引用本文： 陳孟林, 文集, 謝林伸, 樊均明. 地黃葉總苷治療糖尿病腎病的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(11): 1293-1298. doi: 10.7507/1672-2531.202106120 復制
糖尿病（diabetes mellitus，DM）是全球危害最大的疾病之一，截至2017年，全球約有4.25億人罹患糖尿病。我國約有1.14億糖尿病患者[1]，是全球糖尿病人數最多的國家。而糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的嚴重并發癥，是此類患者致死的重要原因。臨床上常見的西藥治療，如使用降糖藥物控制血糖及使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物控制血壓、蛋白尿等，均在一定程度上延緩疾病進展。但仍有部分患者藥物治療療效不佳，預后不理想。近年來，中醫藥在治療糖尿病腎病中逐步得到重視[2]。在中國糖尿病腎病診療的相關指南和共識中，推薦多種單體和復方的中成藥制劑用于糖尿病腎病的治療[3,4]。有研究發現，地黃葉總苷可能具有治療糖尿病腎病的作用[5,6]，具有促進胰島素分泌，改善血糖血脂水平，抗氧化，調控免疫，改善腸道菌群失調，減輕蛋白尿和保護腎功能等作用[7-11]。但以往的研究結論不統一。因此，本研究采用Meta分析的方法研究地黃葉總苷治療糖尿病腎病的有效性，以期為臨床實踐提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
糖尿病腎病患者，年齡、性別、病程不限。
1.1.3 干預措施
對照組采用常規治療或聯合血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑/胰激肽原酶治療；試驗組接受地黃葉總苷膠囊+常規治療或聯合血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑/胰激肽原酶治療；干預措施療程不受限制。常規治療包括：口服降糖藥、胰島素；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑包括：氯沙坦鉀、替米沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦等。
1.1.4 結局指標
血肌酐、血尿素氮、尿白蛋白排泄率、尿微量白蛋白、24小時尿蛋白、膽固醇、甘油三酯、糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2小時血糖。
1.1.5 排除標準
① 無法獲取全文；② 無可用數據；③ 非中、英文文獻；④ 重復發表的研究僅選擇最新最全的數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、MEDLINE、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集關于地黃葉總苷治療糖尿病腎病的RCT，檢索時限均從建庫至2021年5月30日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：地黃葉總苷、地黃總苷、糖尿病腎病、糖尿病性腎病、糖尿病腎臟病、糖尿病腎臟疾病、糖尿病腎臟損傷；英文檢索詞包括：total glycoside of Rehmannia glutinosa Libosch leave、total glycosides of Rehmannia leaf、general acteoside of Rehmanniae leaves、diabetic nephropathy、diabetic nephropathies、diabetic kidney disease。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表期刊和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行統計分析。分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）進行效應分析，連續性變量采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，各類型效應量分別給出95%可信區間（confidence interval，CI）。采用Q檢驗進行異質性分析，當P>0.1，I2<50%，表示各結果不存在明顯的統計學異質性，可采用固定效應模型分析；當P≤0.1，I2>50%，表示各結果存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。若各研究存在明顯臨床異質性時，根據臨床特征僅作描述分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻39篇，經逐層篩選后，最終納入7個RCT[12-18]，共504例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 腎功能指標
