引用本文： 張川, 張力, 李泳琴, 劉丹, 曾力楠, 張伶俐. 低分子肝素用于妊娠期安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(11): 1259-1268. doi: 10.7507/1672-2531.202107078 復制
低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是普通肝素（unfractionated heparin，UFH）通過酶或化學方法解聚而產生的由12～18個糖單位組成的葡糖胺聚糖。LMWH通過與抗凝血酶Ⅲ結合，抑制凝血因子Ⅹa活性，從而快速抑制血栓形成，比UFH生物利用度更高、半衰期更長、不良反應更少。孕產婦因其特殊的生理狀態，在妊娠期和產褥期發生靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的風險較非妊娠期顯著增加[1]。已有指南推薦首選LMWH用于產科預防和治療VTE[2]。近年來有研究表明LMWH還可調節免疫，幫助滋養細胞增殖、侵襲和分化，促進胎盤形成和胚胎生長發育[3]。因此，LMWH還用于反復自然流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）、妊娠合并自身免疫性疾病、胎兒生長受限和子癇前期等[4,5]。
LMWH的相對分子質量為4 000～5 000道爾頓，不能通過胎盤，對胎兒的安全性已被證實[6]。但LMWH在妊娠期藥動學發生改變，藥時曲線下面積與未妊娠時不同，且隨不同孕周發生變化[7]，故LMWH不良反應發生率可能高于其他人群，如LMWH引起普通人群皮膚過敏反應的發生率為10.3%，而妊娠期婦女發生率為19.8%[8]。隨著LMWH在妊娠期普遍使用，其安全性日益受到關注，但其引起的藥物不良反應種類有多少及是否增加出血尚存爭議[9]。因此，本研究系統評價LMWH用于妊娠期的安全性，以期為臨床使用LMWH提供科學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）和隊列研究。
1.1.2 研究對象
妊娠期婦女，不限人種、年齡、孕產次。
1.1.3 干預措施
試驗組（暴露組）：使用LMWH（包括：達肝素、依諾肝素、那屈肝素、替扎肝素、LMWH鈉、LMWH鈣），劑量和療程不限；對照組：空白對照、安慰劑或其他抗凝藥物（包括：口服抗凝藥物，香豆素類和華法林等；抗血小板藥物，COX抑制劑等；UFH；中藥等），以及不同類型的LMWH，劑量和療程不限。兩組除LMWH外，其他基礎藥物在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：妊娠期特異性不良反應發生率，包括產后出血、先天畸形發生、血液系統不良事件（如血小板減少、出血、凝血功能障礙等）；次要結局指標：其他不良事件發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的研究；② 僅有摘要，無法獲得全文的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、WanFang Data、VIP和CNKI數據庫，搜集低分子肝素用于妊娠期安全性的RCT和隊列研究，檢索時限均為建庫至2021年3月30日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：低分子肝素、達肝素、依諾肝素、那屈肝素、替扎肝素、低分子肝素鈉、低分子肝素鈣和妊娠等；英文檢索詞包括：dalteparin、enoxaparin、enoxaparin sodium、nadroparin、tinzaparin、heparin、low-molecular-weight、pregnancy、pregnancies、gestation等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。納入RCT的偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[10]；隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[11]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻8 969篇，經逐層篩選，最終納入90個研究[12-101]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1。