中國耐多藥結核不良治療結局情況的 Meta 分析_《中國循證醫學雜志》

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

1 資料與方法

2 結果

3 討論

1.1 納入與排除標準

1.2 文獻檢索策略

1.3 文獻篩選和資料提取

1.4 納入研究的偏倚風險評價

1.5 統計分析

2.1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

2.3 Meta 分析結果

2.4 敏感性分析

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 結局指標

1.1.4 排除標準

2.3.1 不良治療結局

2.3.2 亞組分析

作者：

劉俊萍 ¹ , 孫彥波 ² , 張淑蘭 ² , 關黎 ³ , 劉智新 ¹ , 孫明雷 ¹ , 趙娟 ¹ , 王晨 ¹ , 鄒丹丹 ¹ ,  梁立波 ^1,4

1. 哈爾濱醫科大學衛生管理學院（哈爾濱 150081）;
2. 黑龍江省疾病預防控制中心（哈爾濱 150030）;
3. 黑龍江省傳染病防治院黨政綜合辦公室（哈爾濱 150500）;
4. 國民健康社會風險預警協同創新中心（上海 200032）;

關鍵詞：

耐多藥結核不良結局系統評價 Meta 分析

DOI：

10.7507/1672-2531.202106123

視頻：

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目的系統評價中國耐多藥結核的不良治療結局情況。方法計算機檢索 CNKI、WanFang Data、CBM、PubMed、EMbase、Web of Science 數據庫，搜集有關中國耐多藥結核不良治療結局的研究，檢索時限均從建庫至 2021 年 4 月。由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險后，采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。結果共納入 11 個研究，包含 4 465 例患者。Meta 分析結果顯示：我國耐多藥結核治療成功率為 62%［95%CI（55%，70%）］，失敗率為 19%［95%CI（12%，26%）］，丟失率為 7%［95%CI（4%，10%）］，死亡率為 6%［95%CI（4%，8%）］，總體不良結局率為 25%［95%CI（19%，32%）］。結論現有有限證據表明，我國耐多藥結核治療失敗率較高。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。

引用本文： 劉俊萍, 孫彥波, 張淑蘭, 關黎, 劉智新, 孫明雷, 趙娟, 王晨, 鄒丹丹, 梁立波. 中國耐多藥結核不良治療結局情況的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(10): 1174-1178. doi: 10.7507/1672-2531.202106123 復制

結核病是全球公共衛生問題^[1]，耐藥結核病的全球傳播更是給世界各國帶來了巨大挑戰。耐多藥結核是指結核病患者感染的結核分枝桿菌經體外實驗證實至少同時對異煙肼、利福平兩種有效的一線抗結核藥物耐藥^[2]。耐多藥結核患者需使用二線抗結核藥物進行治療，需要的治療時間更長、療效更低、藥物毒性更大、費用更昂貴^[3]。近年來，國內外學者對我國耐多藥結核治療結局進行了大量流行病學調查^{[4, 5]}，但結果不盡相同。為此，本研究系統評價我國耐多藥結核的治療不良結局情況，以期為耐多藥結核病的預防、治療和管理提供參考。

觀察性研究，包括病例-對照研究、隊列研究和橫斷面研究。

登記確診的中國耐多藥結核患者。

耐多藥結核患者治療的成功、失敗、死亡、丟失等結局發生率。

① 重復發表的文獻；② 非中英文文獻；③ 缺失治療結局數據的文獻。

計算機檢索 CNKI、WanFang Data、CBM、EMbase、PubMed、Web of Science 數據庫，搜集關于耐多藥結核不良治療結局的研究，檢索時限均從建庫至 2021 年 4 月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：tuberculosis、multidrug-resistant tuberculosis、MDR-TB、unfavorable treatment outcome、treatment outcome、Chinese、China 等；中文檢索詞包括：結核病、耐多藥結核病、不良結局、治療結局、治療效果、中國等。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。

圖1

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由 2 名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如遇分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、研究地區、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、患者性別和治療史等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。

