引用本文： 聶曉璐, 李建榮, 李曉丹, 劉雅莉, 許志飛, 孫鳳. 兒童阻塞性睡眠呼吸暫停術后持續存在危險因素的系統評價與 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(10): 1179-1186. doi: 10.7507/1672-2531.202104138 復制
兒童阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea syndrome，OSA）是指在兒童睡眠過程中頻繁發生部分或全部上氣道阻塞，擾亂兒童正常通氣和睡眠結構而引起的一系列病理生理變化[1]。OSA 在兒童中的發生較常見，學齡前兒童的 OSA 發病率為 1%～3%[2]。我國 5～13 歲兒童 OSA 的發病率在男孩和女孩中分別為 5.8% 和 3.8%[3]。腺樣體扁桃體肥大是兒童 OSA 最常見的原因[4]，肥胖也是 OSA 一大重要危險因素[5]，兒童 OSA 的發病率隨著肥胖率的增加而升高。
治療 OSA 的方法有腺樣體、扁桃體切除術（adenotonsillectomy，A&T）、持續氣道正壓、減肥和藥物療法等。其中，對于大多數兒童，A&T 是一線治療[6]，A&T 可改善大多數肥胖兒童 OSA 的癥狀但不能完全治愈 OSA[7]。在 5～9 歲兒童中施行早期腺樣體扁桃體切除術，肥胖患兒多導睡眠圖檢查結果的正常化頻率低于非肥胖患兒[8]。根據 2012 年美國出版的兒童 OSA 指南提示，OSA 術后持續存在的估計值與診斷標準有關，當使用呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）≥1/小時為診斷標準時，OSA 術后持續存在的估計值范圍為 19%～73%；而以 AHI≥5/小時為標準時，OSA 術后持續存在的估計范圍為 13%～29%；在對包括肥胖患兒在內的兒童使用了更嚴格的多導睡眠監測（polysomnography，PSG）標準后，其比例達到 73%[9]。A&T 可有效降低兒童 OSA 的嚴重程度，但是 OSA 術后持續存在的可能性很高[10]。導致 OSA 患兒 A&T 術后持續存在的影響因素主要包括年齡、肥胖、哮喘和術前高 AHI 值，其發病率因診斷標準不同而有很大的變化[6]。本研究采用系統評價方法，旨在綜合判斷有伴隨疾病、疾病家族史的患兒、肥胖患兒和患兒年齡是否為 OSA 術后持續存在的危險因素。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究和隊列研究。
1.1.2 研究對象
年齡 1～18 歲的 OSA 患兒，發病原因與腺樣體或扁桃體肥大相關，并且實施了腺樣體扁桃體切除術。
1.1.3 暴露因素
實施腺樣體扁桃體切除術的 OSA 患兒具有肥胖、有伴隨疾病（哮喘、過敏性鼻炎）、有疾病家族史［睡眠呼吸障礙（sleep-disordered breathing，SDB）家族史、過敏家族史、肥胖家族史］和年齡 4 類暴露因素。
1.1.4 結局指標
OSA 術后持續存在，即指 OSA 患兒經過腺樣體、扁桃體切除術后經多導睡眠監測 AHI 值仍未在正常范圍內（但目前 OSA 診斷標準 AHI 的截斷值尚未統一，故后續按不同截斷值進行分析）或使用其他判斷指標如呼吸紊亂指數（respiratory disturbance index，RDI）≥5，且術后仍出現打鼾、睡眠憋氣、呼吸暫停、張口呼吸、呼吸費力、睡眠不安等癥狀。
1.1.5 排除標準
① 排除因中樞性呼吸暫停或低通氣綜合征而進行手術的患者；② 針對同一研究人群重復發表的文獻，只選擇最全最新的資料；③ 排除 OSA 并發其他嚴重合并疾病患兒：包括唐氏綜合征、顱面畸形、神經肌肉疾病（如腦癱）、慢性肺部疾病、鐮狀細胞病、代謝性疾病或喉部軟化癥；④ 無法提取數據或數據無法計算的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、CNKI、VIP、WanFang Data 和 SinoMed 數據庫，收集有關兒童 OSA 術后持續存在相關危險因素的病例-對照研究和隊列研究，檢索時限均從建庫至 2019 年 7 月 17 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合方式。中文檢索詞包括：① 疾病及癥狀：睡眠障礙、阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠低通氣、呼吸睡眠暫停、睡眠呼吸暫停、睡眠呼吸障礙、打鼾、鼾癥、呼吸暫停；② 兒童：兒童、患兒、嬰兒、小兒、新生兒、早產兒、未成年、學齡前、幼兒、青少年、少年等。英文檢索詞包括：snoring、sleep apnea syndromes、sleep apnea、obstructive、infant、child、preschool、child、adolescent 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 研究人群（年齡、性別、種族）；② 研究特點（研究類型、基線資料、質量評價）；③ OSA 診斷標準、暴露因素［肥胖、有伴隨疾病（哮喘、過敏性鼻炎）、有疾病家族史（SDB 家族史、過敏家族史、肥胖家族史）和年齡等］和 OSA 術后持續存在診斷標準及發生人數等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Newcastle-Ottawa-Scale（NOS）偏倚風險評價量表[11]對納入研究進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。