納入RCT中61.3%報告了隨機分配方法，7.79%報道了盲法和分配隱藏方案，95%數據報告完整，沒有選擇性報告結果，不能確定是否存在其他偏倚。納入的隊列研究中，所有研究的暴露組樣本選擇具有代表性，非暴露組選擇合理，兩組均有可比性，研究隨訪時間足夠長，92%研究的暴露因素確認方法合理，69%的研究充分評價了結局指標，69%的研究隨訪完整或失訪率較低，38%的研究確定研究開始時無研究結局發生。總體來講，納入RCT偏倚風險較高，納入隊列研究偏倚風險較低。受篇幅所限，具體評價結果可與本文通信作者聯系獲取。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
2.3.1 主要結局
2.3.1.1 產后出血發生率
共納入7個隊列研究[89-94,101]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，孕期使用LMWH后產后出血的發生率更高［RR=1.50，95%CI（1.00，2.25），P=0.05］，但差異無統計學意義（表2）。
表2
低分子肝素用于妊娠期安全性的Meta分析結果
2.3.1.2 先天畸形發生率
僅納入1個隊列研究[97]，結果顯示孕期使用LMWH不增加先天畸形的發生。
2.3.1.3 血液系統不良事件發生率
共47個RCT[14,15,17,18,20-23,25-28,30,32-38,40,41,43,44,47-50,52-60,62,63,65,67,69,76,82-84,86]和2個隊列研究[91,98]報告了血液系統不良事件，主要為血小板減少、出血、凝血功能障礙。與未使用LMWH相比，RCT的Meta分析結果未發現血液系統不良事件發生率升高；但隊列研究的Meta分析結果顯示，LMWH組血液系統不良事件發生率升高［RR=2.23，95%CI（1.74，2.85），P<0.000 01］，包括增加血小板減少［RR=2.26，95%CI（1.5，3.42），P=0.000 1］和妊娠期出血［RR=2.15，95%CI（1.55，2.99），P<0.000 01］（表2）。
2.3.2 次要結局
2.3.2.1 消化系統不良事件發生率
共55個RCT[17,18,21-25,27,28,31-46,48,49,51-54,56-66,68-74,80,81,83,84,88,99]和4個隊列研究[77,96,98,99]報告了消化系統不良事件，包括惡心嘔吐、腹痛、腹部不適、腹瀉和轉氨酶升高。Meta分析結果顯示，兩組消化系統不良事件發生率的差異無統計學意義（表2）。
2.3.2.2 皮膚系統不良事件發生率
共45個RCT[17,20-24,26-29,31,33-37,40-45,47,48,50,53-56,58,60,62-65,67,70,74-76,80,82-84,88]和5個隊列研究[91,95,96,98,100]報告了皮膚系統不良事件，包括注射部位瘀斑、皮疹或過敏反應、注射部位瘙癢。隨機效應模型Meta分析結果顯示兩組皮膚系統不良事件發生率的差異無統計學意義。但RCT的亞組分析結果顯示LMWH組注射部位瘀斑發生率更高［RR=1.60，95%CI（1.24，2.08），P=0.000 4］（表2）。
2.3.2.3 中樞神經系統不良事件發生率
共8個RCT[60,68,69,70,71,73,80,83]和2個隊列研究[77,99]報告了中樞神經系統不良事件，包括頭暈、頭痛。隨機效應模型Meta分析結果顯示兩組中樞系統不良事件發生率的差異無統計學意義（表2）。
2.3.2.4 全身性不良事件發生率
共6個RCT[69,77,79,81,85,88]報告了全身性不良事件，包括面色潮紅、水腫。隨機效應模型Meta分析結果顯示兩組全身性不良事件發生率的差異無統計學意義（表2）。
2.3.2.5 心血管系統不良事件發生率
共6個RCT[30,51,70,77,78,85]報告了心血管系統不良事件，包括心悸、心動過緩和高血壓。隨機效應模型Meta分析結果顯示，與未使用LMWH相比，LMWH組心血管系統不良事件發生率更高［RR=0.18，95%CI（0.07，0.46），P=0.000 3］（表2）。
2.3.2.6 骨骼系統不良事件發生率
共2個RCT[13,23]報告了骨骼系統不良事件，包括骨質疏松或骨折、骨密度降低。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組骨骼系統不良事件發生率的差異無統計學意義（表2）。
