引用本文： 吳守媛, 王健健, 蘭慧, 劉雅菲, 郭強強, 王平, 董曉靜, 夏蕾, 姜雷, 陳耀龍. 系統性淋巴結清掃術對卵巢癌預后影響的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(11): 1286-1292. doi: 10.7507/1672-2531.202106202 復制
在女性常見腫瘤中，卵巢癌位列第七[1]。國際癌癥研究機構全球報告顯示，2018年全年卵巢癌新發病例為295 144例，死亡人數為184 799人[2]。卵巢癌起病隱匿，許多患者被確診時已發展至Ⅲ期[3]，給治療與預后帶來了極大困難。淋巴結轉移是卵巢癌轉移的重要途徑[4]，為了更完全地清除腫瘤細胞，臨床上常對患者實施系統性淋巴結清掃術（systematic lymphadenectomy，SL），該方法在很長一段時間里被認為是有效的治療手段[5-7]。2019年，有研究結果顯示，與未接受系統性淋巴結清掃術（no systematic lymphadenectomy，NSL）相比，SL對卵巢癌患者預后影響差異無統計學意義[8]。為此，美國國家癌癥資訊網（national comprehensive cancer network，NCCN）2019年新發布的卵巢癌指南中推薦對于淋巴結陰性的卵巢癌患者可不進行SL[9]。而2018年中國的卵巢癌診治指南中推薦對早期患者采取全面分期手術治療[10]。是否需要對卵巢癌患者進行SL，目前仍是一個亟待解決的問題。近年來，已有學者對SL治療卵巢癌患者的預后與安全性進行了系統評價[11,12]，但結論不一致，且缺乏對相關證據等級的評價。因此，本研究系統評價SL對卵巢癌患者的預后效果與安全性，以期為臨床實踐提供參考。本文根據系統評價報告規范PRISMA 2020[13]呈現與報告。研究計劃書在PROSPERO平臺注冊，注冊號為CRD42020173742。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）和隊列研究。
1.1.2 研究對象
經組織病理學檢查證實為卵巢癌的患者，不受年齡、種族與病理分期的限制。
1.1.3 干預措施
試驗組：在卵巢癌腫瘤細胞減免術中行SL；對照組：僅行卵巢癌腫瘤細胞減免術，不進行淋巴結取樣或探查。
1.1.4 結局指標
主要結局指標包括：① 3年生存率（隨訪3年時存活的卵巢癌患者所占比例）；② 5年生存率；③ 3年無進展生存率（隨訪3年時無腫瘤復發存活的卵巢癌患者所占比例）；④ 5年無進展生存率；次要結局指標包括：① 10年生存率；② 腫瘤復發率（隨訪結束時腫瘤復發的卵巢癌患者所占比例）；③ 中位生存期（患者累積生存率為50%時所對應的生存時間）；④ 中位無進展生存期（患者累積無腫瘤復發生存率為50%時所對應的生存時間）。
1.1.5 排除標準
① 非中英文文獻；② 重復發表者，僅納入數據較新較全的研究；③ 數據不全或無法獲取數據，且聯系作者未回應；④ 僅比較淋巴結切除數量對卵巢癌患者預后影響的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WanFang Data和CBM數據庫，搜集SL治療卵巢癌患者的RCT與隊列研究，檢索時限均從建庫至2020年12月16日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：卵巢癌、卵巢腫瘤、卵巢上皮癌、卵巢惡性腫瘤、淋巴結清掃、淋巴結切除等；英文檢索詞包括：ovarian neoplasm、ovary neoplasm、ovary cancer、ovarian cancer、cancer of ovary等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選與資料提取
由4名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由6名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。納入RCT和隊列研究的偏倚風險評價分別采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[14,15]和紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[16,17]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。計數資料以相對危險度（risk ratio，RR）為效應指標，計量資料以均數差（mean difference，MD）為效應指標，各效應量均給出點估計值和95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析[18]。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