針對肥胖、伴隨疾病（過敏性鼻炎、哮喘）、疾病家族史（SDB 家族史、肥胖家族史、過敏家族史）和年齡 4 個暴露因素，通過暴露組和對照組的 OSA 術后持續存在人數計算相對危險度（RR），并提供相應的 95%CI（confidence interval，CI）。對于無法進行 Meta 分析的因素，采用定性匯總描述。利用I2值和P值評價 Meta 分析的異質性，若存在明顯的異質性（P<0.1，I2≥50%），則先分析是否存在明顯的臨床異質性，若未發現明顯的臨床異質性，則選用隨機效應模型合并效應量；反之，當不存在明顯的異質性（P>0.1，I2<50%）時，則采用固定效應模型合并效應量。對于臨床異質性，本研究主要依據 OSA 術后持續存在判斷依據的不同進行亞組分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 8 536 篇，經逐層篩選后，最終納入 12 個隊列研究[12-23]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 肥胖與非肥胖比較
共 12 個隊列研究[12-23]比較了肥胖組（677 例兒童 OSA 患者）與非肥胖組（982 例兒童 OSA 患者；非肥胖組包括：超重、正常體重、低體重）。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，術前肥胖患兒發生 OSA 術后持續存在的風險是非肥胖患兒的 3.47 倍［RR=3.47，95%CI（2.04，5.92），P<0.000 01］（表 3）。
表3
不同體重分組與發生 OSA 術后持續存在狀態的 Meta 分析結果
2.3.2 肥胖與正常體重相比
共 7 個隊列研究[12-18]比較了肥胖組（252 例兒童 OSA 患者）與正常體重組（430 例兒童 OSA 患者）。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：術前肥胖患兒發生 OSA 術后持續存在的風險是正常體重患兒的 4.11 倍［RR=4.11，95%CI（1.68，10.07），P<0.000 01］（表 3）。
2.3.3 超重與正常體重相比
共 3 個隊列研究[12,14,15]比較了超重組（62 例兒童 OSA 患者）與正常體重組（162 例兒童 OSA 患者）。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：患兒術前超重不增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=0.76，95%CI（0.20，2.96），P=0.70］（表 3）。
2.3.4 低體重與正常體重相比
共 2 個隊列研究[12,15]比較了低體重組（27 例兒童 OSA 患者）與正常體重組（121 例兒童 OSA 患者）。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：患兒術前低體重不增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=0.68，95%CI（0.28，1.67），P=0.41］（表 3）。
2.3.5 疾病家族史
部分納入的研究比較了有無家族史對于發生 OSA 術后持續存在的風險，包括 SDB 家族史[13,20]、過敏家族史[15,20]和肥胖家族史[13]3 種情況。① 有 SDB 家族史與無 SDB 家族史相比：有 SDB 家族史（51 例兒童 OSA 患者）和無 SDB 家族史（143 例兒童 OSA 患者）相比，共納入 2 個研究[13,20]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示：有 SDB 家族史患兒不增加發生術后 OSA 殘余的風險［RR=1.35，95%CI（0.62，2.91），P=0.45］。② 有過敏家族史與無過敏家族史相比：有過敏家族史（92 例 OSA 患兒）和無過敏家族史（102 例 OSA 患兒）相比，共納入 2 個研究[15,20]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示：有過敏家族史的患兒不增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=2.24，95%CI（0.95，5.28），P=0.07］。③ 有肥胖家族史與無肥胖家族史相比：有肥胖家族史（15 例 OSA 患兒）和無肥胖家族史（69 例 OSA 患兒）相比，只有 1 個研究[13]，結果提示肥胖家族史尚未增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=1.03，95%CI（0.20，5.32），P=0.98］。
2.3.6 伴隨疾病
有 1 個研究[15]比較了是否存在伴隨疾病對于發生 OSA 術后持續存在的風險，包括哮喘和過敏性鼻炎 2 種伴隨疾病。① 哮喘：OSA 伴隨哮喘患兒（27 例）與無伴隨疾病患兒（58 例）相比，結果提示術前伴隨哮喘未增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=1.31，95%CI（0.50，3.41），P=0.58］。② 過敏性鼻炎（變應性鼻炎）：OSA 伴隨過敏性鼻炎患兒（37 例）與無伴隨疾病患兒（48 例）相比，結果提示術前伴隨過敏性鼻炎未增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=0.96，95%CI（0.39，2.39），P=0.93］。