3 討論
本研究結果顯示妊娠期使用LMWH的不良事件總體發生率在RCT為13.08％，隊列研究為10.42%。與未使用LMWH相比，使用LMWH可能增加產后出血發生率，但兩組差異無統計學意義。血液系統不良事件發生率RCT和隊列研究結果不同，RCT顯示LMWH不增加血液系統不良事件發生率，但隊列研究結果顯示LMWH增加血液系統不良事件發生。RCT的亞組分析結果顯示LMWH注射部位瘀斑發生率更高，但皮膚系統總體不良事件發生未明顯增加。LMWH使用可減少心血管系統不良事件發生率，未增加胎兒先天畸形、消化系統、中樞神經系統、骨骼系統、全身不良事件發生率。Greer等[102]的系統評價結果顯示，使用LMWH后出血發生率為1.98%，皮膚過敏反應發生率為1.80%，血小板減少發生率0.11%，沒有肝素誘導的血小板減少發生。但本研究結果顯示LMWH不良反應發生率均更高，可能的原因是LMWH在妊娠期使用范圍增加，不良事件發生率和報告率隨之增加。
LMWH是否增加產科患者出血風險一直深受臨床關注[103]。2017年Sirico等[9]的Meta分析結果顯示LMWH可增加產后出血發生率，但平均出血量和輸血率與對照組的差異無統計學意義。但該研究將隊列研究和病例-對照研究數據合并，可能存在較大的臨床異質性。2020年Jacobson等[104]的Meta分析結果顯示，依諾肝素組與安慰劑組出血事件發生率的差異無統計學意義，但相比阿司匹林組出血事件發生率更低。本研究顯示LMWH組產后出血發生率稍高于安慰劑/空白對照組，但差異無統計學意義，結果仍需進一步研究驗證。
孕期長期使用LMWH可能引起骨質疏松、骨折或骨量減少[105-111]。Carlin等[112]研究發現，孕期無論使用或不使用LMWH，孕婦腰椎骨密度均較孕前下降，提示懷孕本身可能是影響骨骼密度的因素，而不是藥物。本研究結果也顯示兩組骨骼系統不良事件的發生率無統計學差異。
本研究的局限性：① 納入研究的文種限定為中英文，可能存在語言偏倚；② 納入研究的質量差異較大，且納入了隊列研究，可能存在一定偏倚；③ 分系統討論不良事件發生率可能存在較高的臨床異質性，但涉及單種不良反應的研究數量較少，難以進行深入分析。
綜上所述，當前證據顯示，低分子肝素在妊娠期使用安全性較高，是否增加產后出血、血液系統不良反應尚不清楚。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是普通肝素（unfractionated heparin，UFH）通過酶或化學方法解聚而產生的由12～18個糖單位組成的葡糖胺聚糖。LMWH通過與抗凝血酶Ⅲ結合，抑制凝血因子Ⅹa活性，從而快速抑制血栓形成，比UFH生物利用度更高、半衰期更長、不良反應更少。孕產婦因其特殊的生理狀態，在妊娠期和產褥期發生靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的風險較非妊娠期顯著增加[1]。已有指南推薦首選LMWH用于產科預防和治療VTE[2]。近年來有研究表明LMWH還可調節免疫，幫助滋養細胞增殖、侵襲和分化，促進胎盤形成和胚胎生長發育[3]。因此，LMWH還用于反復自然流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）、妊娠合并自身免疫性疾病、胎兒生長受限和子癇前期等[4,5]。
LMWH的相對分子質量為4 000～5 000道爾頓，不能通過胎盤，對胎兒的安全性已被證實[6]。但LMWH在妊娠期藥動學發生改變，藥時曲線下面積與未妊娠時不同，且隨不同孕周發生變化[7]，故LMWH不良反應發生率可能高于其他人群，如LMWH引起普通人群皮膚過敏反應的發生率為10.3%，而妊娠期婦女發生率為19.8%[8]。隨著LMWH在妊娠期普遍使用，其安全性日益受到關注，但其引起的藥物不良反應種類有多少及是否增加出血尚存爭議[9]。因此，本研究系統評價LMWH用于妊娠期的安全性，以期為臨床使用LMWH提供科學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）和隊列研究。
1.1.2 研究對象
妊娠期婦女，不限人種、年齡、孕產次。
1.1.3 干預措施