6個RCT[12-14,16-18]報告了血肌酐水平，包括試驗組223例、對照組229例。固定效應模型Meta分析結果顯示，地黃葉總苷組和對照組在控制血肌酐水平方面差異無統計學意義［MD=?1.71，95%CI（?3.97，0.56），P=0.14］（表3）。亞組分析結果顯示：無論是血管緊張素II受體拮抗劑聯合地黃葉總苷［MD=?1.45，95%CI（?4.22，1.33），P=0.31］，還是胰激肽酶原聯合地黃葉總苷，與不聯合地黃葉總苷相比，在控制肌酐水平方面差異均無統計學意義［MD=?2.62，95%CI（?7.01，1.76），P=0.24］（表3）。
表3
Meta分析結果表
4個RCT[12-14,18]報告了血尿素的情況，包括試驗組138例、對照組134例。固定效應模型Meta分析結果顯示，地黃葉總苷組與對照組在控制血尿素水平方面差異無統計學意義［MD=?0.18，95%CI（?0.44，0.08），P=0.19］（表3）。亞組分析結果顯示：血管緊張素II受體拮抗劑聯合地黃葉總苷與不聯合地黃葉總苷相比，在控制血尿素水平上差異無統計學意義［MD=?0.16，95%CI（?0.43，0.12），P=0.26］（表3）。聯合使用胰激肽原酶的亞組沒有報道尿素的情況，故未進行比較。
2.3.2 尿蛋白水平
4個RCT[12,13,16,17]報告了尿白蛋白排泄率相關情況，其中試驗組163例、對照組163例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，地黃葉總苷組在降低尿白蛋白排泄率方面優于對照組［MD=?39.41，95%CI（?48.46，?30.36），P<0.000 01］。亞組分析結果顯示：在常規基礎治療上，與不聯合地黃葉總苷相比，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑聯合地黃葉總苷的尿白蛋白排泄率更低［MD=?30.88，95%CI（?35.03，?26.73），P<0.000 01］；胰激肽酶原聯合地黃葉總苷的尿白蛋白排泄率更低［MD=?45.53，95%CI（?48.89，?42.18），P<0.000 01］。2個RCT[16,17]報告了常規基礎治療基礎上胰激肽原酶聯合地黃葉總苷的療效，包括試驗組95例、對照組95例。固定效應模型Meta分析結果顯示，與不聯合使用地黃葉總苷相比，胰激肽原酶聯合地黃葉總苷在降低尿微量白蛋白方面更優［MD=?9.94，95%CI（?12.16，?7.73），P<0.000 01］。2個RCT[15,18]報告了24小時尿蛋白相關指標，包括試驗組134例、對照組134例。固定效應模型Meta分析結果顯示，地黃葉總苷組在降低24小時蛋白尿方面優于對照組［MD=?0.67，95%CI（?0.85，?0.49），P<0.000 01］。匯總結果見表3。
2.3.3 血脂水平
1個RCT[18]報告了治療后甘油三酯和膽固醇水平，提示地黃葉總苷組的甘油三酯和膽固醇更低。
2.3.4 血糖代謝
2個RCT[13,18]報告了長期血糖代謝水平指標糖化血紅蛋白的情況，包括試驗組86例、對照組86例。固定效應模型Meta分析結果顯示，在改善糖化血紅蛋白方面，試驗組與對照組無統計學差異［MD=?0.16，95%CI（?0.67，0.35），P=0.53］。僅1個RCT[14]報告了治療后空腹血糖和餐后2小時血糖的情況，聯用或不聯用地黃葉總苷在反映短期血糖波動的指標方面差異無統計學意義。
3 討論
糖尿病腎病是糖尿病的嚴重并發癥，是導致終末期腎病的重要原因，已成為全球重要的健康問題。通過控制血糖、血脂、血壓和替代治療，可在一定程度上緩解糖尿病腎病的發生和發展，但是并不能完全阻止腎臟病變，部分患者的癥狀仍有進展。近年來，中醫藥在治療糖尿病腎病中的作用逐步得到了重視[2]。《中國糖尿病腎病的診斷和治療》、《糖尿病腎病中醫防治指南》等多個相關指南中，推薦了多個包含地黃的中藥方劑用于糖尿病腎病的治療[3,4]，如六味地黃丸等藥物[19,20]用于專治糖尿病腎病，且均在臨床治療中取得了一定療效。地黃是治療糖尿病腎病重要的中藥單味藥之一[21]。為進一步明確地黃葉總苷治療糖尿病腎病的效果，我們開展了本系統評價。
本研究結果提示，地黃葉總苷具有改善糖尿病腎病患者蛋白尿的作用。其改善尿蛋白的機制，可能和多方面的作用途徑有關。在糖尿病動物模型中，地黃葉總苷可改善糖尿病腎臟損傷，具有降低尿微量白蛋白、血肌酐和尿素氮，改善空腹血糖、血胰島素水平和血脂代謝紊亂，改善腎間質纖維化程度的作用。其機制可能是通過調控鞘脂、戊糖和葡萄糖醛酸、嘌呤、視黃醇等多條代謝路徑，干預信號通路改善腎臟細胞的功能，發揮其腎臟損傷的改善作用[22]。在腎小球腎炎動物模型中，其被發現可改善尿蛋白、尿素氮、膽固醇和肌酐，改善腎臟病病理表現[23]。地黃葉總苷在人類慢性腎小球腎炎的治療中也體現出對尿蛋白、肌酐等多方面的調節改善作用[24,25]。
盡管地黃類藥物在動物試驗中有對血糖、血脂的改善作用。在本系統評價中，并沒有將血糖、血脂作為重要結局指標，僅有3個研究[13,14,18]報道了其對血糖的調節作用，1個研究[18]中報道了地黃葉總苷可能具有調節血脂作用。因此，在糖尿病腎病中，地黃葉總苷是否具有明顯代謝改善作用有待今后臨床試驗的進一步證實。
本研究存在一定局限性：① 納入研究所包含的患者數量較少，可能影響文獻質量；② 僅有2個研究詳細報道了隨機化方法，其他未具體描述；③ 結局指標的評價不統一。
綜上所述，在常規治療上，地黃葉總苷聯合血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或胰激肽原酶，相比單用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或胰激肽原酶，能更好地改善糖尿病腎病的蛋白尿，但是對腎功能的改善沒有明顯作用，對血脂可能具有潛在的改善作用。受納入研究的數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