1.6 證據質量分級
使用推薦分級的評價、制訂與評估（grading of recommendations assemssment, development and evaluation，GRADE）方法評價證據質量[19]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻4 459篇，經逐層篩選后，最終納入28個研究[8,20-46]，包括5個RCT[8,26,27,31,34]和23個隊列研究[20-25,28-30,32,33,35-46]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1。偏倚風險評價結果顯示：納入RCT的偏倚風險評價條目多為“不清楚”和“低風險”。21篇（91.30%）隊列研究NOS評分≥6，2篇（8.70%）隊列研究NOS評分為5分。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
2.3.1 3年生存率
共納入5個RCT[8,26,27,31,34]和6個隊列研究[21,22,24,25,35,38]。固定效應模型Meta分析結果顯示：與NSL相比，卵巢癌患者接受SL干預后3年生存率的差異無統計學意義（表2）。
表2
Meta分析與證據質量評價結果
2.3.2 5年生存率
共納入5個RCT[8,26,27,31,34]和18個隊列研究[20-25,28,29,32,33,35,36,38,39,42,44-46]。固定效應模型Meta分析結果顯示：與NSL相比，卵巢癌患者接受SL干預后5年生存率的差異無統計學意義（表2）。
2.3.3 3年無進展生存率
共納入4個RCT[8,26,27,31]和1個隊列研究[38]。Meta分析結果顯示：與NSL相比，卵巢癌患者接受SL干預后3年無進展生存率的差異無統計學意義（表2）。
2.3.4 5年無進展生存率
共納入4個RCT[8,26,27,31]和6個隊列研究[28,32,33,38,42,46]。Meta分析結果顯示：與NSL相比，卵巢癌患者接受SL干預后5年無進展生存率的差異無統計學意義（表2）。
2.3.5 復發率
共納入7個隊列研究[28,30,32,37,42,45,46]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與NSL相比，卵巢癌患者接受SL干預后5年無進展生存率的差異無統計學意義（表2）。
2.3.6 次要結局指標
共2個隊列研究[42,46]比較了10年生存率。結果均顯示兩組10年生存率的差異無統計學意義。共7個隊列研究[20,23,28,30,38,41,45]比較了兩組患者的中位生存期。Schwartz等[38]的SL組卵巢癌患者的中位生存期（33.1月）比NSL組卵巢癌患者的中位生存期（36.3月）略短。其他6個研究SL組患者的中位生存期均長于NSL組患者，但僅顧海風等[41]的研究中兩組的差異有統計學意義（P=0.041）。共5個隊列研究[28,30,39,41,45]比較了兩組患者的中位無進展生存期，結果均顯示SL組卵巢癌患者的中位無進展生存期長于NSL組，但僅顧海風等[41] 的研究中兩組的差異有統計學意義（P=0.022）。
2.4 亞組分析結果
按照卵巢癌分期對5年生存率進行亞組分析，結果顯示早期和晚期患者接受SL干預后的5年生存率差異均無統計學意義。按照不同部位進行亞組分析，結果顯示：與NSL相比，采取盆腔與腹主動脈旁淋巴結切除術聯合大網膜切除術對卵巢癌患者的預后較佳［RR=1.06，95%CI（1.02，1.11），P=0.006］，其余亞組兩組間差異均無統計學意義。
2.5 發表偏倚檢驗
針對5年生存率這一結局指標采用Egger’s檢驗進行發表偏倚評價，結果顯示存在發表偏倚的可能性較小（RCT：P=0.291，隊列研究：P=0.417）。
2.6 證據質量評價結果
對兩個主要結局指標與3個次要結局指標進行證據質量評價。5年總生存率、5年無進展生存率、3年總生存率、復發率均為低質量證據，3年無進展生存率為中等質量證據，結果見表2。
