引用本文： 韓茜, 蔣凱旋, 王燕俠, 王永軍, 劉文波, 李萬怡, 劉東海. 兒童難治性支原體肺炎危險因素的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(10): 1168-1173. doi: 10.7507/1672-2531.202106161 復制
肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）是兒童社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）常見的病原體之一，MP 肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）占 CAP 的 10%～40%[1]。MPP 治療首選大環內酯類抗生素，但隨著近年來大環內酯類抗生素的廣泛應用，MP 耐藥率逐年上升，難治性 MPP（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）發病率逐年上升，尤其在亞洲國家最為明顯[2]。根據 2015 版《中華醫學會兒科學分會呼吸學組兒童肺炎支原體肺炎專家診治共識》，RMPP 指：大環內酯類抗生素正規治療 7 天及以上者，仍持續發熱、臨床征象加重、出現肺外并發癥、病程延長并伴隨影像學征象進展，甚至并發死亡[3]。RMPP 嚴重影響患兒的身心健康，給家庭及社會帶來嚴重的經濟負擔。早期診斷識別 RMPP 的高危因素和高危人群可幫助醫護人員制定防治措施，對患兒預后的臨床意義重大。但目前 RMPP 病因尚不清楚，以往研究結果尚存爭議。因此，本研究系統評價兒童 RMPP 的危險因素，以期為 RMPP 的預防和管理提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究和隊列研究。
1.1.2 研究對象
MPP 患兒。
1.1.3 分組
病例組為 RMPP 患兒，對照組為普通 MPP 患兒；隊列研究按是否具有相關危險因素分組。
1.1.4 結局指標
與兒童 RMPP 相關的危險因素。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 無法獲取全文、數據不完整或無法轉化。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、CBM、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關兒童 RMPP 危險因素的病例-對照研究和隊列研究，檢索時限均從建庫至 2021 年 3 月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：mycoplasma pneumoniae pneumonia、child、risk factor 等；中文檢索詞包括：兒童、難治性支原體肺炎、重癥支原體肺炎、危險因素、影響因素等。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖框 1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表年份等；② 研究對象的基本特征，包括各組的樣本數、平均年齡、所研究的危險因素等；③ 各研究病例與對照、暴露與非暴露例數；④ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。采用紐卡斯爾-渥太華量表（New castle-Ottawa Scale，NOS）對納入研究的偏倚風險進行評價。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95% 可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 814 篇，經逐層篩選后，最終納入 27 個病例-對照研究[4-30]，包括 RMPP 患兒 3 967 例，普通 MPP 患兒 11 613 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
共納入 27 個病例-對照研究[4-30]。Meta 分析結果顯示：熱程［OR=2.07，95%CI（1.98，2.16），P<0.000 01］、住院時間［OR=1.42，95%（1.14，1.69），P<0.000 01］、反復呼吸道感染［OR=8.51，95%CI（6.15，11.77），P<0.000 01］、IL-6［OR=21.95，95%CI（20.85，23.06），P<0.000 01］、CRP［OR=2.41，95%CI（1.94，2.87），P<0.000 01］、LDH［OR=0.79，95%CI（0.53，1.06），P<0.000 01］、ESR［OR=2.65，95%CI（1.13，4.18），P=0.000 6］、合并胸腔積液［OR=9.42，95%CI（3.65，24.31），P<0.000 01］、合并肺外并發癥［OR=3.33，95%CI（2.42，4.58），P<0.000 01］、肺大片實變［OR=12.31，95%（5.42，27.99），P<0.000 01］均是兒童難治性肺炎支原體肺炎的危險因素（表 3）。