2.3.7 年齡
Ye 等[13]2010 年報道了治愈組的平均年齡為 7.1 歲，術后持續存在組的平均年齡為 7.2 歲，未經調整的 RR 值為［RR=0.90，95%CI（0.24，2.80），P>0.05］。Schaeg 等[15]比較了不同年齡段兒童患 OSA（2～5 歲、6～12 歲、13～17 歲），并施行腺樣體、扁桃體切除術后，不同年齡段對術后持續存在的影響。以 2～5 歲年齡段的 43 例兒童作為參照，35 例 6～12 歲的兒童與其進行比較，結果提示 6～12 歲年齡段的兒童未增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=0.95，95%CI（0.37，2.74），P=0.92］。以 2～5 歲年齡段的 43 例兒童作為參照，7 例 13～17 歲的兒童與其進行比較，結果提示 13～17 歲年齡段的兒童未增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=1.55，95%CI（0.31，7.91），P=0.60］。Imanguli 等[19]2016 年比較了不同年齡段兒童患 OSA（幼兒 1～3 歲、學齡前兒童 3～5 歲、童年 6～11 歲、青少年 12～18 歲），并施行腺樣體、扁桃體切除術后，不同年齡段對術后持續存在的影響。以 55 例幼兒為共同對照， 與27 例學齡前兒童比較，結果提示學齡前兒童未增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=1.33，95%CI（0.49，3.61），P=0.57］；與 72 例童年兒童比較，結果提示童年未增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=1.10，95%CI（0.50，2.40），P=0.81］；與 15 例青少年比較，結果提示青少年增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=5.33，95%CI（1.56，18.19），P=0.01］。Bhattacharjee 等[21]2010 年報道了 OSA 術后持續存在 OSA 組的平均年齡和標準差為 5.52±2.44 歲，術后無殘余組的平均年齡和標準差為 5.15±2.12 歲。使用廣義線性模型分析年齡、哮喘、術前 AHI 數值、性別、從 A&T 術前到術后進入 PSG 的時間，變應性鼻炎以及種族對校正后的 AHI 的預測價值，結果提示年齡為 A&T 術后 AHI 升高最相關的因素。
2.3.8 OSA 術后持續存在判斷標準的亞組分析
納入的 OSA 術后持續存在的判斷依據有 3 個指標：① 術后 AHI，共有 10 個研究[12-14,16-22]，但納入研究的截斷值有所不同（2 個研究[12,22]使用術后 AHI≥1 作為判斷標準，2 個研究[16,19]使用術后 AHI≥2 作為判斷標準，1 個研究[14]使用術后 AHI≥3 作為判斷標準，5 個研究[13,17,18,20,21]使用術后 AHI≥5 作為判斷標準，其中郭向東等[17]研究同時要求滿足術后 LSaO2<0.92）；② 1 個研究[23]使用術后呼吸紊亂指數（respiratory disturbance index，RDI）≥5 作為判斷標準；③ 1 個研究[15]使用術 PSQ-SRBD 量表評分>0.33 作為判斷標準。鑒于此，根據不同 OSA 術后持續存在的判斷依據，進行肥胖影響因素的亞組分析。
根據 OSA 術后持續存在的判斷依據不同進行亞組分析，分為 AHI≥1 組［RR=4.22，95%CI（2.02，8.82），P=0.000 1］；AHI≥2 組［RR=4.24，95%CI（1.48，12.16），P= 0.007］；AHI≥5 組［RR=4.94，95%CI（2.00，12.21），P=0.000 5］；RDI≥5 組［RR=4.24，95%CI（1.50，12.02），P=0.007］4 組。4 個亞組 Meta 分析結果均顯示患兒術前肥胖與非肥胖組相比，肥胖是發生 OSA 術后持續存在的危險因素。以 AHI≥3［RR=0.07，95%CI（0.00，1.17），P=0.06］與 PSQ-SRBD>0.33［RR=0.78，95%CI（0.28，2.19），P=0.64］為診斷依據的 Meta 分析結果顯示，患兒術前肥胖與非肥胖相比，發生 OSA 術后持續存在的差異不具有統計學意義。
肥胖與正常體重患兒比較，AHI≥1 組［RR=3.77，95%CI（1.57，9.05），P=0.003］；AHI≥2 組［RR=7.95，95%CI（2.76，22.92），P=0.000 1］；AHI≥3 組［RR=0.04，95%CI（0.00，0.73），P=0.03］；AHI≥5 組［RR=8.73，95%CI（4.50，16.94），P<0.000 01］。4 個亞組 Meta 分析結果顯示，肥胖是 OSA 術后持續存在的危險因素。但采用 PSQ-SRBD>0.33 的診斷標準 ［RR=1.03，95%CI（0.34，3.11），P=0.96］，卻顯示術前肥胖和術前正常體重患兒術后 OSA 持續存在危險因素差異無統計學意義。
3 討論
