引用本文： 熊鑫, 雷穎慶, 田敏, 王勇, 唐敏, 呂紅彬. 不同抗VEGF藥物治療視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫療效的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(12): 1416-1423. doi: 10.7507/1672-2531.202106037 復制
視網膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是繼糖尿病視網膜病變之后發病率第二位的視網膜血管性疾病[1,2]，其嚴重影響患者的生活質量，并造成患者勞動能力喪失。根據阻塞部位的不同，RVO主要分為2類：閉塞累及整個視網膜中央靜脈時為視網膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO），閉塞僅累及視網膜中央靜脈的一個分支時為視網膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）。另外，值得注意的是，其中半側視網膜中央靜脈阻塞僅累及視網膜上半部分或者下半部分[1,3-5]，因與CRVO具有相似的發病機理和危險因素，被認為可能是CRVO的變體[6]。最近一項全球人口研究匯總數據的分析顯示，全球有1 600萬RVO患者，總體患病率為0.52%，其中BRVO為0.44%，CRVO為0.08%，BRVO約為CRVO的5～6倍[1,3,4]。
目前認為RVO引起視力喪失的主要原因是黃斑水腫，因靜脈阻塞導致視網膜缺血缺氧，促進血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）及炎性介質的生成，使血管通透性增加，最終導致水腫，而黃斑水腫反過來又加重視網膜缺血缺氧，進而形成一個正反饋環[6-9]。在過去10年中，黃斑水腫的治療發生了革命性變化，大量的臨床試驗已證明，抗VEGF治療比疾病自然病程有更好的療效[10-13]，可改善RVO的黃斑水腫，并通常被用作一線治療[14,15]。貝伐單抗（bevacizumab或avastin）是一種重組的人源化單克隆IgG1抗體；雷珠單抗（ranibizumab或lucentis）是針對所有VEGF-A亞型的人源化的高親和力抗體片段；阿柏西普（aflibercept或eylea）是一種人源化的VEGF受體融合蛋白，能夠與VEGF-A、VEGF-B和相應的胎盤生長因子結合。目前，阿柏西普和雷珠單抗已被美國食品和藥物管理局批準用于眼科，但部分研究表明貝伐單抗的超適應癥使用對RVO-ME具有療效[8,16-20]。目前已有阿柏西普、貝伐單抗和雷珠單抗的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）[21-23]發表。因此，本研究旨在系統評價不同抗VEGF藥物治療RVO-ME的有效性和安全性，以期為臨床應用提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。
1.1.2 研究對象
年齡≥18歲的RVO患者（BRVO和CRVO均符合條件），并經眼底鏡、熒光素血管造影和光學相干斷層掃描證實；隨訪時間≥6個月；其種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用一種抗VEGF藥物，對照組采用另一種抗VEGF藥物治療或佯裝注射（安慰劑治療），抗VEGF藥物包括1.25 mg貝伐單抗，0.5 mg雷珠單抗和2 mg阿柏西普。
1.1.4 結局指標
最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）和視網膜中央厚度（central retinal thickness，CRT）及其從基線開始的平均變化。
1.1.5 排除標準
① 重復發表研究；② 聯合其他治療方式，如激素或其他手術治療；③ 合并多種眼部疾病患者，如濕性年齡相關性黃斑變性或糖尿病性黃斑水腫等；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集關于玻璃體腔內注射不同抗VEGF藥物（貝伐單抗、雷珠單抗和阿柏西普）治療RVO-ME的RCT。檢索時限均從建庫至2021年9月17日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻，檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：retinal vein occlusion、macular edema/oedema、aflibercept、eylea、bevacizumab、avastin、ranibizumab、lucentis、anti-VEGF、anti-vascular endothelial growth factor、randomized controlled trial。