由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。納入的病例-對照研究和隊列研究的偏倚風險采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale）^[6]進行評價，納入的橫斷面研究采用美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的偏倚風險評價標準進行評價^[7]。

采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。采用率作為效應指標，并提供其 95% 可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用 χ² 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I² 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α =0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理^[8]，或只行描述性分析。

初檢共獲得相關文獻 1 615 篇，經逐層篩選后，最終納入 11 個研究^[9-19]，包括 4 465 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。

圖1 文獻篩選流程及結果

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納入研究的基本特征見表 1，納入隊列研究和橫斷面研究的偏倚風險評價結果分別見表 2、3。

表1 納入研究的基本特征

表選項

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納入研究	研究設計	省市	性別（男/女，例）	結核治療史（%）	治療方案	療程（月）	DOT
Tang 2013^[9]	橫斷面研究	多個省	292/125	?	個體化方案	24	是
Li 2020^[10]	隊列研究	浙江	284/114	92.7	個體化或標準化方案	至少 24 個月	是
Zhang 2016^[11]	橫斷面研究	上海	120/40	78.0	個體化方案	18-24	?
Alene 2017^[12]	隊列研究	湖南	331/140	86.6	個體化方案	24	是
Zhang 2018^[13]	隊列研究	浙江	382/155	95.9	個體化和標準化方案	?	是
Yu 2018^[14]	橫斷面研究	臺灣	500/186	55.0	個體化方案	18-24	是
王丹吉2017^[15]	隊列研究	江蘇	312/109	84.3	?	?	?
張玲2016^[16]	隊列研究	湖北	259/146	70.0	標準化方案	24	是
呂德良2017^[17]	隊列研究	廣東	102/63	?	個體化方案	?	是
丁曉艷2016^[18]	橫斷面研究	江蘇	506/197	76.7	個體化或標準化方案	24	是
周正華2020^[19]	橫斷面研究	廣東	60/42	100	個體化方案	?	是
?：未報道；DOT：直接督導下的短程化療。

表2 納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）

表選項

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納入研究	隊列的選擇	組間可比性	暴露和結局的確定性	總分
Li 2020^[10]	3	1	3	7
Alene 2017^[12]	3	1	2	6
Zhang 2018^[13]	3	1	2	6
王丹吉2017^[15]	2	1	2	5
張玲2016^[16]	3	1	2	6
呂德良2017^[17]	2	1	2	5

表3 納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果（分）

表選項

下載CSV

我國耐多藥結核的治療成功率為 62%［95%CI（55%，70%）］，失敗率為 19%［95%CI（12%，26%）］，丟失率為 7%［95%CI（4%，10%）］，死亡率為 6%［95%CI（4%，8%）］，總體不良結局率為 25%［95%CI（19%，32%）］（表 4）。

表4 耐多藥結核治療不良結局的 Meta 分析結果

表選項

下載CSV

結局指標	納入研究數	異質性檢驗結果	效應模型	Meta 分析結果
失敗率	11^[9-19]	<0.001	98.1%	隨機	19%（12%，26%）
成功率	11^[9-19]	<0.001	96.4%	隨機	62%（55%，70%）
丟失率	8^{[9, 10, 12-15, 17, 18]}	<0.001	94.9%	隨機	7%（4%，10%）
死亡率	11^[9-19]	<0.001	92.0%	隨機	6%（4%，8%）
總體不良結局率	11^[9-19]	<0.001	96.6%	隨機	25%（19%，32%）
治療方案
個體化和標準化方案	3^{[10, 13, 18]}	<0.001	91.1%	隨機	25%（18%，32%）
個體化方案	8^{[9, 11, 12, 14-17, 19]}	<0.001	97.2%	隨機	26%（17%，34%）
開始治療時間
2011 年之前	6^{[9, 13, 14, 16-18]}	<0.001	98%	隨機	25%（15%，35%）
2011 年之后	5^{[10-12, 15, 19]}	<0.001	90.6%	隨機	25%（18%，32%）
不同影響因素
空洞性疾病	4^{[9, 13, 16, 19]}	<0.001	93.5%	隨機	29%（19%，38%）
抗結核治療史	7^{[9-11, 13, 15-16, 18]}	<0.001	90.2%	隨機	29%（24%，34%）
有不良反應	3^{[11, 13, 15]}	0.023	73.5%	隨機	26%（21%，32%）
高齡	6^{[10, 13-15, 17, 18]}	<0.001	96.5%	隨機	19%（12%，27%）

