同時LdT無論是作為單一療法還是與其他核苷（酸）類物聯用對慢乙肝患者的腎功能具有保護作用[71,72]，但因其抗病毒活性較弱且耐藥突變發生率高卻并不被推薦使用[73]。目前對于再激活中LdT的應用報道仍較少。
TDF在HBV再激活預防中的證據較少，但它們的使用是基于慢乙肝治療中的有力證據。TDF和ETV可在不考慮預期治療持續時間的情況下使用。ETV和TDF降低化療患者病毒再激活的作用可能相近[74]，需要更多大樣本的研究進一步評價二者療效。
本研究的局限性：① 目前的研究主要集中在LAM和ETV，對于其他藥物的研究較少，樣本量分布不均；② 納入研究大多未報道化療中斷率、生存率，無法進一步分析各藥物的安全性；③ 納入研究的偏倚風險較高，且可能存在發表偏倚；④ 各單藥間療效差異排序差距不大，結果不穩定，隨著樣本量改變其排序結果也可能發生改變。
綜上所述，當前證據顯示，LAM+ETV、LdT、LAM+ADV預防腫瘤患者化療后乙肝病毒再激活的療效更優。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）再激活已被認為是免疫抑制劑和化療后的并發癥。實體瘤接受化療但未進行抗病毒預防的患者有4%～68%的再激活風險[1]。高達20%～60%的腫瘤合并HBV感染者在免疫抑制治療或化療過程中可出現HBV再激活甚至導致肝衰竭或死亡[2-4]。免疫抑制越強，病毒復制水平越高，因此大部分免疫抑制劑都有促使HBV病毒復制、增加再激活的可能[5-9]。核苷（酸）類物對于免疫抑制期間的HBV再激活有重要作用，但哪種藥物療效最佳尚無一致意見[10]。
目前應用較多的是拉米夫定（lamivudine，LAM）和恩替卡韋（entecavir，ETV），LAM是第一種用于抗病毒預防以減少HBV再激活并發癥的核苷類似物，ETV被認為是治療慢性乙型肝炎的首選藥物[11]，替諾福韋酯（tenofovir dipivoxil，TDF）也被2017年歐洲肝病研究協會指南推薦[12]。基于耐藥性、副作用等不利影響，目前對于預防病毒再激活的用藥并未統一。《亞太地區慢性乙型肝炎共識》2012年版建議可在患者接受免疫抑制治療或化療之前1周開始給予LAM預防性治療，并持續至化療結束后至少6個月[13]。但美國肝病研究協會指南建議，由于耐藥性的進展，不建議使用LAM用于乙肝病毒攜帶者的預防性治療[14]，ETV和TDF的療效證據也是基于其在慢性乙型肝炎中的應用而來。目前針對HBV再激活的抗病毒治療大多是雙臂安慰劑研究，缺乏頭對頭的研究，傳統Meta分析雖能實現藥物的兩兩比較，但不能同時對多種治療措施進行比較。因此，本研究采用網狀Meta分析的方法，整合單項研究結果進行合并分析，以期為臨床用藥提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
腫瘤患者合并HBV感染者。
1.1.3 干預措施
試驗組：化療等基礎治療聯合任一種核苷（酸）類物；對照組：僅化療等基礎治療，或化療等基礎治療聯合其他任一種核苷（酸）類物。
1.1.4 結局指標
乙肝病毒再激活率。再激活的診斷標準為：HBV-DNA水平較基線水平升高10倍以上或絕對值達到1×109 copies/mL，或HBsAg陽性/抗-HBc陽性、或HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者接受免疫抑制治療時，HBV-DNA較基線升高≥2 lgIU/mL，或基線HBV-DNA陰性者轉為陽性，或HBsAg由陰性轉為陽性，均為HBV再激活[2,14,15]。
1.1.5 排除標準
① 重復發表文獻；② 無法提取數據或相關結局指標或結局指標不符的文獻；③ 研究目的、干預措施不符的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集不同核苷（酸）類物預防腫瘤患者化療后HBV再激活的RCT，檢索時限均為建庫至2021年6月7日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：Hepatitis B virus、Hepatitis B、HBV、Entecavir、ETV、Lamivudine、LAM、Adefovir dipivoxil、ADV、Telbivudine、LdT、Tenofovir dipivoxil、TDF、virus reactivation、reactivate、reactivated等；中文檢索詞包括：乙肝病毒、乙型肝炎、乙肝、病毒再激活、再激活、恩替卡韋、拉米夫定、替諾福韋酯、替比夫定、阿德福韋酯等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者和發表時間等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[16,17]。