中文檢索詞包括：視網膜靜脈阻塞、黃斑水腫、貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普、抗血管內皮生長因子、抗VEGF和隨機對照試驗。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：疾病類型、發表日期、年齡、性別、研究地點、樣本量、干預措施、隨訪時間、結局指標中連續性指標的均數和標準差等。當研究中BCVA用最小分辨率角單位的對數（logMAR）或Snellen視敏度測量結果表示時，使用Gregori等[24]提出的方法將其轉換為“早期治療糖尿病視網膜病變研究”近似得分（appro x ETDRS）用于定量分析。我們可以理解為，每個標準差大約等于ETDRS圖表上的2行（每行5個字母），與0.2logMAR單位相同。使用以下公式進行換算：logMAR=?1×log（Snellen分數）；ETDRS字母近似得分=85+50×log（Snellen分數）。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析[25]。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻615篇，經逐層篩選后，最終納入19篇文章[7,11,13,21-23,26-38]中的11個RCT，包括2 436只眼。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 BCVA
① 共有7個RCT[7,11,13,22,27,28,31-38]報告了隨訪6個月時抗VEGF藥物與佯裝注射相比治療RVO的療效，但只有4個RCT[13,27,28,33-35,37,38]可進行定量合成。Meta分析結果顯示，抗VEGF組的平均BCVA優于佯裝注射組［MD=14.97，95%CI（10.09，19.86），P<0.000 01］。② 針對不同RVO的不同抗VEGF間的比較結果顯示：CRVO中，阿柏西普與貝伐單抗相比［MD=1.47，95%CI（?0.97，3.91），P=0.24］、貝伐單抗與雷珠單抗相比［MD=?1.00，95%CI（?4.12，2.12），P=0.53］，對BCVA的改善差異無統計學意義；BRVO中，貝伐單抗與雷珠單抗相比［MD=?0.05，95%CI（?0.32，0.22），P=0.72］，對BCVA的改善差異無統計學意義。③ 在第12個月時，抗VEGF組在RVO的治療上優于佯裝注射組［MD=5.70，95%CI（3.90，7.50），P<0.000 01］，差異有統計學意義（表3）。
表3
Meta分析結果匯總表
2.3.2 CRT
與佯裝注射組相比，共有7個RCT[7,11,13,22,27,28,31-38]報告了抗VEGF治療RVO-ME。從基線到隨訪6個月時，佯裝注射組的CRT的平均變化范圍為?102 μm至?195.8 μm，抗VEGF組為?269.5 μm至?457.2 μm。Meta分析結果顯示：在CRT的改善上，① 接受抗VEGF藥物治療優于佯裝注射組［MD=?218.21，95%CI（?295.56，?140.86），P<0.000 01］；② CRVO中不同抗VEGF藥物亞組之間：阿柏西普與貝伐單抗相比［MD=?46.79，95%CI（?83.12，?10.46），P=0.01］，貝伐單抗與雷珠單抗相比［MD=76.03，95%CI（30.76，121.30），P=0.001］，差異有統計學意義；③ 在BRVO中，貝伐單抗與雷珠單抗相比［MD=?21.07，95%CI（?67.17，25.04），P=0.37］，差異無統計學意義（表3）。
2.3.3 不良事件
各個試驗中總體不良反應的發生率差異很大，且許多研究中不良反應的不同時點數據不足，限制了對不良反應的評估。大多數不良事件是短暫的、輕微的和與注射相關的。但值得注意的是，我們需要關注嚴重不良反應（severe adverse events，SAE）的發生與否。有4個研究[7,22,26,36,38]未報道任何SAE。關于眼部SAE，有3個研究[23,27-30]各報道了一例眼內炎，Campochiaro[37]和Brown等[13]強調了2個關鍵的眼部SAE：玻璃體出血和虹膜新生血管。對于非眼部SAE，Vader等[21]的研究結果顯示，SAE的發生在2個治療組中相當，貝伐單抗組和雷珠單抗組分別發生了3例和1例動脈血栓形成事件，原研究人員認為這與研究用藥無關。Campochiaro等和Brown等[13,27,28,37]認為一些非眼部的SAE（如：心肌梗死和非致命性的中風等）可能與全身VEGF抑制有關，同Heier等和Scott等[29,30,33-35]的研究一樣認為這些非眼部SAE符合抗血小板研究協助組的動脈血栓事件（Antiplatelet Trialists’ Collaboration arterial thromboembolic events，APTC ATEs）標準。Heier等[33-35]報道了2例肺炎和3例暈厥，Holz等[11,31,32]報道了3例肺炎。另外，Heier等[33-35]和Scott等[29,33]的研究期間各報道了2例死亡病例。