本研究基于觀察性研究針對現有研究中分析提及的影響因素（肥胖、疾病家族史、伴隨疾病和年齡等）開展了較為全面的針對 OSA 術后持續存在危險因素的系統評價。本研究納入的 12 個研究中兒童年齡別性別 BMI 標準基本一致。低體重：BMI≤5% 百分位數；正常體重：5% 百分位數<BMI≤85% 百分位數；超重：85% 百分位數<BMI≤95% 百分位數；肥胖：BMI>95% 百分位數[23]。當不考慮診斷依據的差異，只考慮肥胖是否為兒童 OSA 術后殘留的危險因素時，本研究將納入文獻中提到的超重、低體重、正常體重合并為非肥胖組。以非肥胖組為對照組，以肥胖患兒為暴露組，提示術前肥胖患兒發生術后 OSA 殘余的風險是非肥胖患兒的 3.47 倍，結果與現有研究提示肥胖青少年發生 OSA 的比非肥胖者高約 4～5 倍[24]接近。腰圍、腰臀比及腰圍身高比是肥胖患者發生 OSA 的主要危險因素，而年齡及頸圍是非肥胖患者發生 OSA 的主要危險因素[25]。本次研究進一步以正常體重為對照組，以肥胖患兒為暴露組，提示患兒術前肥胖發生 OSA 術后持續存在的風險是正常體重患兒的 4.11 倍，另有研究發現扁桃體腺樣體切除術后持續存在 OSA（AHI≥5）的兒童有 59% 達肥胖標準，肥胖兒童的 OSA 治愈率明顯低于正常體重的兒童[6,24]。
通過上述肥胖與非肥胖和正常體重的對比分析，本研究提示患兒術前肥胖是發生術后 OSA 殘余的危險因素。肥胖兒童 OSA 術后持續存在的風險較高，除了采取積極的治療措施外，還應提前在肥胖兒童中進行篩查，辨別 OSA 的高危兒童進行提前干預，可減少 OSA 術后持續存在發生，同時提高 OSA 患兒的生存質量。有研究提示，與單純腺樣體和扁桃體肥大相比，頸圍與身高比值與扁桃體肥大的聯合測量具有更好的預測能力，推薦用于識別 OSA 高風險的肥胖青少年，并且在進一步驗證后可能用于門診診斷和篩查[24]。因此，肥胖兒童 OSA 的一般治療：① 減肥：包括飲食控制和適當運動；② 體位：包括側臥位睡眠[26]。
本次研究納入的 12 個研究分別采用 AHI、RDI 和 PSQ-SRBD 量表評分作為診斷依據。10 個研究[12-14,16-23]采用 AHI 作為診斷標準，其中郭向東等[17]的研究同時要求滿足術后 LSaO2<0.92、一個研究[23]采用 RDI、一個研究[15]采用 PSQ-SRBD 量表評分作為診斷依據，目前全球范圍內對兒童 OSA 的診斷標準及有臨床意義的 AHI 分級并不統一，較多研究使用 AHI≥5 作為臨床截斷值。在中國兒童 OSA 的診斷標準中，依據指南指導一般設定為 AHI≥5；在本研究納入的文獻中，只有 2 個為中文研究[15,16]，采用了 AHI≥5 作為診斷標準；外文文獻則分別采用了 AHI≥1、AHI≥2、AHI≥3、AHI≥5 作為診斷標準。
根據不同診斷標準進行亞組分析，Meta 分析結果顯示 AHI≥1、AHI≥2、AHI≥5、RDI≥5 組均提示兒童 OSA 術前肥胖是術后持續存在的危險因素。PSQ-SRBD>0.33、AHI≥3 組提示兒童 OSA 術前肥胖不是術后 OSA 殘余的獨立危險因素。由此得出以 AHI、RDI 作為診斷依據，兒童 OSA 術前肥胖是術后持續存在的危險因素。AHI 定義為平均每小時呼吸暫停與低通氣的次數之和，RDI 定義為平均每小時呼吸暫停、低通氣和呼吸努力相關微覺醒事件的次數之和[27]。RDI 相對 AHI 的標準相比，前者更多關注呼吸努力相關微覺醒事件。
同時，以肥胖為暴露，正常體重為對照進行亞組分析，Meta 分析結果提示 AHI≥1、AHI≥2、AHI≥5 組為診斷標準時，兒童術前肥胖是 OSA 術后持續存在的危險因素。AHI≥3 由于只納入 1 個較小樣本量的原始研究且肥胖組未發生 OSA 術后持續存在，導致研究結果與主分析結果相反，今后還需進一步擴大樣本量加以證實，同時應對診斷標準進行統一。以 PSQ-SRBD>0.33 組作為診斷標準時，并未得到具有統計學差異的結果。由以上亞組分析結果可得，AHI 作為診斷依據和以 PSQ-SRBD 量表評分作為診斷依據得出的預后危險因素不同，未來應盡量統一診斷標準。
以 AHI 作為診斷依據時，無論以正常體重為對照還是以非肥胖為對照，都能得出兒童 OSA 術前肥胖是術后持續存在的危險因素；以 RDI 作為診斷依據時，該研究以非肥胖作為對照組，也能得出兒童 OSA 術前肥胖是術后持續存在的危險因素；以 PSQ-SRBD 量表評分作為診斷依據時，無論以正常體重為對照還是以非肥胖為對照，都無法得出兒童 OSA 術前肥胖是術后持續存在的危險因素。不同診斷依據得出的預后危險因素不同的原因可能是，不同診斷依據的診斷方式不同，AHI、RDI 的診斷方式主要為 PSG，PSG 為兒童 OSA 診斷的金標準，通過整夜睡眠監測，測出 AHI 值；PSQ-SRBD 量表評分采用了電話篩查的方法，并結合了小兒睡眠問卷（RSQ）和睡眠呼吸障礙（SRBD）的量表評分這兩種方式，用于確定 T&A 后殘留 OSA 癥狀的兒童[15]。PSG 為儀器監測相對問卷和評分的方式，其檢測結果更準確。Imanguli 等[19]于 2016 年的研究提示青少年與幼兒相比增加兒童 OSA 術后持續存在的危險。青少年時期的兒童大部分的都處于中學階段，這個時期可以在學校展開篩查篩選出患 OSA 高危的患者，提前進行治療，某些嚴重的 OSA 患者具有家族聚集性。
本研究存在一定的局限性：關于 OSA 腺樣體、扁桃體切除術后持續存在相關危險因素較多，現有研究較少，納入的 12 個研究中只提及到了肥胖、疾病家族史、伴隨疾病、年齡這 4 類危險因素。考慮到納入原始研究均為觀察性研究，存在其研究固有的局限性，本研究通過提取各原始研究各暴露因素多因素調整后的比值比及其相應的 95%CI，但由于進行多因素分析的原始研究較少，故本研究從 4 個主要暴露因素角度，分別依據 OSA 術后持續存在發生人數進行 Meta 分析。