表3
兒童 RMPP 危險因素的 Meta 分析結果
2.4 描述性分析結果
報告了患兒年齡分層的共有 7 個病例-對照研究[10, 15, 17, 20, 21, 28, 30]，由于納入研究分層標準不同、數據呈偏態分布等原因，無法進行合并分析。蘇麗萍[10]、林國棟等[15]認為患兒年齡≤2 歲是小兒 RMPP 發生的獨立危險因素；劉雪梅等[21]認為年齡≥3 歲是普通 MPP 進展為 RMPP 的危險因素；葛柳源等[20]研究顯示年齡是重癥 MPP 獨立危險因素；另 2 個研究[17, 28]也顯示年齡是 RMPP 的危險因素。
2.5 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果發現合并效應量并未發生明顯變化，提示本研究結果較穩定。
3 討論
本研究共納入 27 個病例-對照研究，影響 RMPP 的危險因素涉及臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查等多方面，可為患兒預后提供參考。本 Meta 分析結果顯示，熱程、住院時間、反復呼吸道感染、IL-6、CRP、LDH、ESR、合并胸腔積液、合并肺外并發癥、肺大片實變是兒童 RMPP 的危險因素。
有研究表明[31]，學齡前期兒童（0～5 歲）比學齡期兒童（>6 歲）并發重癥 MPP 的機率更高，這可能與低齡兒童發育生理及解剖因素尚不成熟有關，也有研究[32]表明年齡越大并發 RMPP 的可能性越大，可能與大齡兒童的免疫系統較低齡兒童更加成熟，對 MP 不適當的免疫反應容易產生過度的炎癥反應有關。本研究納入文獻雖然均顯示年齡是 RMPP 的危險因素，但各研究結論并不一致，且由于方法、年齡分層不同無法進行合并分析，尚無法得出確切結論。
熱程越長、住院時間天數越多，反復呼吸道感染的機率也就越大，發生 RMPP 的可能性也越大。Zhou 等[33]報道大環內酯類耐藥患兒的發熱時間和住院時間延長，肺外并發癥增多，影像學表現嚴重。我國與日本等亞洲國家報告了高比率的大環內酯耐藥，超過 90% 的中國分離株和大約 87% 的日本分離株已被證明對大環內酯類耐藥[34]。因此，導致發熱時間及住院時間延長，增加 RMPP 風險的根本原因可能是患兒對大環內酯類抗生素的耐藥性。
本研究結果顯示 CRP、LDH、IL-6、ESR 是 RMPP 的危險因素。有研究[23]表明，血清 CRP、LDH、IL-6 預測 RMPP 的最佳閾值分別為 15.3 mg/L、402 IU/L、13.82 pg/mL。也有研究[32]認為 CRP≥16.5 mg/L、LDH≥417 IU/L、IL-6≥14.75 pg/mL 是 RMPP 的獨立危險因素。常春霞等[14]報道當 ESR≥50 mm/h，CRP≥40 mg/L 時應考慮 RMPP 的可能。炎性因子不僅可預測疾病的嚴重程度，在疾病的預后方面也發揮著重要作用。一個前瞻性的隊列研究[35]發現，RMPP 患兒 CRP≥50 mg/L、LDH≥480 IU/L 時，肺部影像恢復正常所需要的時間更長。目前各炎性指標在預測 RMPP 中的最佳閾值尚不統一，還需進一步論證。
RMPP 組肺大片實變、合并胸腔積液的發生率明顯高于普通 MPP 組，可能與肺部感染和全身炎癥反應導致肺泡及胸膜周圍毛細血管通透性增加，小分子蛋白通過肺泡毛細血管壁滲入感染肺組織，滲出的蛋白水腫液通過肺泡迅速擴散，形成肺實變，大量的肺實變累及胸膜并發大量的炎性胸腔滲出液有關[36]。
25% 的 MP 患者都涉及肺外系統并發癥[37]。本研究結果也顯示合并肺外并發癥是 RMPP 的危險因素。MP 感染引起肺外表現可能與以下機制有關[38]：① 直接型，細菌細胞膜中含有的脂蛋白局部誘導的炎癥細胞因子必須發揮作用；② 間接型，通過細菌細胞成分和人類細胞之間的交叉反應進行的免疫調節（如自身免疫）發揮作用；③ 血管閉塞型，細菌誘導的導致全身血液高凝狀態的血管炎和/或血栓形成。
本研究的局限性：① 納入研究均為國內研究，可能影響結果的外推性；② 部分對 RMPP 有較高診斷價值的暴露因素（如 D-二聚體等）因原始研究太少無法進行數據處理與合并；③ 納入研究均為病例-對照研究，受研究設計所限，多種偏倚無法避免。