1.5 統計分析
采用Stata 16.0軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。對數據分別進行整體的一致性與不一致性擬合檢驗，并采用節點劈裂法進行局部不一致性檢驗。設定P>0.05為差異無統計學意義。可采用一致性模型進行分析，反之采用不一致性模型分析。采用預測區間圖判斷研究間的異質性，若固定效應模型與隨機效應模型預測區間一致，則認為研究間的異質性較小或不存在；反之，探索異質性來源。通過累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）預測各藥物干預方案療效的優劣，并繪制各結局指標的SUCRA曲線圖。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1 919篇，經逐層篩選，最終納入43個RCT[18-60]，包括3 269例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 干預措施的網狀關系
納入研究包含7種治療方案：在化療基礎上分別聯用ETV、LAM、阿德福韋酯（adefovir Dipivoxil，ADV）、替比夫定（telbivudine，LdT）、TDF、LAM+ETV、LAM+ADV，7種治療方案的網狀關系圖見圖2。
圖2
納入研究的干預措施的網狀關系圖
LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韋酯；ETV：恩替卡韋；LdT：替比夫定；TDF：替諾福韋酯；L+E：拉米夫定+恩替卡韋；L+A：拉米夫定+阿德福韋酯；BC：空白對照。
2.4 不一致性和異質性檢驗結果
將結局指標擬合不一致模型，P=0.6336，整體無不一致性；節點劈裂法檢驗顯示局部不存在不一致性，10組比較結果均顯示P>0.05。同時，43個研究存在5個閉合環，未發現不一致性：loop（BC-ETV-LAM）的P=0.058、loop（ETV-LAM-TDF）的P=0.527、loop（BC-ETV-TDF）的P=0.596、loop（BC-LAM-ADV）的P=0.653、loop（BC-LAM-TDF）的P=0.902，同節點劈裂法檢測一致。預測區間圖顯示固定效應模型與隨機效應模型的預測區間一致，各研究間異質性較小。
2.5 網狀Meta分析結果
納入所有研究均報道了再激活率，兩兩比較結果提示，各藥物干預措施再激活率均低于空白對照組，ETV、LAM、ADV降低再激活率的水平低于LAM+ETV（表3）。根據SUCRA值（%）對8組措施降低再激活率的療效進行排序，結果為：LAM+ETV（94.8）>LdT（80.7）>LAM+ADV（58.0）>ETV（47.8）>ADV（45.1）>TDF（41.3）>LAM（32.3）>BC（0.1）（圖3）。
表3
不同核苷（酸）類物降低再激活率的網狀Meta分析結果［RR（95%CI）］
圖3
不同核苷（酸）類物降低再激活率擬合一致性模型的SUCRA排序
LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韋酯；ETV：恩替卡韋；LdT：替比夫定；TDF：替諾福韋酯；L+E：拉米夫定+恩替卡韋；L+A：拉米夫定+阿德福韋酯；BC：空白對照。
3 討論