總之，患兒術前肥胖是兒童 OSA 術后持續存在的危險因素。不同兒童 OSA 診斷標準略有不同，今后應開展大樣本隊列研究對兒童 OSA 術后持續存在的危險因素加以驗證。
致謝：感謝參與本項目的研究助理：吳盼婷、邱悅、馬圓。
兒童阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea syndrome，OSA）是指在兒童睡眠過程中頻繁發生部分或全部上氣道阻塞，擾亂兒童正常通氣和睡眠結構而引起的一系列病理生理變化[1]。OSA 在兒童中的發生較常見，學齡前兒童的 OSA 發病率為 1%～3%[2]。我國 5～13 歲兒童 OSA 的發病率在男孩和女孩中分別為 5.8% 和 3.8%[3]。腺樣體扁桃體肥大是兒童 OSA 最常見的原因[4]，肥胖也是 OSA 一大重要危險因素[5]，兒童 OSA 的發病率隨著肥胖率的增加而升高。
治療 OSA 的方法有腺樣體、扁桃體切除術（adenotonsillectomy，A&T）、持續氣道正壓、減肥和藥物療法等。其中，對于大多數兒童，A&T 是一線治療[6]，A&T 可改善大多數肥胖兒童 OSA 的癥狀但不能完全治愈 OSA[7]。在 5～9 歲兒童中施行早期腺樣體扁桃體切除術，肥胖患兒多導睡眠圖檢查結果的正常化頻率低于非肥胖患兒[8]。根據 2012 年美國出版的兒童 OSA 指南提示，OSA 術后持續存在的估計值與診斷標準有關，當使用呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）≥1/小時為診斷標準時，OSA 術后持續存在的估計值范圍為 19%～73%；而以 AHI≥5/小時為標準時，OSA 術后持續存在的估計范圍為 13%～29%；在對包括肥胖患兒在內的兒童使用了更嚴格的多導睡眠監測（polysomnography，PSG）標準后，其比例達到 73%[9]。A&T 可有效降低兒童 OSA 的嚴重程度，但是 OSA 術后持續存在的可能性很高[10]。導致 OSA 患兒 A&T 術后持續存在的影響因素主要包括年齡、肥胖、哮喘和術前高 AHI 值，其發病率因診斷標準不同而有很大的變化[6]。本研究采用系統評價方法，旨在綜合判斷有伴隨疾病、疾病家族史的患兒、肥胖患兒和患兒年齡是否為 OSA 術后持續存在的危險因素。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究和隊列研究。
1.1.2 研究對象
年齡 1～18 歲的 OSA 患兒，發病原因與腺樣體或扁桃體肥大相關，并且實施了腺樣體扁桃體切除術。
1.1.3 暴露因素
實施腺樣體扁桃體切除術的 OSA 患兒具有肥胖、有伴隨疾病（哮喘、過敏性鼻炎）、有疾病家族史［睡眠呼吸障礙（sleep-disordered breathing，SDB）家族史、過敏家族史、肥胖家族史］和年齡 4 類暴露因素。
1.1.4 結局指標
OSA 術后持續存在，即指 OSA 患兒經過腺樣體、扁桃體切除術后經多導睡眠監測 AHI 值仍未在正常范圍內（但目前 OSA 診斷標準 AHI 的截斷值尚未統一，故后續按不同截斷值進行分析）或使用其他判斷指標如呼吸紊亂指數（respiratory disturbance index，RDI）≥5，且術后仍出現打鼾、睡眠憋氣、呼吸暫停、張口呼吸、呼吸費力、睡眠不安等癥狀。
1.1.5 排除標準
① 排除因中樞性呼吸暫停或低通氣綜合征而進行手術的患者；② 針對同一研究人群重復發表的文獻，只選擇最全最新的資料；③ 排除 OSA 并發其他嚴重合并疾病患兒：包括唐氏綜合征、顱面畸形、神經肌肉疾病（如腦癱）、慢性肺部疾病、鐮狀細胞病、代謝性疾病或喉部軟化癥；④ 無法提取數據或數據無法計算的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、CNKI、VIP、WanFang Data 和 SinoMed 數據庫，收集有關兒童 OSA 術后持續存在相關危險因素的病例-對照研究和隊列研究，檢索時限均從建庫至 2019 年 7 月 17 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合方式。中文檢索詞包括：① 疾病及癥狀：睡眠障礙、阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠低通氣、呼吸睡眠暫停、睡眠呼吸暫停、睡眠呼吸障礙、打鼾、鼾癥、呼吸暫停；② 兒童：兒童、患兒、嬰兒、小兒、新生兒、早產兒、未成年、學齡前、幼兒、青少年、少年等。英文檢索詞包括：snoring、sleep apnea syndromes、sleep apnea、obstructive、infant、child、preschool、child、adolescent 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 研究人群（年齡、性別、種族）；② 研究特點（研究類型、基線資料、質量評價）；③ OSA 診斷標準、暴露因素［肥胖、有伴隨疾病（哮喘、過敏性鼻炎）、有疾病家族史（SDB 家族史、過敏家族史、肥胖家族史）和年齡等］和 OSA 術后持續存在診斷標準及發生人數等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Newcastle-Ottawa-Scale（NOS）偏倚風險評價量表[11]對納入研究進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。