引用本文: 張川, 張力, 李泳琴, 劉丹, 曾力楠, 張伶俐. 低分子肝素用于妊娠期安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(11): 1259-1268. doi: 10.7507/1672-2531.202107078 復制
低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)是普通肝素(unfractionated heparin,UFH)通過酶或化學方法解聚而產生的由12~18個糖單位組成的葡糖胺聚糖。LMWH通過與抗凝血酶Ⅲ結合,抑制凝血因子Ⅹa活性,從而快速抑制血栓形成,比UFH生物利用度更高、半衰期更長、不良反應更少。孕產婦因其特殊的生理狀態,在妊娠期和產褥期發生靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)的風險較非妊娠期顯著增加[1]。已有指南推薦首選LMWH用于產科預防和治療VTE[2]。近年來有研究表明LMWH還可調節免疫,幫助滋養細胞增殖、侵襲和分化,促進胎盤形成和胚胎生長發育[3]。因此,LMWH還用于反復自然流產(recurrent spontaneous abortion,RSA)、妊娠合并自身免疫性疾病、胎兒生長受限和子癇前期等[4,5]。
LMWH的相對分子質量為4 000~5 000道爾頓,不能通過胎盤,對胎兒的安全性已被證實[6]。但LMWH在妊娠期藥動學發生改變,藥時曲線下面積與未妊娠時不同,且隨不同孕周發生變化[7],故LMWH不良反應發生率可能高于其他人群,如LMWH引起普通人群皮膚過敏反應的發生率為10.3%,而妊娠期婦女發生率為19.8%[8]。隨著LMWH在妊娠期普遍使用,其安全性日益受到關注,但其引起的藥物不良反應種類有多少及是否增加出血尚存爭議[9]。因此,本研究系統評價LMWH用于妊娠期的安全性,以期為臨床使用LMWH提供科學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照研究(randomized controlled trial,RCT)和隊列研究。
1.1.2 研究對象
妊娠期婦女,不限人種、年齡、孕產次。
1.1.3 干預措施
試驗組(暴露組):使用LMWH(包括:達肝素、依諾肝素、那屈肝素、替扎肝素、LMWH鈉、LMWH鈣),劑量和療程不限;對照組:空白對照、安慰劑或其他抗凝藥物(包括:口服抗凝藥物,香豆素類和華法林等;抗血小板藥物,COX抑制劑等;UFH;中藥等),以及不同類型的LMWH,劑量和療程不限。兩組除LMWH外,其他基礎藥物在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標:妊娠期特異性不良反應發生率,包括產后出血、先天畸形發生、血液系統不良事件(如血小板減少、出血、凝血功能障礙等);次要結局指標:其他不良事件發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的研究;② 僅有摘要,無法獲得全文的文獻;③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、WanFang Data、VIP和CNKI數據庫,搜集低分子肝素用于妊娠期安全性的RCT和隊列研究,檢索時限均為建庫至2021年3月30日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行,并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻,以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括:低分子肝素、達肝素、依諾肝素、那屈肝素、替扎肝素、低分子肝素鈉、低分子肝素鈣和妊娠等;英文檢索詞包括:dalteparin、enoxaparin、enoxaparin sodium、nadroparin、tinzaparin、heparin、low-molecular-weight、pregnancy、pregnancies、gestation等。以PubMed為例,其具體檢索策略見框1。

1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧,則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要,通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括:① 納入研究的基本信息:研究題目、第一作者、發表期刊等;② 研究對象的基線特征和干預措施;③ 偏倚風險評價的關鍵要素;④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險,并交叉核對結果。