糖尿病（diabetes mellitus，DM）是全球危害最大的疾病之一，截至2017年，全球約有4.25億人罹患糖尿病。我國約有1.14億糖尿病患者[1]，是全球糖尿病人數最多的國家。而糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的嚴重并發癥，是此類患者致死的重要原因。臨床上常見的西藥治療，如使用降糖藥物控制血糖及使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物控制血壓、蛋白尿等，均在一定程度上延緩疾病進展。但仍有部分患者藥物治療療效不佳，預后不理想。近年來，中醫藥在治療糖尿病腎病中逐步得到重視[2]。在中國糖尿病腎病診療的相關指南和共識中，推薦多種單體和復方的中成藥制劑用于糖尿病腎病的治療[3,4]。有研究發現，地黃葉總苷可能具有治療糖尿病腎病的作用[5,6]，具有促進胰島素分泌，改善血糖血脂水平，抗氧化，調控免疫，改善腸道菌群失調，減輕蛋白尿和保護腎功能等作用[7-11]。但以往的研究結論不統一。因此，本研究采用Meta分析的方法研究地黃葉總苷治療糖尿病腎病的有效性，以期為臨床實踐提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
糖尿病腎病患者，年齡、性別、病程不限。
1.1.3 干預措施
對照組采用常規治療或聯合血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑/胰激肽原酶治療；試驗組接受地黃葉總苷膠囊+常規治療或聯合血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑/胰激肽原酶治療；干預措施療程不受限制。常規治療包括：口服降糖藥、胰島素；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑包括：氯沙坦鉀、替米沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦等。
1.1.4 結局指標
血肌酐、血尿素氮、尿白蛋白排泄率、尿微量白蛋白、24小時尿蛋白、膽固醇、甘油三酯、糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2小時血糖。
1.1.5 排除標準
① 無法獲取全文；② 無可用數據；③ 非中、英文文獻；④ 重復發表的研究僅選擇最新最全的數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、MEDLINE、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集關于地黃葉總苷治療糖尿病腎病的RCT，檢索時限均從建庫至2021年5月30日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：地黃葉總苷、地黃總苷、糖尿病腎病、糖尿病性腎病、糖尿病腎臟病、糖尿病腎臟疾病、糖尿病腎臟損傷；英文檢索詞包括：total glycoside of Rehmannia glutinosa Libosch leave、total glycosides of Rehmannia leaf、general acteoside of Rehmanniae leaves、diabetic nephropathy、diabetic nephropathies、diabetic kidney disease。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表期刊和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行統計分析。分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）進行效應分析，連續性變量采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，各類型效應量分別給出95%可信區間（confidence interval，CI）。采用Q檢驗進行異質性分析，當P>0.1，I2<50%，表示各結果不存在明顯的統計學異質性，可采用固定效應模型分析；當P≤0.1，I2>50%，表示各結果存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。若各研究存在明顯臨床異質性時，根據臨床特征僅作描述分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻39篇，經逐層篩選后，最終納入7個RCT[12-18]，共504例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 腎功能指標
6個RCT[12-14,16-18]報告了血肌酐水平，包括試驗組223例、對照組229例。固定效應模型Meta分析結果顯示，地黃葉總苷組和對照組在控制血肌酐水平方面差異無統計學意義［MD=?1.71，95%CI（?3.97，0.56），P=0.14］（表3）。亞組分析結果顯示：無論是血管緊張素II受體拮抗劑聯合地黃葉總苷［MD=?1.45，95%CI（?4.22，1.33），P=0.31］，還是胰激肽酶原聯合地黃葉總苷，與不聯合地黃葉總苷相比，在控制肌酐水平方面差異均無統計學意義［MD=?2.62，95%CI（?7.01，1.76），P=0.24］（表3）。