針對肥胖、伴隨疾病（過敏性鼻炎、哮喘）、疾病家族史（SDB 家族史、肥胖家族史、過敏家族史）和年齡 4 個暴露因素，通過暴露組和對照組的 OSA 術后持續存在人數計算相對危險度（RR），并提供相應的 95%CI（confidence interval，CI）。對于無法進行 Meta 分析的因素，采用定性匯總描述。利用I2值和P值評價 Meta 分析的異質性，若存在明顯的異質性（P<0.1，I2≥50%），則先分析是否存在明顯的臨床異質性，若未發現明顯的臨床異質性，則選用隨機效應模型合并效應量；反之，當不存在明顯的異質性（P>0.1，I2<50%）時，則采用固定效應模型合并效應量。對于臨床異質性，本研究主要依據 OSA 術后持續存在判斷依據的不同進行亞組分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 8 536 篇，經逐層篩選后，最終納入 12 個隊列研究[12-23]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 肥胖與非肥胖比較
共 12 個隊列研究[12-23]比較了肥胖組（677 例兒童 OSA 患者）與非肥胖組（982 例兒童 OSA 患者；非肥胖組包括：超重、正常體重、低體重）。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，術前肥胖患兒發生 OSA 術后持續存在的風險是非肥胖患兒的 3.47 倍［RR=3.47，95%CI（2.04，5.92），P<0.000 01］（表 3）。
表3
不同體重分組與發生 OSA 術后持續存在狀態的 Meta 分析結果
2.3.2 肥胖與正常體重相比
共 7 個隊列研究[12-18]比較了肥胖組（252 例兒童 OSA 患者）與正常體重組（430 例兒童 OSA 患者）。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：術前肥胖患兒發生 OSA 術后持續存在的風險是正常體重患兒的 4.11 倍［RR=4.11，95%CI（1.68，10.07），P<0.000 01］（表 3）。
2.3.3 超重與正常體重相比
共 3 個隊列研究[12,14,15]比較了超重組（62 例兒童 OSA 患者）與正常體重組（162 例兒童 OSA 患者）。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：患兒術前超重不增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=0.76，95%CI（0.20，2.96），P=0.70］（表 3）。
2.3.4 低體重與正常體重相比
共 2 個隊列研究[12,15]比較了低體重組（27 例兒童 OSA 患者）與正常體重組（121 例兒童 OSA 患者）。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：患兒術前低體重不增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=0.68，95%CI（0.28，1.67），P=0.41］（表 3）。
2.3.5 疾病家族史
部分納入的研究比較了有無家族史對于發生 OSA 術后持續存在的風險，包括 SDB 家族史[13,20]、過敏家族史[15,20]和肥胖家族史[13]3 種情況。① 有 SDB 家族史與無 SDB 家族史相比：有 SDB 家族史（51 例兒童 OSA 患者）和無 SDB 家族史（143 例兒童 OSA 患者）相比，共納入 2 個研究[13,20]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示：有 SDB 家族史患兒不增加發生術后 OSA 殘余的風險［RR=1.35，95%CI（0.62，2.91），P=0.45］。② 有過敏家族史與無過敏家族史相比：有過敏家族史（92 例 OSA 患兒）和無過敏家族史（102 例 OSA 患兒）相比，共納入 2 個研究[15,20]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示：有過敏家族史的患兒不增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=2.24，95%CI（0.95，5.28），P=0.07］。③ 有肥胖家族史與無肥胖家族史相比：有肥胖家族史（15 例 OSA 患兒）和無肥胖家族史（69 例 OSA 患兒）相比，只有 1 個研究[13]，結果提示肥胖家族史尚未增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=1.03，95%CI（0.20，5.32），P=0.98］。
2.3.6 伴隨疾病
有 1 個研究[15]比較了是否存在伴隨疾病對于發生 OSA 術后持續存在的風險，包括哮喘和過敏性鼻炎 2 種伴隨疾病。① 哮喘：OSA 伴隨哮喘患兒（27 例）與無伴隨疾病患兒（58 例）相比，結果提示術前伴隨哮喘未增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=1.31，95%CI（0.50，3.41），P=0.58］。② 過敏性鼻炎（變應性鼻炎）：OSA 伴隨過敏性鼻炎患兒（37 例）與無伴隨疾病患兒（48 例）相比，結果提示術前伴隨過敏性鼻炎未增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=0.96，95%CI（0.39，2.39），P=0.93］。
2.3.7 年齡