3 討論
2018年我國卵巢癌診療指南中建議對早期卵巢癌患者采取SL[10]，但本研究結果顯示，SL對早期卵巢癌患者的預后并無顯著影響。其可能原因是早期患者體內并無淋巴結轉移，SL并不能使患者受益，同時可能提高術后并發癥的風險，影響患者預后。但由于納入隊列研究樣本量較小，SL對早期患者預后的影響還需要更大樣本量的研究予以驗證。
當前國內外指南[10,47]對晚期卵巢癌患者是否SL仍無明確推薦意見。本研究結果顯示，SL對晚期卵巢癌患者的生存率和無進展生存率均無影響，與2019年的RCT[8]研究結果一致。在臨床實踐中，卵巢癌患者復發腫瘤的位置、復發結節的數量及化療效果等因素均會對患者生存率及無進展生存率產生影響[48,49]。手術中殘留腫瘤的大小也可能在晚期卵巢癌患者的預后中起主導作用。因此部分學者認為對于晚期卵巢癌患者而言，在基本完全切除腫瘤細胞的情況下SL沒有必要[28,50]。
本研究根據SL不同部位進行亞組分析結果顯示，采取盆腔與腹主動脈旁淋巴結切除術聯合大網膜切除術對卵巢癌患者的預后較佳。已發布指南中未明確針對SL的部位進行推薦，僅明確了不同部位SL的范圍[51,52]。我國最新指南中也僅對早期卵巢癌患者做出了采取全面分期手術的推薦，但其推薦對患者大網膜進行切除[10]，與本研究結果一致。但也有研究表明，胃癌SL的不同術式可能對患者預后產生不同影響[53]。由于本研究納入研究樣本量較小，且異質性較大，結論可信度尚待驗證。
在安全性方面，SL可能會使患者的手術時間增長，術中及術后并發癥發生率升高，可能包括手術中的出血量加大及發生淋巴結囊腫等[8,33,38,45,54]。但因納入研究關于安全性的相關數據有限，本研究未分析與SL相關的安全性結局指標。
本研究的局限性：① 納入了不同研究設計類型研究，受研究設計所限，選擇、實施、測量等偏倚無法避免；② SL對卵巢癌患者預后的影響與腫瘤細胞減滅術結局、患者狀態因素存在關聯，但因納入研究相關信息不足，未進行上述混雜因素的分析；③ 未考慮其他干預措施（比如滿意減瘤術、化療等）對卵巢癌患者的預后影響，可能與SL對卵巢癌患者的治療效果之間存在相互作用；④ 為全面評估SL的臨床獲益，應需綜合考慮其安全性，但因納入研究數據較少且存在較大異質性，未能進行分析。
綜上所述，當前證據顯示，SL對卵巢癌患者生存率和無進展生存率均無顯著影響。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
在女性常見腫瘤中，卵巢癌位列第七[1]。國際癌癥研究機構全球報告顯示，2018年全年卵巢癌新發病例為295 144例，死亡人數為184 799人[2]。卵巢癌起病隱匿，許多患者被確診時已發展至Ⅲ期[3]，給治療與預后帶來了極大困難。淋巴結轉移是卵巢癌轉移的重要途徑[4]，為了更完全地清除腫瘤細胞，臨床上常對患者實施系統性淋巴結清掃術（systematic lymphadenectomy，SL），該方法在很長一段時間里被認為是有效的治療手段[5-7]。2019年，有研究結果顯示，與未接受系統性淋巴結清掃術（no systematic lymphadenectomy，NSL）相比，SL對卵巢癌患者預后影響差異無統計學意義[8]。為此，美國國家癌癥資訊網（national comprehensive cancer network，NCCN）2019年新發布的卵巢癌指南中推薦對于淋巴結陰性的卵巢癌患者可不進行SL[9]。而2018年中國的卵巢癌診治指南中推薦對早期患者采取全面分期手術治療[10]。是否需要對卵巢癌患者進行SL，目前仍是一個亟待解決的問題。近年來，已有學者對SL治療卵巢癌患者的預后與安全性進行了系統評價[11,12]，但結論不一致，且缺乏對相關證據等級的評價。因此，本研究系統評價SL對卵巢癌患者的預后效果與安全性，以期為臨床實踐提供參考。本文根據系統評價報告規范PRISMA 2020[13]呈現與報告。研究計劃書在PROSPERO平臺注冊，注冊號為CRD42020173742。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）和隊列研究。
1.1.2 研究對象
經組織病理學檢查證實為卵巢癌的患者，不受年齡、種族與病理分期的限制。
1.1.3 干預措施
試驗組：在卵巢癌腫瘤細胞減免術中行SL；對照組：僅行卵巢癌腫瘤細胞減免術，不進行淋巴結取樣或探查。
1.1.4 結局指標