納入RCT的偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[10];隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)[11]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。計量資料采用均數差(mean difference,MD)為效應分析統計量,二分類變量采用風險比(risk ratio,RR)為效應分析統計量,各效應量均提供其95%可信區間(confidence interval,CI)。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1),同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究結果間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻8 969篇,經逐層篩選,最終納入90個研究[12-101]。文獻篩選流程及結果見圖1。

*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下:PubMed(
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1。納入RCT中61.3%報告了隨機分配方法,7.79%報道了盲法和分配隱藏方案,95%數據報告完整,沒有選擇性報告結果,不能確定是否存在其他偏倚。納入的隊列研究中,所有研究的暴露組樣本選擇具有代表性,非暴露組選擇合理,兩組均有可比性,研究隨訪時間足夠長,92%研究的暴露因素確認方法合理,69%的研究充分評價了結局指標,69%的研究隨訪完整或失訪率較低,38%的研究確定研究開始時無研究結局發生。總體來講,納入RCT偏倚風險較高,納入隊列研究偏倚風險較低。受篇幅所限,具體評價結果可與本文通信作者聯系獲取。

2.3 Meta分析結果
2.3.1 主要結局
2.3.1.1 產后出血發生率
共納入7個隊列研究[89-94,101]。隨機效應模型Meta分析結果顯示,孕期使用LMWH后產后出血的發生率更高[RR=1.50,95%CI(1.00,2.25),P=0.05],但差異無統計學意義(表2)。

2.3.1.2 先天畸形發生率
僅納入1個隊列研究[97],結果顯示孕期使用LMWH不增加先天畸形的發生。
2.3.1.3 血液系統不良事件發生率
共47個RCT[14,15,17,18,20-23,25-28,30,32-38,40,41,43,44,47-50,52-60,62,63,65,67,69,76,82-84,86]和2個隊列研究[91,98]報告了血液系統不良事件,主要為血小板減少、出血、凝血功能障礙。與未使用LMWH相比,RCT的Meta分析結果未發現血液系統不良事件發生率升高;但隊列研究的Meta分析結果顯示,LMWH組血液系統不良事件發生率升高[RR=2.23,95%CI(1.74,2.85),P<0.000 01],包括增加血小板減少[RR=2.26,95%CI(1.5,3.42),P=0.000 1]和妊娠期出血[RR=2.15,95%CI(1.55,2.99),P<0.000 01](表2)。
2.3.2 次要結局
2.3.2.1 消化系統不良事件發生率
共55個RCT[17,18,21-25,27,28,31-46,48,49,51-54,56-66,68-74,80,81,83,84,88,99]和4個隊列研究[77,96,98,99]報告了消化系統不良事件,包括惡心嘔吐、腹痛、腹部不適、腹瀉和轉氨酶升高。Meta分析結果顯示,兩組消化系統不良事件發生率的差異無統計學意義(表2)。
2.3.2.2 皮膚系統不良事件發生率
共45個RCT[17,20-24,26-29,31,33-37,40-45,47,48,50,53-56,58,60,62-65,67,70,74-76,80,82-84,88]和5個隊列研究[91,95,96,98,100]報告了皮膚系統不良事件,包括注射部位瘀斑、皮疹或過敏反應、注射部位瘙癢。隨機效應模型Meta分析結果顯示兩組皮膚系統不良事件發生率的差異無統計學意義。但RCT的亞組分析結果顯示LMWH組注射部位瘀斑發生率更高[RR=1.60,95%CI(1.24,2.08),P=0.000 4](表2)。
2.3.2.3 中樞神經系統不良事件發生率
共8個RCT[60,68,69,70,71,73,80,83]和2個隊列研究[77,99]報告了中樞神經系統不良事件,包括頭暈、頭痛。隨機效應模型Meta分析結果顯示兩組中樞系統不良事件發生率的差異無統計學意義(表2)。
2.3.2.4 全身性不良事件發生率
共6個RCT[69,77,79,81,85,88]報告了全身性不良事件,包括面色潮紅、水腫。隨機效應模型Meta分析結果顯示兩組全身性不良事件發生率的差異無統計學意義(表2)。
2.3.2.5 心血管系統不良事件發生率
共6個RCT[30,51,70,77,78,85]報告了心血管系統不良事件,包括心悸、心動過緩和高血壓。隨機效應模型Meta分析結果顯示,與未使用LMWH相比,LMWH組心血管系統不良事件發生率更高[RR=0.18,95%CI(0.07,0.46),P=0.000 3](表2)。