腫瘤患者伴乙肝病毒感染者在化療期間面臨較高的病毒再激活率，嚴重影響患者的持續治療，造成化療中斷或延遲，影響患者的生存率。HBV感染的結果取決于宿主的T細胞和B細胞反應。這兩個免疫系統可對HBV復制進行免疫控制，介導HBV感染的恢復。盡管其一定程度上控制了HBV的主動復制，但不足以清除所有被感染細胞內的HBV，這些細胞仍含有潛伏的cccDNA，或存在低水平復制的HBV，可逃脫HBV特異性免疫細胞的靶向攻擊。因此，這些細胞構成了HBV持續存在的貯存庫[8,9]。化療或免疫抑制使得宿主免疫系統受損時，這個儲存庫便成為病毒再激活的來源，HBV復制活躍會導致免疫重建，識別HBV的T淋巴細胞攻擊肝臟，導致肝炎發作，而且在免疫系統受損逐漸弱化的過程中也可能出現HBV突變，使其更有利于病毒的再復制[5-7]。免疫抑制越強，病毒復制水平越高，因此大部分免疫抑制劑都有促使HBV病毒復制的潛在機制，增加HBV病毒再激活的可能。
本研究結果表明，各干預藥物降低再激活率的療效均優于空白對照，LAM與ETV聯合用藥療效最好，優于ETV、LAM、ADV；療效較好的是LdT、LAM與ADV聯合用藥。LdT與其他單藥相比差異雖無統計學意義，但曲線下面積穩居第二，且不差于療效最好的LAM與ETV聯合用藥，療效較穩定。
Zheng等[61]的Meta分析比較了肝移植患者預防HBV復發的6種方案，發現ETV優于LAM、TDF、ADV、LAM+ADV、LAM+TDF。ETV因其在抑制HBV-DNA復制、低耐藥率及安全性方面均優于其它核苷（酸）類物，是治療慢性乙型肝炎的首選藥物[11]。以往多個研究[52,62,63]也發現ETV預防HBV再激活優于LAM。但本研究未發現ETV的明顯優勢。
LAM通過阻礙HBV-DNA鏈合成及延長，下調血清轉氨酶水平并起到緩解肝臟炎性反應、改善肝臟纖維化的作用[64]。ETV可阻礙HBV-DNA復制起始、轉錄及合成，抑制HBV-DNA反轉錄酶及聚合酶活性，影響HBV-DNA正鏈合成及其延伸、裝配，達到抗病毒作用[23,65]，這可能是二者合用可增強肝功能、降低HBV-DNA水平、減少HBV再激活的原因。
ADV屬于無環磷酸鹽，其抗HBV病毒能力與LAM、ETV及TDF相比較弱。但LAM在需要長期抗病毒治療的患者中，其耐藥性可造成HBV基因重新出現和病毒再激活[66]。因此，預計治療時間持續較短時可暫時選用LAM，但不推薦長期使用，若發生耐藥可繼續選擇ADV、TDF和ETV等[61,66]。ADV可快速抑制HBV對LAM的基因型耐藥性[67]，而且HBV對ADV的基因耐藥突變少于LAM[68]。因此，LAM聯用ADV可發揮長效、高效的病毒學和生物化學反應，提高HBeAg血清學轉換率，從而延緩肝炎組織學進展[67]。但二者的聯用雖然可降低HBV-DNA水平卻不能使其降至檢測水平以下，所以可能不是最佳選擇[69]。在本次研究中，LAM聯用ADV雖然曲線下面積穩居第三，但與其他干預措施相比并未顯示出統計學差異，需要更多高質量研究予以驗證。
LdT是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，其磷酸化后轉化出三磷酸鹽，競爭胸腺嘧啶-5’-三磷酸鹽，從而抑制HBV-DNA聚合酶的活性[70]。LdT發揮作用快，作用強且徹底，耐藥發生率低[38]，故短期治療效果優于ETV[11]，這也可能是本研究中LdT優于ETV及其他單藥的原因。同時LdT無論是作為單一療法還是與其他核苷（酸）類物聯用對慢乙肝患者的腎功能具有保護作用[71,72]，但因其抗病毒活性較弱且耐藥突變發生率高卻并不被推薦使用[73]。目前對于再激活中LdT的應用報道仍較少。
TDF在HBV再激活預防中的證據較少，但它們的使用是基于慢乙肝治療中的有力證據。TDF和ETV可在不考慮預期治療持續時間的情況下使用。ETV和TDF降低化療患者病毒再激活的作用可能相近[74]，需要更多大樣本的研究進一步評價二者療效。
本研究的局限性：① 目前的研究主要集中在LAM和ETV，對于其他藥物的研究較少，樣本量分布不均；② 納入研究大多未報道化療中斷率、生存率，無法進一步分析各藥物的安全性；③ 納入研究的偏倚風險較高，且可能存在發表偏倚；④ 各單藥間療效差異排序差距不大，結果不穩定，隨著樣本量改變其排序結果也可能發生改變。
綜上所述，當前證據顯示，LAM+ETV、LdT、LAM+ADV預防腫瘤患者化療后乙肝病毒再激活的療效更優。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