Ye 等[13]2010 年報道了治愈組的平均年齡為 7.1 歲，術后持續存在組的平均年齡為 7.2 歲，未經調整的 RR 值為［RR=0.90，95%CI（0.24，2.80），P>0.05］。Schaeg 等[15]比較了不同年齡段兒童患 OSA（2～5 歲、6～12 歲、13～17 歲），并施行腺樣體、扁桃體切除術后，不同年齡段對術后持續存在的影響。以 2～5 歲年齡段的 43 例兒童作為參照，35 例 6～12 歲的兒童與其進行比較，結果提示 6～12 歲年齡段的兒童未增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=0.95，95%CI（0.37，2.74），P=0.92］。以 2～5 歲年齡段的 43 例兒童作為參照，7 例 13～17 歲的兒童與其進行比較，結果提示 13～17 歲年齡段的兒童未增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=1.55，95%CI（0.31，7.91），P=0.60］。Imanguli 等[19]2016 年比較了不同年齡段兒童患 OSA（幼兒 1～3 歲、學齡前兒童 3～5 歲、童年 6～11 歲、青少年 12～18 歲），并施行腺樣體、扁桃體切除術后，不同年齡段對術后持續存在的影響。以 55 例幼兒為共同對照， 與27 例學齡前兒童比較，結果提示學齡前兒童未增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=1.33，95%CI（0.49，3.61），P=0.57］；與 72 例童年兒童比較，結果提示童年未增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=1.10，95%CI（0.50，2.40），P=0.81］；與 15 例青少年比較，結果提示青少年增加發生 OSA 術后持續存在的風險［RR=5.33，95%CI（1.56，18.19），P=0.01］。Bhattacharjee 等[21]2010 年報道了 OSA 術后持續存在 OSA 組的平均年齡和標準差為 5.52±2.44 歲，術后無殘余組的平均年齡和標準差為 5.15±2.12 歲。使用廣義線性模型分析年齡、哮喘、術前 AHI 數值、性別、從 A&T 術前到術后進入 PSG 的時間，變應性鼻炎以及種族對校正后的 AHI 的預測價值，結果提示年齡為 A&T 術后 AHI 升高最相關的因素。
2.3.8 OSA 術后持續存在判斷標準的亞組分析
納入的 OSA 術后持續存在的判斷依據有 3 個指標：① 術后 AHI，共有 10 個研究[12-14,16-22]，但納入研究的截斷值有所不同（2 個研究[12,22]使用術后 AHI≥1 作為判斷標準，2 個研究[16,19]使用術后 AHI≥2 作為判斷標準，1 個研究[14]使用術后 AHI≥3 作為判斷標準，5 個研究[13,17,18,20,21]使用術后 AHI≥5 作為判斷標準，其中郭向東等[17]研究同時要求滿足術后 LSaO2<0.92）；② 1 個研究[23]使用術后呼吸紊亂指數（respiratory disturbance index，RDI）≥5 作為判斷標準；③ 1 個研究[15]使用術 PSQ-SRBD 量表評分>0.33 作為判斷標準。鑒于此，根據不同 OSA 術后持續存在的判斷依據，進行肥胖影響因素的亞組分析。
根據 OSA 術后持續存在的判斷依據不同進行亞組分析，分為 AHI≥1 組［RR=4.22，95%CI（2.02，8.82），P=0.000 1］；AHI≥2 組［RR=4.24，95%CI（1.48，12.16），P= 0.007］；AHI≥5 組［RR=4.94，95%CI（2.00，12.21），P=0.000 5］；RDI≥5 組［RR=4.24，95%CI（1.50，12.02），P=0.007］4 組。4 個亞組 Meta 分析結果均顯示患兒術前肥胖與非肥胖組相比，肥胖是發生 OSA 術后持續存在的危險因素。以 AHI≥3［RR=0.07，95%CI（0.00，1.17），P=0.06］與 PSQ-SRBD>0.33［RR=0.78，95%CI（0.28，2.19），P=0.64］為診斷依據的 Meta 分析結果顯示，患兒術前肥胖與非肥胖相比，發生 OSA 術后持續存在的差異不具有統計學意義。
肥胖與正常體重患兒比較，AHI≥1 組［RR=3.77，95%CI（1.57，9.05），P=0.003］；AHI≥2 組［RR=7.95，95%CI（2.76，22.92），P=0.000 1］；AHI≥3 組［RR=0.04，95%CI（0.00，0.73），P=0.03］；AHI≥5 組［RR=8.73，95%CI（4.50，16.94），P<0.000 01］。4 個亞組 Meta 分析結果顯示，肥胖是 OSA 術后持續存在的危險因素。但采用 PSQ-SRBD>0.33 的診斷標準 ［RR=1.03，95%CI（0.34，3.11），P=0.96］，卻顯示術前肥胖和術前正常體重患兒術后 OSA 持續存在危險因素差異無統計學意義。
3 討論