試驗組（暴露組）：使用LMWH（包括：達肝素、依諾肝素、那屈肝素、替扎肝素、LMWH鈉、LMWH鈣），劑量和療程不限；對照組：空白對照、安慰劑或其他抗凝藥物（包括：口服抗凝藥物，香豆素類和華法林等；抗血小板藥物，COX抑制劑等；UFH；中藥等），以及不同類型的LMWH，劑量和療程不限。兩組除LMWH外，其他基礎藥物在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：妊娠期特異性不良反應發生率，包括產后出血、先天畸形發生、血液系統不良事件（如血小板減少、出血、凝血功能障礙等）；次要結局指標：其他不良事件發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的研究；② 僅有摘要，無法獲得全文的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、WanFang Data、VIP和CNKI數據庫，搜集低分子肝素用于妊娠期安全性的RCT和隊列研究，檢索時限均為建庫至2021年3月30日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：低分子肝素、達肝素、依諾肝素、那屈肝素、替扎肝素、低分子肝素鈉、低分子肝素鈣和妊娠等；英文檢索詞包括：dalteparin、enoxaparin、enoxaparin sodium、nadroparin、tinzaparin、heparin、low-molecular-weight、pregnancy、pregnancies、gestation等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。納入RCT的偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[10]；隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[11]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻8 969篇，經逐層篩選，最終納入90個研究[12-101]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1。納入RCT中61.3%報告了隨機分配方法，7.79%報道了盲法和分配隱藏方案，95%數據報告完整，沒有選擇性報告結果，不能確定是否存在其他偏倚。納入的隊列研究中，所有研究的暴露組樣本選擇具有代表性，非暴露組選擇合理，兩組均有可比性，研究隨訪時間足夠長，92%研究的暴露因素確認方法合理，69%的研究充分評價了結局指標，69%的研究隨訪完整或失訪率較低，38%的研究確定研究開始時無研究結局發生。總體來講，納入RCT偏倚風險較高，納入隊列研究偏倚風險較低。受篇幅所限，具體評價結果可與本文通信作者聯系獲取。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
2.3.1 主要結局
2.3.1.1 產后出血發生率
共納入7個隊列研究[89-94,101]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，孕期使用LMWH后產后出血的發生率更高［RR=1.50，95%CI（1.00，2.25），P=0.05］，但差異無統計學意義（表2）。
表2
低分子肝素用于妊娠期安全性的Meta分析結果
2.3.1.2 先天畸形發生率
僅納入1個隊列研究[97]，結果顯示孕期使用LMWH不增加先天畸形的發生。
2.3.1.3 血液系統不良事件發生率
共47個RCT[14,15,17,18,20-23,25-28,30,32-38,40,41,43,44,47-50,52-60,62,63,65,67,69,76,82-84,86]和2個隊列研究[91,98]報告了血液系統不良事件，主要為血小板減少、出血、凝血功能障礙。與未使用LMWH相比，RCT的Meta分析結果未發現血液系統不良事件發生率升高；但隊列研究的Meta分析結果顯示，LMWH組血液系統不良事件發生率升高［RR=2.23，95%CI（1.74，2.85），P<0.000 01］，包括增加血小板減少［RR=2.26，95%CI（1.5，3.42），P=0.000 1］和妊娠期出血［RR=2.15，95%CI（1.55，2.99），P<0.000 01］（表2）。
2.3.2 次要結局
2.3.2.1 消化系統不良事件發生率
共55個RCT[17,18,21-25,27,28,31-46,48,49,51-54,56-66,68-74,80,81,83,84,88,99]和4個隊列研究[77,96,98,99]報告了消化系統不良事件，包括惡心嘔吐、腹痛、腹部不適、腹瀉和轉氨酶升高。Meta分析結果顯示，兩組消化系統不良事件發生率的差異無統計學意義（表2）。