為探索異質性的來源，本研究按不同治療方案、治療開始時間和影響因素等方面進行亞組分析，結果顯示：不同治療方案和開始治療時間亞組的不良治療結局發生率與總體率基本一致，而空洞性疾病、抗結核治療史、有不良反應亞組的不良治療結局發生率稍高，高齡亞組的發生率稍低，但各亞組的異質性仍較大（表 4）。

通過逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果發現效應量未發生明顯變化，提示結果較穩定。

Tang 2013^[9]

Zhang 2016^[11]

Yu 2018^[14]

丁曉艷2016^[18]

周正華2020^[19]

最近一個納入 25 個國家 12 030 例耐多藥結核患者的 Meta 分析^[20]結果顯示，全球耐多藥結核治療的總體失敗率為 8%，總體死亡率為 14%。與之相比，我國耐多藥結核治療的總體失敗率（19%）更高，而死亡率（6%）更低，提示我國應當從政策、治療、患者管理等多層面進一步加強干預^[21]，保障治療效果，降低治療失敗率。

標準化治療方案是指基于對當地人群的藥物敏感性調查，根據耐多藥結核病的治療經驗、當地耐藥流行狀況、藥物的可獲得性等^[22]，固定使用幾種藥物及劑量組合的一種治療方案。標準化方案均經過嚴格的科學研究及大量實踐證明具有高效性且嚴重不良反應發生率較低，絕大多數患者能夠完成療程^[23]。個體化治療方案是指醫生基于患者對二線藥物的敏感性及耐多藥結核治療史制定方案，其可能降低結核耐藥的發生，但對醫院的醫療水平要求較高，推廣應用存在困難^[24]，且方案失誤會極大影響耐多藥結核患者的治療效果。本研究結果建議，在治療耐多藥結核的過程中，可依據當地的實際情況采用個體化和標準化相結合的治療方案，以最大限度的提升耐多藥結核的治療效果。

本研究發現，空洞性疾病、抗結核治療史、有不良反應可能為耐多藥結核治療不良結局的影響因素。肺部空洞性疾病一定程度上可反應患者病情的嚴重程度^[25]，隨著疾病加重耐多藥結核不良結局的出現率呈上升趨勢。已有研究^[26]證明，抗結核治療史是耐多藥結核疾病的危險因素。Dheda 等^[27]的研究也發現耐多藥結核的治療史是死亡結局的獨立預測因素。不規則治療、反復多次抗結核治療是造成耐藥發生的主要原因^[28]。長期治療史會增加藥物不良反應，用藥時間過長患者的治療依從性也會降低，同時患者免疫力的下降更有利于耐藥菌株的繁殖，多數研究均證實復治患者的耐藥率和耐多藥率均顯著高于初治患者^[29]。因此，控制耐多藥結核的發生，初治治愈是重要方式。不良反應可能導致不充分的治療和較差的治療依從性^[13]，在耐多藥結核的治療過程中，醫生應當加大對患者不良反應的監測，對于用藥過程中出現不良反應的患者，醫生要詳細地記錄、監測，并及時采取有效的處理措施，最大限度地應對已發生的不良反應，保障結核患者能夠持續、規律地服藥。

本研究的局限性：① 受研究設計所限，選擇、測量等偏倚不可避免；② 各研究納入人群特征、具體干預措施等存在差異，導致存在明顯異質性，亞組分析顯示除治療方案、治療時間外還存在其他不確定因素，可能對結果產生影響；③ 納入研究均來源于已發表文獻，存在發表偏倚的可能性。

綜上所述，現有有限證據表明，我國耐多藥結核治療失敗率較高。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。