2.3.2.6 骨骼系統不良事件發生率
共2個RCT[13,23]報告了骨骼系統不良事件,包括骨質疏松或骨折、骨密度降低。隨機效應模型Meta分析結果顯示,兩組骨骼系統不良事件發生率的差異無統計學意義(表2)。
3 討論
本研究結果顯示妊娠期使用LMWH的不良事件總體發生率在RCT為13.08%,隊列研究為10.42%。與未使用LMWH相比,使用LMWH可能增加產后出血發生率,但兩組差異無統計學意義。血液系統不良事件發生率RCT和隊列研究結果不同,RCT顯示LMWH不增加血液系統不良事件發生率,但隊列研究結果顯示LMWH增加血液系統不良事件發生。RCT的亞組分析結果顯示LMWH注射部位瘀斑發生率更高,但皮膚系統總體不良事件發生未明顯增加。LMWH使用可減少心血管系統不良事件發生率,未增加胎兒先天畸形、消化系統、中樞神經系統、骨骼系統、全身不良事件發生率。Greer等[102]的系統評價結果顯示,使用LMWH后出血發生率為1.98%,皮膚過敏反應發生率為1.80%,血小板減少發生率0.11%,沒有肝素誘導的血小板減少發生。但本研究結果顯示LMWH不良反應發生率均更高,可能的原因是LMWH在妊娠期使用范圍增加,不良事件發生率和報告率隨之增加。
LMWH是否增加產科患者出血風險一直深受臨床關注[103]。2017年Sirico等[9]的Meta分析結果顯示LMWH可增加產后出血發生率,但平均出血量和輸血率與對照組的差異無統計學意義。但該研究將隊列研究和病例-對照研究數據合并,可能存在較大的臨床異質性。2020年Jacobson等[104]的Meta分析結果顯示,依諾肝素組與安慰劑組出血事件發生率的差異無統計學意義,但相比阿司匹林組出血事件發生率更低。本研究顯示LMWH組產后出血發生率稍高于安慰劑/空白對照組,但差異無統計學意義,結果仍需進一步研究驗證。
孕期長期使用LMWH可能引起骨質疏松、骨折或骨量減少[105-111]。Carlin等[112]研究發現,孕期無論使用或不使用LMWH,孕婦腰椎骨密度均較孕前下降,提示懷孕本身可能是影響骨骼密度的因素,而不是藥物。本研究結果也顯示兩組骨骼系統不良事件的發生率無統計學差異。
本研究的局限性:① 納入研究的文種限定為中英文,可能存在語言偏倚;② 納入研究的質量差異較大,且納入了隊列研究,可能存在一定偏倚;③ 分系統討論不良事件發生率可能存在較高的臨床異質性,但涉及單種不良反應的研究數量較少,難以進行深入分析。
綜上所述,當前證據顯示,低分子肝素在妊娠期使用安全性較高,是否增加產后出血、血液系統不良反應尚不清楚。受納入研究數量和質量的限制,上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)是普通肝素(unfractionated heparin,UFH)通過酶或化學方法解聚而產生的由12~18個糖單位組成的葡糖胺聚糖。LMWH通過與抗凝血酶Ⅲ結合,抑制凝血因子Ⅹa活性,從而快速抑制血栓形成,比UFH生物利用度更高、半衰期更長、不良反應更少。孕產婦因其特殊的生理狀態,在妊娠期和產褥期發生靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)的風險較非妊娠期顯著增加[1]。已有指南推薦首選LMWH用于產科預防和治療VTE[2]。近年來有研究表明LMWH還可調節免疫,幫助滋養細胞增殖、侵襲和分化,促進胎盤形成和胚胎生長發育[3]。因此,LMWH還用于反復自然流產(recurrent spontaneous abortion,RSA)、妊娠合并自身免疫性疾病、胎兒生長受限和子癇前期等[4,5]。
LMWH的相對分子質量為4 000~5 000道爾頓,不能通過胎盤,對胎兒的安全性已被證實[6]。但LMWH在妊娠期藥動學發生改變,藥時曲線下面積與未妊娠時不同,且隨不同孕周發生變化[7],故LMWH不良反應發生率可能高于其他人群,如LMWH引起普通人群皮膚過敏反應的發生率為10.3%,而妊娠期婦女發生率為19.8%[8]。隨著LMWH在妊娠期普遍使用,其安全性日益受到關注,但其引起的藥物不良反應種類有多少及是否增加出血尚存爭議[9]。因此,本研究系統評價LMWH用于妊娠期的安全性,以期為臨床使用LMWH提供科學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照研究(randomized controlled trial,RCT)和隊列研究。
1.1.2 研究對象
妊娠期婦女,不限人種、年齡、孕產次。
1.1.3 干預措施