2.3.2.2 皮膚系統不良事件發生率
共45個RCT[17,20-24,26-29,31,33-37,40-45,47,48,50,53-56,58,60,62-65,67,70,74-76,80,82-84,88]和5個隊列研究[91,95,96,98,100]報告了皮膚系統不良事件，包括注射部位瘀斑、皮疹或過敏反應、注射部位瘙癢。隨機效應模型Meta分析結果顯示兩組皮膚系統不良事件發生率的差異無統計學意義。但RCT的亞組分析結果顯示LMWH組注射部位瘀斑發生率更高［RR=1.60，95%CI（1.24，2.08），P=0.000 4］（表2）。
2.3.2.3 中樞神經系統不良事件發生率
共8個RCT[60,68,69,70,71,73,80,83]和2個隊列研究[77,99]報告了中樞神經系統不良事件，包括頭暈、頭痛。隨機效應模型Meta分析結果顯示兩組中樞系統不良事件發生率的差異無統計學意義（表2）。
2.3.2.4 全身性不良事件發生率
共6個RCT[69,77,79,81,85,88]報告了全身性不良事件，包括面色潮紅、水腫。隨機效應模型Meta分析結果顯示兩組全身性不良事件發生率的差異無統計學意義（表2）。
2.3.2.5 心血管系統不良事件發生率
共6個RCT[30,51,70,77,78,85]報告了心血管系統不良事件，包括心悸、心動過緩和高血壓。隨機效應模型Meta分析結果顯示，與未使用LMWH相比，LMWH組心血管系統不良事件發生率更高［RR=0.18，95%CI（0.07，0.46），P=0.000 3］（表2）。
2.3.2.6 骨骼系統不良事件發生率
共2個RCT[13,23]報告了骨骼系統不良事件，包括骨質疏松或骨折、骨密度降低。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組骨骼系統不良事件發生率的差異無統計學意義（表2）。
3 討論
本研究結果顯示妊娠期使用LMWH的不良事件總體發生率在RCT為13.08％，隊列研究為10.42%。與未使用LMWH相比，使用LMWH可能增加產后出血發生率，但兩組差異無統計學意義。血液系統不良事件發生率RCT和隊列研究結果不同，RCT顯示LMWH不增加血液系統不良事件發生率，但隊列研究結果顯示LMWH增加血液系統不良事件發生。RCT的亞組分析結果顯示LMWH注射部位瘀斑發生率更高，但皮膚系統總體不良事件發生未明顯增加。LMWH使用可減少心血管系統不良事件發生率，未增加胎兒先天畸形、消化系統、中樞神經系統、骨骼系統、全身不良事件發生率。Greer等[102]的系統評價結果顯示，使用LMWH后出血發生率為1.98%，皮膚過敏反應發生率為1.80%，血小板減少發生率0.11%，沒有肝素誘導的血小板減少發生。但本研究結果顯示LMWH不良反應發生率均更高，可能的原因是LMWH在妊娠期使用范圍增加，不良事件發生率和報告率隨之增加。
LMWH是否增加產科患者出血風險一直深受臨床關注[103]。2017年Sirico等[9]的Meta分析結果顯示LMWH可增加產后出血發生率，但平均出血量和輸血率與對照組的差異無統計學意義。但該研究將隊列研究和病例-對照研究數據合并，可能存在較大的臨床異質性。2020年Jacobson等[104]的Meta分析結果顯示，依諾肝素組與安慰劑組出血事件發生率的差異無統計學意義，但相比阿司匹林組出血事件發生率更低。本研究顯示LMWH組產后出血發生率稍高于安慰劑/空白對照組，但差異無統計學意義，結果仍需進一步研究驗證。
孕期長期使用LMWH可能引起骨質疏松、骨折或骨量減少[105-111]。Carlin等[112]研究發現，孕期無論使用或不使用LMWH，孕婦腰椎骨密度均較孕前下降，提示懷孕本身可能是影響骨骼密度的因素，而不是藥物。本研究結果也顯示兩組骨骼系統不良事件的發生率無統計學差異。
本研究的局限性：① 納入研究的文種限定為中英文，可能存在語言偏倚；② 納入研究的質量差異較大，且納入了隊列研究，可能存在一定偏倚；③ 分系統討論不良事件發生率可能存在較高的臨床異質性，但涉及單種不良反應的研究數量較少，難以進行深入分析。
綜上所述，當前證據顯示，低分子肝素在妊娠期使用安全性較高，是否增加產后出血、血液系統不良反應尚不清楚。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