主要結局指標包括：① 3年生存率（隨訪3年時存活的卵巢癌患者所占比例）；② 5年生存率；③ 3年無進展生存率（隨訪3年時無腫瘤復發存活的卵巢癌患者所占比例）；④ 5年無進展生存率；次要結局指標包括：① 10年生存率；② 腫瘤復發率（隨訪結束時腫瘤復發的卵巢癌患者所占比例）；③ 中位生存期（患者累積生存率為50%時所對應的生存時間）；④ 中位無進展生存期（患者累積無腫瘤復發生存率為50%時所對應的生存時間）。
1.1.5 排除標準
① 非中英文文獻；② 重復發表者，僅納入數據較新較全的研究；③ 數據不全或無法獲取數據，且聯系作者未回應；④ 僅比較淋巴結切除數量對卵巢癌患者預后影響的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WanFang Data和CBM數據庫，搜集SL治療卵巢癌患者的RCT與隊列研究，檢索時限均從建庫至2020年12月16日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：卵巢癌、卵巢腫瘤、卵巢上皮癌、卵巢惡性腫瘤、淋巴結清掃、淋巴結切除等；英文檢索詞包括：ovarian neoplasm、ovary neoplasm、ovary cancer、ovarian cancer、cancer of ovary等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖k1
1.3 文獻篩選與資料提取
由4名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由6名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。納入RCT和隊列研究的偏倚風險評價分別采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[14,15]和紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[16,17]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。計數資料以相對危險度（risk ratio，RR）為效應指標，計量資料以均數差（mean difference，MD）為效應指標，各效應量均給出點估計值和95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析[18]。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
1.6 證據質量分級
使用推薦分級的評價、制訂與評估（grading of recommendations assemssment, development and evaluation，GRADE）方法評價證據質量[19]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻4 459篇，經逐層篩選后，最終納入28個研究[8,20-46]，包括5個RCT[8,26,27,31,34]和23個隊列研究[20-25,28-30,32,33,35-46]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1。偏倚風險評價結果顯示：納入RCT的偏倚風險評價條目多為“不清楚”和“低風險”。21篇（91.30%）隊列研究NOS評分≥6，2篇（8.70%）隊列研究NOS評分為5分。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
2.3.1 3年生存率
共納入5個RCT[8,26,27,31,34]和6個隊列研究[21,22,24,25,35,38]。固定效應模型Meta分析結果顯示：與NSL相比，卵巢癌患者接受SL干預后3年生存率的差異無統計學意義（表2）。
表2
Meta分析與證據質量評價結果
2.3.2 5年生存率
共納入5個RCT[8,26,27,31,34]和18個隊列研究[20-25,28,29,32,33,35,36,38,39,42,44-46]。固定效應模型Meta分析結果顯示：與NSL相比，卵巢癌患者接受SL干預后5年生存率的差異無統計學意義（表2）。
2.3.3 3年無進展生存率
共納入4個RCT[8,26,27,31]和1個隊列研究[38]。Meta分析結果顯示：與NSL相比，卵巢癌患者接受SL干預后3年無進展生存率的差異無統計學意義（表2）。
2.3.4 5年無進展生存率