試驗組(暴露組):使用LMWH(包括:達肝素、依諾肝素、那屈肝素、替扎肝素、LMWH鈉、LMWH鈣),劑量和療程不限;對照組:空白對照、安慰劑或其他抗凝藥物(包括:口服抗凝藥物,香豆素類和華法林等;抗血小板藥物,COX抑制劑等;UFH;中藥等),以及不同類型的LMWH,劑量和療程不限。兩組除LMWH外,其他基礎藥物在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標:妊娠期特異性不良反應發生率,包括產后出血、先天畸形發生、血液系統不良事件(如血小板減少、出血、凝血功能障礙等);次要結局指標:其他不良事件發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的研究;② 僅有摘要,無法獲得全文的文獻;③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、WanFang Data、VIP和CNKI數據庫,搜集低分子肝素用于妊娠期安全性的RCT和隊列研究,檢索時限均為建庫至2021年3月30日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行,并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻,以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括:低分子肝素、達肝素、依諾肝素、那屈肝素、替扎肝素、低分子肝素鈉、低分子肝素鈣和妊娠等;英文檢索詞包括:dalteparin、enoxaparin、enoxaparin sodium、nadroparin、tinzaparin、heparin、low-molecular-weight、pregnancy、pregnancies、gestation等。以PubMed為例,其具體檢索策略見框1。

1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧,則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要,通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括:① 納入研究的基本信息:研究題目、第一作者、發表期刊等;② 研究對象的基線特征和干預措施;③ 偏倚風險評價的關鍵要素;④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險,并交叉核對結果。納入RCT的偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[10];隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)[11]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。計量資料采用均數差(mean difference,MD)為效應分析統計量,二分類變量采用風險比(risk ratio,RR)為效應分析統計量,各效應量均提供其95%可信區間(confidence interval,CI)。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1),同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究結果間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻8 969篇,經逐層篩選,最終納入90個研究[12-101]。文獻篩選流程及結果見圖1。

*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下:PubMed(
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1。納入RCT中61.3%報告了隨機分配方法,7.79%報道了盲法和分配隱藏方案,95%數據報告完整,沒有選擇性報告結果,不能確定是否存在其他偏倚。納入的隊列研究中,所有研究的暴露組樣本選擇具有代表性,非暴露組選擇合理,兩組均有可比性,研究隨訪時間足夠長,92%研究的暴露因素確認方法合理,69%的研究充分評價了結局指標,69%的研究隨訪完整或失訪率較低,38%的研究確定研究開始時無研究結局發生。總體來講,納入RCT偏倚風險較高,納入隊列研究偏倚風險較低。受篇幅所限,具體評價結果可與本文通信作者聯系獲取。

2.3 Meta分析結果
2.3.1 主要結局
2.3.1.1 產后出血發生率
共納入7個隊列研究[89-94,101]。隨機效應模型Meta分析結果顯示,孕期使用LMWH后產后出血的發生率更高[RR=1.50,95%CI(1.00,2.25),P=0.05],但差異無統計學意義(表2)。

2.3.1.2 先天畸形發生率
僅納入1個隊列研究[97],結果顯示孕期使用LMWH不增加先天畸形的發生。
2.3.1.3 血液系統不良事件發生率
共47個RCT[14,15,17,18,20-23,25-28,30,32-38,40,41,43,44,47-50,52-60,62,63,65,67,69,76,82-84,86]和2個隊列研究[91,98]報告了血液系統不良事件,主要為血小板減少、出血、凝血功能障礙。與未使用LMWH相比,RCT的Meta分析結果未發現血液系統不良事件發生率升高;但隊列研究的Meta分析結果顯示,LMWH組血液系統不良事件發生率升高[RR=2.23,95%CI(1.74,2.85),P<0.000 01],包括增加血小板減少[RR=2.26,95%CI(1.5,3.42),P=0.000 1]和妊娠期出血[RR=2.15,95%CI(1.55,2.99),P<0.000 01](表2)。