綜上所述，患兒熱程延長，長住院時間，反復呼吸道感染，IL-6、CRP、LDH、ESR 升高越明顯，合并胸腔積液越嚴重，合并肺外并發癥越多，涉及肺大片實變面積越廣等更容易并發兒童難治性的肺炎支原體肺炎。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）是兒童社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）常見的病原體之一，MP 肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）占 CAP 的 10%～40%[1]。MPP 治療首選大環內酯類抗生素，但隨著近年來大環內酯類抗生素的廣泛應用，MP 耐藥率逐年上升，難治性 MPP（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）發病率逐年上升，尤其在亞洲國家最為明顯[2]。根據 2015 版《中華醫學會兒科學分會呼吸學組兒童肺炎支原體肺炎專家診治共識》，RMPP 指：大環內酯類抗生素正規治療 7 天及以上者，仍持續發熱、臨床征象加重、出現肺外并發癥、病程延長并伴隨影像學征象進展，甚至并發死亡[3]。RMPP 嚴重影響患兒的身心健康，給家庭及社會帶來嚴重的經濟負擔。早期診斷識別 RMPP 的高危因素和高危人群可幫助醫護人員制定防治措施，對患兒預后的臨床意義重大。但目前 RMPP 病因尚不清楚，以往研究結果尚存爭議。因此，本研究系統評價兒童 RMPP 的危險因素，以期為 RMPP 的預防和管理提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究和隊列研究。
1.1.2 研究對象
MPP 患兒。
1.1.3 分組
病例組為 RMPP 患兒，對照組為普通 MPP 患兒；隊列研究按是否具有相關危險因素分組。
1.1.4 結局指標
與兒童 RMPP 相關的危險因素。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 無法獲取全文、數據不完整或無法轉化。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、CBM、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關兒童 RMPP 危險因素的病例-對照研究和隊列研究，檢索時限均從建庫至 2021 年 3 月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：mycoplasma pneumoniae pneumonia、child、risk factor 等；中文檢索詞包括：兒童、難治性支原體肺炎、重癥支原體肺炎、危險因素、影響因素等。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖框 1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表年份等；② 研究對象的基本特征，包括各組的樣本數、平均年齡、所研究的危險因素等；③ 各研究病例與對照、暴露與非暴露例數；④ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。采用紐卡斯爾-渥太華量表（New castle-Ottawa Scale，NOS）對納入研究的偏倚風險進行評價。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95% 可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 814 篇，經逐層篩選后，最終納入 27 個病例-對照研究[4-30]，包括 RMPP 患兒 3 967 例，普通 MPP 患兒 11 613 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
共納入 27 個病例-對照研究[4-30]。Meta 分析結果顯示：熱程［OR=2.07，95%CI（1.98，2.16），P<0.000 01］、住院時間［OR=1.42，95%（1.14，1.69），P<0.000 01］、反復呼吸道感染［OR=8.51，95%CI（6.15，11.77），P<0.000 01］、IL-6［OR=21.95，95%CI（20.85，23.06），P<0.000 01］、CRP［OR=2.41，95%CI（1.94，2.87），P<0.000 01］、LDH［OR=0.79，95%CI（0.53，1.06），P<0.000 01］、ESR［OR=2.65，95%CI（1.13，4.18），P=0.000 6］、合并胸腔積液［OR=9.42，95%CI（3.65，24.31），P<0.000 01］、合并肺外并發癥［OR=3.33，95%CI（2.42，4.58），P<0.000 01］、肺大片實變［OR=12.31，95%（5.42，27.99），P<0.000 01］均是兒童難治性肺炎支原體肺炎的危險因素（表 3）。