共納入4個RCT[8,26,27,31]和6個隊列研究[28,32,33,38,42,46]。Meta分析結果顯示：與NSL相比，卵巢癌患者接受SL干預后5年無進展生存率的差異無統計學意義（表2）。
2.3.5 復發率
共納入7個隊列研究[28,30,32,37,42,45,46]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：與NSL相比，卵巢癌患者接受SL干預后5年無進展生存率的差異無統計學意義（表2）。
2.3.6 次要結局指標
共2個隊列研究[42,46]比較了10年生存率。結果均顯示兩組10年生存率的差異無統計學意義。共7個隊列研究[20,23,28,30,38,41,45]比較了兩組患者的中位生存期。Schwartz等[38]的SL組卵巢癌患者的中位生存期（33.1月）比NSL組卵巢癌患者的中位生存期（36.3月）略短。其他6個研究SL組患者的中位生存期均長于NSL組患者，但僅顧海風等[41]的研究中兩組的差異有統計學意義（P=0.041）。共5個隊列研究[28,30,39,41,45]比較了兩組患者的中位無進展生存期，結果均顯示SL組卵巢癌患者的中位無進展生存期長于NSL組，但僅顧海風等[41] 的研究中兩組的差異有統計學意義（P=0.022）。
2.4 亞組分析結果
按照卵巢癌分期對5年生存率進行亞組分析，結果顯示早期和晚期患者接受SL干預后的5年生存率差異均無統計學意義。按照不同部位進行亞組分析，結果顯示：與NSL相比，采取盆腔與腹主動脈旁淋巴結切除術聯合大網膜切除術對卵巢癌患者的預后較佳［RR=1.06，95%CI（1.02，1.11），P=0.006］，其余亞組兩組間差異均無統計學意義。
2.5 發表偏倚檢驗
針對5年生存率這一結局指標采用Egger’s檢驗進行發表偏倚評價，結果顯示存在發表偏倚的可能性較小（RCT：P=0.291，隊列研究：P=0.417）。
2.6 證據質量評價結果
對兩個主要結局指標與3個次要結局指標進行證據質量評價。5年總生存率、5年無進展生存率、3年總生存率、復發率均為低質量證據，3年無進展生存率為中等質量證據，結果見表2。
3 討論
2018年我國卵巢癌診療指南中建議對早期卵巢癌患者采取SL[10]，但本研究結果顯示，SL對早期卵巢癌患者的預后并無顯著影響。其可能原因是早期患者體內并無淋巴結轉移，SL并不能使患者受益，同時可能提高術后并發癥的風險，影響患者預后。但由于納入隊列研究樣本量較小，SL對早期患者預后的影響還需要更大樣本量的研究予以驗證。
當前國內外指南[10,47]對晚期卵巢癌患者是否SL仍無明確推薦意見。本研究結果顯示，SL對晚期卵巢癌患者的生存率和無進展生存率均無影響，與2019年的RCT[8]研究結果一致。在臨床實踐中，卵巢癌患者復發腫瘤的位置、復發結節的數量及化療效果等因素均會對患者生存率及無進展生存率產生影響[48,49]。手術中殘留腫瘤的大小也可能在晚期卵巢癌患者的預后中起主導作用。因此部分學者認為對于晚期卵巢癌患者而言，在基本完全切除腫瘤細胞的情況下SL沒有必要[28,50]。
本研究根據SL不同部位進行亞組分析結果顯示，采取盆腔與腹主動脈旁淋巴結切除術聯合大網膜切除術對卵巢癌患者的預后較佳。已發布指南中未明確針對SL的部位進行推薦，僅明確了不同部位SL的范圍[51,52]。我國最新指南中也僅對早期卵巢癌患者做出了采取全面分期手術的推薦，但其推薦對患者大網膜進行切除[10]，與本研究結果一致。但也有研究表明，胃癌SL的不同術式可能對患者預后產生不同影響[53]。由于本研究納入研究樣本量較小，且異質性較大，結論可信度尚待驗證。
在安全性方面，SL可能會使患者的手術時間增長，術中及術后并發癥發生率升高，可能包括手術中的出血量加大及發生淋巴結囊腫等[8,33,38,45,54]。但因納入研究關于安全性的相關數據有限，本研究未分析與SL相關的安全性結局指標。
本研究的局限性：① 納入了不同研究設計類型研究，受研究設計所限，選擇、實施、測量等偏倚無法避免；② SL對卵巢癌患者預后的影響與腫瘤細胞減滅術結局、患者狀態因素存在關聯，但因納入研究相關信息不足，未進行上述混雜因素的分析；③ 未考慮其他干預措施（比如滿意減瘤術、化療等）對卵巢癌患者的預后影響，可能與SL對卵巢癌患者的治療效果之間存在相互作用；④ 為全面評估SL的臨床獲益，應需綜合考慮其安全性，但因納入研究數據較少且存在較大異質性，未能進行分析。
綜上所述，當前證據顯示，SL對卵巢癌患者生存率和無進展生存率均無顯著影響。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