表3
Meta分析結果表
4個RCT[12-14,18]報告了血尿素的情況，包括試驗組138例、對照組134例。固定效應模型Meta分析結果顯示，地黃葉總苷組與對照組在控制血尿素水平方面差異無統計學意義［MD=?0.18，95%CI（?0.44，0.08），P=0.19］（表3）。亞組分析結果顯示：血管緊張素II受體拮抗劑聯合地黃葉總苷與不聯合地黃葉總苷相比，在控制血尿素水平上差異無統計學意義［MD=?0.16，95%CI（?0.43，0.12），P=0.26］（表3）。聯合使用胰激肽原酶的亞組沒有報道尿素的情況，故未進行比較。
2.3.2 尿蛋白水平
4個RCT[12,13,16,17]報告了尿白蛋白排泄率相關情況，其中試驗組163例、對照組163例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，地黃葉總苷組在降低尿白蛋白排泄率方面優于對照組［MD=?39.41，95%CI（?48.46，?30.36），P<0.000 01］。亞組分析結果顯示：在常規基礎治療上，與不聯合地黃葉總苷相比，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑聯合地黃葉總苷的尿白蛋白排泄率更低［MD=?30.88，95%CI（?35.03，?26.73），P<0.000 01］；胰激肽酶原聯合地黃葉總苷的尿白蛋白排泄率更低［MD=?45.53，95%CI（?48.89，?42.18），P<0.000 01］。2個RCT[16,17]報告了常規基礎治療基礎上胰激肽原酶聯合地黃葉總苷的療效，包括試驗組95例、對照組95例。固定效應模型Meta分析結果顯示，與不聯合使用地黃葉總苷相比，胰激肽原酶聯合地黃葉總苷在降低尿微量白蛋白方面更優［MD=?9.94，95%CI（?12.16，?7.73），P<0.000 01］。2個RCT[15,18]報告了24小時尿蛋白相關指標，包括試驗組134例、對照組134例。固定效應模型Meta分析結果顯示，地黃葉總苷組在降低24小時蛋白尿方面優于對照組［MD=?0.67，95%CI（?0.85，?0.49），P<0.000 01］。匯總結果見表3。
2.3.3 血脂水平
1個RCT[18]報告了治療后甘油三酯和膽固醇水平，提示地黃葉總苷組的甘油三酯和膽固醇更低。
2.3.4 血糖代謝
2個RCT[13,18]報告了長期血糖代謝水平指標糖化血紅蛋白的情況，包括試驗組86例、對照組86例。固定效應模型Meta分析結果顯示，在改善糖化血紅蛋白方面，試驗組與對照組無統計學差異［MD=?0.16，95%CI（?0.67，0.35），P=0.53］。僅1個RCT[14]報告了治療后空腹血糖和餐后2小時血糖的情況，聯用或不聯用地黃葉總苷在反映短期血糖波動的指標方面差異無統計學意義。
3 討論
糖尿病腎病是糖尿病的嚴重并發癥，是導致終末期腎病的重要原因，已成為全球重要的健康問題。通過控制血糖、血脂、血壓和替代治療，可在一定程度上緩解糖尿病腎病的發生和發展，但是并不能完全阻止腎臟病變，部分患者的癥狀仍有進展。近年來，中醫藥在治療糖尿病腎病中的作用逐步得到了重視[2]。《中國糖尿病腎病的診斷和治療》、《糖尿病腎病中醫防治指南》等多個相關指南中，推薦了多個包含地黃的中藥方劑用于糖尿病腎病的治療[3,4]，如六味地黃丸等藥物[19,20]用于專治糖尿病腎病，且均在臨床治療中取得了一定療效。地黃是治療糖尿病腎病重要的中藥單味藥之一[21]。為進一步明確地黃葉總苷治療糖尿病腎病的效果，我們開展了本系統評價。
本研究結果提示，地黃葉總苷具有改善糖尿病腎病患者蛋白尿的作用。其改善尿蛋白的機制，可能和多方面的作用途徑有關。在糖尿病動物模型中，地黃葉總苷可改善糖尿病腎臟損傷，具有降低尿微量白蛋白、血肌酐和尿素氮，改善空腹血糖、血胰島素水平和血脂代謝紊亂，改善腎間質纖維化程度的作用。其機制可能是通過調控鞘脂、戊糖和葡萄糖醛酸、嘌呤、視黃醇等多條代謝路徑，干預信號通路改善腎臟細胞的功能，發揮其腎臟損傷的改善作用[22]。在腎小球腎炎動物模型中，其被發現可改善尿蛋白、尿素氮、膽固醇和肌酐，改善腎臟病病理表現[23]。地黃葉總苷在人類慢性腎小球腎炎的治療中也體現出對尿蛋白、肌酐等多方面的調節改善作用[24,25]。
盡管地黃類藥物在動物試驗中有對血糖、血脂的改善作用。在本系統評價中，并沒有將血糖、血脂作為重要結局指標，僅有3個研究[13,14,18]報道了其對血糖的調節作用，1個研究[18]中報道了地黃葉總苷可能具有調節血脂作用。因此，在糖尿病腎病中，地黃葉總苷是否具有明顯代謝改善作用有待今后臨床試驗的進一步證實。
本研究存在一定局限性：① 納入研究所包含的患者數量較少，可能影響文獻質量；② 僅有2個研究詳細報道了隨機化方法，其他未具體描述；③ 結局指標的評價不統一。
綜上所述，在常規治療上，地黃葉總苷聯合血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或胰激肽原酶，相比單用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或胰激肽原酶，能更好地改善糖尿病腎病的蛋白尿，但是對腎功能的改善沒有明顯作用，對血脂可能具有潛在的改善作用。受納入研究的數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