本研究基于觀察性研究針對現有研究中分析提及的影響因素（肥胖、疾病家族史、伴隨疾病和年齡等）開展了較為全面的針對 OSA 術后持續存在危險因素的系統評價。本研究納入的 12 個研究中兒童年齡別性別 BMI 標準基本一致。低體重：BMI≤5% 百分位數；正常體重：5% 百分位數<BMI≤85% 百分位數；超重：85% 百分位數<BMI≤95% 百分位數；肥胖：BMI>95% 百分位數[23]。當不考慮診斷依據的差異，只考慮肥胖是否為兒童 OSA 術后殘留的危險因素時，本研究將納入文獻中提到的超重、低體重、正常體重合并為非肥胖組。以非肥胖組為對照組，以肥胖患兒為暴露組，提示術前肥胖患兒發生術后 OSA 殘余的風險是非肥胖患兒的 3.47 倍，結果與現有研究提示肥胖青少年發生 OSA 的比非肥胖者高約 4～5 倍[24]接近。腰圍、腰臀比及腰圍身高比是肥胖患者發生 OSA 的主要危險因素，而年齡及頸圍是非肥胖患者發生 OSA 的主要危險因素[25]。本次研究進一步以正常體重為對照組，以肥胖患兒為暴露組，提示患兒術前肥胖發生 OSA 術后持續存在的風險是正常體重患兒的 4.11 倍，另有研究發現扁桃體腺樣體切除術后持續存在 OSA（AHI≥5）的兒童有 59% 達肥胖標準，肥胖兒童的 OSA 治愈率明顯低于正常體重的兒童[6,24]。
通過上述肥胖與非肥胖和正常體重的對比分析，本研究提示患兒術前肥胖是發生術后 OSA 殘余的危險因素。肥胖兒童 OSA 術后持續存在的風險較高，除了采取積極的治療措施外，還應提前在肥胖兒童中進行篩查，辨別 OSA 的高危兒童進行提前干預，可減少 OSA 術后持續存在發生，同時提高 OSA 患兒的生存質量。有研究提示，與單純腺樣體和扁桃體肥大相比，頸圍與身高比值與扁桃體肥大的聯合測量具有更好的預測能力，推薦用于識別 OSA 高風險的肥胖青少年，并且在進一步驗證后可能用于門診診斷和篩查[24]。因此，肥胖兒童 OSA 的一般治療：① 減肥：包括飲食控制和適當運動；② 體位：包括側臥位睡眠[26]。
本次研究納入的 12 個研究分別采用 AHI、RDI 和 PSQ-SRBD 量表評分作為診斷依據。10 個研究[12-14,16-23]采用 AHI 作為診斷標準，其中郭向東等[17]的研究同時要求滿足術后 LSaO2<0.92、一個研究[23]采用 RDI、一個研究[15]采用 PSQ-SRBD 量表評分作為診斷依據，目前全球范圍內對兒童 OSA 的診斷標準及有臨床意義的 AHI 分級并不統一，較多研究使用 AHI≥5 作為臨床截斷值。在中國兒童 OSA 的診斷標準中，依據指南指導一般設定為 AHI≥5；在本研究納入的文獻中，只有 2 個為中文研究[15,16]，采用了 AHI≥5 作為診斷標準；外文文獻則分別采用了 AHI≥1、AHI≥2、AHI≥3、AHI≥5 作為診斷標準。
根據不同診斷標準進行亞組分析，Meta 分析結果顯示 AHI≥1、AHI≥2、AHI≥5、RDI≥5 組均提示兒童 OSA 術前肥胖是術后持續存在的危險因素。PSQ-SRBD>0.33、AHI≥3 組提示兒童 OSA 術前肥胖不是術后 OSA 殘余的獨立危險因素。由此得出以 AHI、RDI 作為診斷依據，兒童 OSA 術前肥胖是術后持續存在的危險因素。AHI 定義為平均每小時呼吸暫停與低通氣的次數之和，RDI 定義為平均每小時呼吸暫停、低通氣和呼吸努力相關微覺醒事件的次數之和[27]。RDI 相對 AHI 的標準相比，前者更多關注呼吸努力相關微覺醒事件。
同時，以肥胖為暴露，正常體重為對照進行亞組分析，Meta 分析結果提示 AHI≥1、AHI≥2、AHI≥5 組為診斷標準時，兒童術前肥胖是 OSA 術后持續存在的危險因素。AHI≥3 由于只納入 1 個較小樣本量的原始研究且肥胖組未發生 OSA 術后持續存在，導致研究結果與主分析結果相反，今后還需進一步擴大樣本量加以證實，同時應對診斷標準進行統一。以 PSQ-SRBD>0.33 組作為診斷標準時，并未得到具有統計學差異的結果。由以上亞組分析結果可得，AHI 作為診斷依據和以 PSQ-SRBD 量表評分作為診斷依據得出的預后危險因素不同，未來應盡量統一診斷標準。
以 AHI 作為診斷依據時，無論以正常體重為對照還是以非肥胖為對照，都能得出兒童 OSA 術前肥胖是術后持續存在的危險因素；以 RDI 作為診斷依據時，該研究以非肥胖作為對照組，也能得出兒童 OSA 術前肥胖是術后持續存在的危險因素；以 PSQ-SRBD 量表評分作為診斷依據時，無論以正常體重為對照還是以非肥胖為對照，都無法得出兒童 OSA 術前肥胖是術后持續存在的危險因素。不同診斷依據得出的預后危險因素不同的原因可能是，不同診斷依據的診斷方式不同，AHI、RDI 的診斷方式主要為 PSG，PSG 為兒童 OSA 診斷的金標準，通過整夜睡眠監測，測出 AHI 值；PSQ-SRBD 量表評分采用了電話篩查的方法，并結合了小兒睡眠問卷（RSQ）和睡眠呼吸障礙（SRBD）的量表評分這兩種方式，用于確定 T&A 后殘留 OSA 癥狀的兒童[15]。PSG 為儀器監測相對問卷和評分的方式，其檢測結果更準確。Imanguli 等[19]于 2016 年的研究提示青少年與幼兒相比增加兒童 OSA 術后持續存在的危險。青少年時期的兒童大部分的都處于中學階段，這個時期可以在學校展開篩查篩選出患 OSA 高危的患者，提前進行治療，某些嚴重的 OSA 患者具有家族聚集性。
本研究存在一定的局限性：關于 OSA 腺樣體、扁桃體切除術后持續存在相關危險因素較多，現有研究較少，納入的 12 個研究中只提及到了肥胖、疾病家族史、伴隨疾病、年齡這 4 類危險因素。考慮到納入原始研究均為觀察性研究，存在其研究固有的局限性，本研究通過提取各原始研究各暴露因素多因素調整后的比值比及其相應的 95%CI，但由于進行多因素分析的原始研究較少，故本研究從 4 個主要暴露因素角度，分別依據 OSA 術后持續存在發生人數進行 Meta 分析。
總之，患兒術前肥胖是兒童 OSA 術后持續存在的危險因素。不同兒童 OSA 診斷標準略有不同，今后應開展大樣本隊列研究對兒童 OSA 術后持續存在的危險因素加以驗證。
致謝：感謝參與本項目的研究助理：吳盼婷、邱悅、馬圓。