2.3.2 次要結局
2.3.2.1 消化系統不良事件發生率
共55個RCT[17,18,21-25,27,28,31-46,48,49,51-54,56-66,68-74,80,81,83,84,88,99]和4個隊列研究[77,96,98,99]報告了消化系統不良事件,包括惡心嘔吐、腹痛、腹部不適、腹瀉和轉氨酶升高。Meta分析結果顯示,兩組消化系統不良事件發生率的差異無統計學意義(表2)。
2.3.2.2 皮膚系統不良事件發生率
共45個RCT[17,20-24,26-29,31,33-37,40-45,47,48,50,53-56,58,60,62-65,67,70,74-76,80,82-84,88]和5個隊列研究[91,95,96,98,100]報告了皮膚系統不良事件,包括注射部位瘀斑、皮疹或過敏反應、注射部位瘙癢。隨機效應模型Meta分析結果顯示兩組皮膚系統不良事件發生率的差異無統計學意義。但RCT的亞組分析結果顯示LMWH組注射部位瘀斑發生率更高[RR=1.60,95%CI(1.24,2.08),P=0.000 4](表2)。
2.3.2.3 中樞神經系統不良事件發生率
共8個RCT[60,68,69,70,71,73,80,83]和2個隊列研究[77,99]報告了中樞神經系統不良事件,包括頭暈、頭痛。隨機效應模型Meta分析結果顯示兩組中樞系統不良事件發生率的差異無統計學意義(表2)。
2.3.2.4 全身性不良事件發生率
共6個RCT[69,77,79,81,85,88]報告了全身性不良事件,包括面色潮紅、水腫。隨機效應模型Meta分析結果顯示兩組全身性不良事件發生率的差異無統計學意義(表2)。
2.3.2.5 心血管系統不良事件發生率
共6個RCT[30,51,70,77,78,85]報告了心血管系統不良事件,包括心悸、心動過緩和高血壓。隨機效應模型Meta分析結果顯示,與未使用LMWH相比,LMWH組心血管系統不良事件發生率更高[RR=0.18,95%CI(0.07,0.46),P=0.000 3](表2)。
2.3.2.6 骨骼系統不良事件發生率
共2個RCT[13,23]報告了骨骼系統不良事件,包括骨質疏松或骨折、骨密度降低。隨機效應模型Meta分析結果顯示,兩組骨骼系統不良事件發生率的差異無統計學意義(表2)。
3 討論
本研究結果顯示妊娠期使用LMWH的不良事件總體發生率在RCT為13.08%,隊列研究為10.42%。與未使用LMWH相比,使用LMWH可能增加產后出血發生率,但兩組差異無統計學意義。血液系統不良事件發生率RCT和隊列研究結果不同,RCT顯示LMWH不增加血液系統不良事件發生率,但隊列研究結果顯示LMWH增加血液系統不良事件發生。RCT的亞組分析結果顯示LMWH注射部位瘀斑發生率更高,但皮膚系統總體不良事件發生未明顯增加。LMWH使用可減少心血管系統不良事件發生率,未增加胎兒先天畸形、消化系統、中樞神經系統、骨骼系統、全身不良事件發生率。Greer等[102]的系統評價結果顯示,使用LMWH后出血發生率為1.98%,皮膚過敏反應發生率為1.80%,血小板減少發生率0.11%,沒有肝素誘導的血小板減少發生。但本研究結果顯示LMWH不良反應發生率均更高,可能的原因是LMWH在妊娠期使用范圍增加,不良事件發生率和報告率隨之增加。
LMWH是否增加產科患者出血風險一直深受臨床關注[103]。2017年Sirico等[9]的Meta分析結果顯示LMWH可增加產后出血發生率,但平均出血量和輸血率與對照組的差異無統計學意義。但該研究將隊列研究和病例-對照研究數據合并,可能存在較大的臨床異質性。2020年Jacobson等[104]的Meta分析結果顯示,依諾肝素組與安慰劑組出血事件發生率的差異無統計學意義,但相比阿司匹林組出血事件發生率更低。本研究顯示LMWH組產后出血發生率稍高于安慰劑/空白對照組,但差異無統計學意義,結果仍需進一步研究驗證。
孕期長期使用LMWH可能引起骨質疏松、骨折或骨量減少[105-111]。Carlin等[112]研究發現,孕期無論使用或不使用LMWH,孕婦腰椎骨密度均較孕前下降,提示懷孕本身可能是影響骨骼密度的因素,而不是藥物。本研究結果也顯示兩組骨骼系統不良事件的發生率無統計學差異。
本研究的局限性:① 納入研究的文種限定為中英文,可能存在語言偏倚;② 納入研究的質量差異較大,且納入了隊列研究,可能存在一定偏倚;③ 分系統討論不良事件發生率可能存在較高的臨床異質性,但涉及單種不良反應的研究數量較少,難以進行深入分析。
綜上所述,當前證據顯示,低分子肝素在妊娠期使用安全性較高,是否增加產后出血、血液系統不良反應尚不清楚。受納入研究數量和質量的限制,上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。