表3
兒童 RMPP 危險因素的 Meta 分析結果
2.4 描述性分析結果
報告了患兒年齡分層的共有 7 個病例-對照研究[10, 15, 17, 20, 21, 28, 30]，由于納入研究分層標準不同、數據呈偏態分布等原因，無法進行合并分析。蘇麗萍[10]、林國棟等[15]認為患兒年齡≤2 歲是小兒 RMPP 發生的獨立危險因素；劉雪梅等[21]認為年齡≥3 歲是普通 MPP 進展為 RMPP 的危險因素；葛柳源等[20]研究顯示年齡是重癥 MPP 獨立危險因素；另 2 個研究[17, 28]也顯示年齡是 RMPP 的危險因素。
2.5 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果發現合并效應量并未發生明顯變化，提示本研究結果較穩定。
3 討論
本研究共納入 27 個病例-對照研究，影響 RMPP 的危險因素涉及臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查等多方面，可為患兒預后提供參考。本 Meta 分析結果顯示，熱程、住院時間、反復呼吸道感染、IL-6、CRP、LDH、ESR、合并胸腔積液、合并肺外并發癥、肺大片實變是兒童 RMPP 的危險因素。
有研究表明[31]，學齡前期兒童（0～5 歲）比學齡期兒童（>6 歲）并發重癥 MPP 的機率更高，這可能與低齡兒童發育生理及解剖因素尚不成熟有關，也有研究[32]表明年齡越大并發 RMPP 的可能性越大，可能與大齡兒童的免疫系統較低齡兒童更加成熟，對 MP 不適當的免疫反應容易產生過度的炎癥反應有關。本研究納入文獻雖然均顯示年齡是 RMPP 的危險因素，但各研究結論并不一致，且由于方法、年齡分層不同無法進行合并分析，尚無法得出確切結論。
熱程越長、住院時間天數越多，反復呼吸道感染的機率也就越大，發生 RMPP 的可能性也越大。Zhou 等[33]報道大環內酯類耐藥患兒的發熱時間和住院時間延長，肺外并發癥增多，影像學表現嚴重。我國與日本等亞洲國家報告了高比率的大環內酯耐藥，超過 90% 的中國分離株和大約 87% 的日本分離株已被證明對大環內酯類耐藥[34]。因此，導致發熱時間及住院時間延長，增加 RMPP 風險的根本原因可能是患兒對大環內酯類抗生素的耐藥性。
本研究結果顯示 CRP、LDH、IL-6、ESR 是 RMPP 的危險因素。有研究[23]表明，血清 CRP、LDH、IL-6 預測 RMPP 的最佳閾值分別為 15.3 mg/L、402 IU/L、13.82 pg/mL。也有研究[32]認為 CRP≥16.5 mg/L、LDH≥417 IU/L、IL-6≥14.75 pg/mL 是 RMPP 的獨立危險因素。常春霞等[14]報道當 ESR≥50 mm/h，CRP≥40 mg/L 時應考慮 RMPP 的可能。炎性因子不僅可預測疾病的嚴重程度，在疾病的預后方面也發揮著重要作用。一個前瞻性的隊列研究[35]發現，RMPP 患兒 CRP≥50 mg/L、LDH≥480 IU/L 時，肺部影像恢復正常所需要的時間更長。目前各炎性指標在預測 RMPP 中的最佳閾值尚不統一，還需進一步論證。
RMPP 組肺大片實變、合并胸腔積液的發生率明顯高于普通 MPP 組，可能與肺部感染和全身炎癥反應導致肺泡及胸膜周圍毛細血管通透性增加，小分子蛋白通過肺泡毛細血管壁滲入感染肺組織，滲出的蛋白水腫液通過肺泡迅速擴散，形成肺實變，大量的肺實變累及胸膜并發大量的炎性胸腔滲出液有關[36]。
25% 的 MP 患者都涉及肺外系統并發癥[37]。本研究結果也顯示合并肺外并發癥是 RMPP 的危險因素。MP 感染引起肺外表現可能與以下機制有關[38]：① 直接型，細菌細胞膜中含有的脂蛋白局部誘導的炎癥細胞因子必須發揮作用；② 間接型，通過細菌細胞成分和人類細胞之間的交叉反應進行的免疫調節（如自身免疫）發揮作用；③ 血管閉塞型，細菌誘導的導致全身血液高凝狀態的血管炎和/或血栓形成。
本研究的局限性：① 納入研究均為國內研究，可能影響結果的外推性；② 部分對 RMPP 有較高診斷價值的暴露因素（如 D-二聚體等）因原始研究太少無法進行數據處理與合并；③ 納入研究均為病例-對照研究，受研究設計所限，多種偏倚無法避免。
綜上所述，患兒熱程延長，長住院時間，反復呼吸道感染，IL-6、CRP、LDH、ESR 升高越明顯，合并胸腔積液越嚴重，合并肺外并發癥越多，涉及肺大片實變面積越廣等更容易并發兒童難治性的肺炎支原體肺炎。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