3 討論
本Meta分析納入了11個RCT，包括2 436只眼，為抗VEGF治療RVO-ME的療效提供了臨床證據。本系統評價結果顯示，與佯裝注射相比，抗VEGF治療在6個月時可獲得更好的解剖學和視覺效果。雖然本研究顯示在12個月時抗VEGF的療效優于佯裝注射組，但有3個研究[7,13,33-37]表明，抗VEGF組的CRT平均降低從第6個月到第12個月基本保持不變，在12個月時，抗VEGF組和假/抗VEGF組之間的CRT或黃斑水腫殘留的患者比例無統計學差異，這些結果表明，在進行了6個月的抗VEGF治療后，最初6個月未接受抗VEGF治療的患者在CRT改善方面趕上了初始治療的患者。盡管如此，我們也應該警惕CRT恢復正常并不一定意味著恢復了正常的結構或視網膜神經功能的完整。因光感受器的喪失可能引起解剖和功能結果的不匹配，持續暴露于缺氧和黃斑水腫可引起視網膜神經組織和視網膜色素上皮功能障礙，導致細胞內外微環境改變，氧消耗和代謝失衡將對光感受器造成不可逆的損害[39,40]，且2個研究[11,31-35]也比較了確診后2個月內和2個月后接受阿柏西普治療，結果顯示早期治療會獲得更好的視力改善。因此建議對黃斑水腫及視力受損患者進行早期干預可能會獲得更佳的療效。另外，我們也應該考慮到BCVA的改善可能與其基線水平有關，既往針對RVO的研究[41-43]已經證明了基線BCVA是患者預后的重要預測指標。
隨著對VEGF在ME形成中作用機制的深入研究，證實黃斑持續缺血可導致ME，而無灌注或低灌注狀態的視網膜區域會產生異常的VEGF，VEGF的升高與ME嚴重程度呈正相關。因此抗VEGF藥物已成為RVO繼發ME的一線治療方案，但關于不同的抗VEGF藥物在治療相關視網膜血管性疾病的療效、安全性仍存在爭議。本系統評價比較了3種不同抗VEGF藥物治療RVO療效，認為貝伐單抗可能是雷珠單抗或阿柏西普的有效替代品，但其長期安全性有待進一步的研究驗證。在2019年Pichi等[43]的研究中顯示，經過1年的治療和監測，阿柏西普和雷珠單抗在降低CRT和改善BCVA方面的療效，其結果與之前的研究[27,28]結果相似。在Lofty等[44]長達12個月關于阿柏西普和貝伐單抗的研究中，同樣證實了兩者治療CRVO繼發黃斑水腫均有效，且無明顯并發癥。為確定玻璃體腔注射阿柏西普或貝伐單抗與雷珠單抗相比是否會導致視覺上的差異，Hykin等[23]完成了一個長達100周的觀察研究，也與本研究得出相似的結論，在100周時，阿柏西普的治療不比雷珠單抗治療差。相比之下，貝伐單抗治療并不優于雷珠單抗治療。雖然我們認為貝伐單抗可能是雷珠單抗或阿柏西普的有效替代品，但由于目前比較不同抗VEGF藥物的RCT相對較少，限制了對不同亞組間療效和持續時間的進一步分析。
試驗中不良反應發生的不一致可能是由于不同試驗的納排標準、區域、年齡等不同，但大多數不良反應和注射相關。目前尚不清楚眼內抗VEGF是否能通過血-視網膜屏障并引發全身副作用，在抗VEGF治療與全身性疾病（如心肌梗死、心絞痛、短暫性缺血性發作、缺血性中風或高血壓）之間的潛在關系方面，我們僅獲得了少量有限證據。無論如何，RVO患者都容易罹患這些疾病，因為有共同的危險因素。因此眼科醫生應長期關注可能的不良事件。
本研究存在一定的局限性：① 沒有獲得每個試驗參數的完整數據，限制了本研究的數據分析。盡管使用標準誤或95％CI來計算標準差以替換未知的標準差是合理的[45]，但這并不是最理想的。② 由于有限的研究及研究數據，我們沒有用患者水平數據對混雜因素進行匹配或對這些因素進行調整。因此，在討論結果時要更加慎重。③ 研究之間基線特征存在一定的差異，如地理，種族，BCVA，CRT指標，以及樣本量和研究設計等，由于RVO是一種慢性疾病，因此需要長期數據進行長期的前瞻性評估。④ 本Meta分析僅包含RCT研究，有必要結合真實世界研究來進一步評估，加強該結果的可信度。盡管存在上述限制，但由于該Meta分析匯總了來自多個多中心研究的數據，使我們能夠從定性和定量兩個方面進行合理地評估其療效，因此該結果仍具有重要的臨床價值。值得強調的是，還需要在不同抗VEGF藥物之間進行大樣本量、多中心、方法科學和規范的高質量RCT，進一步驗證不同抗VEGF藥物對RVO-ME患者的治療效果，以期為臨床合理用藥提供依據。
綜上所述，現有證據表明，抗VEGF藥物在RVO-ME的治療中可提高視力，減少黃斑水腫。貝伐單抗可能是雷珠單抗或阿柏西普的有效替代品，現有證據無法確定它們在長期治療RVO期間最佳矯正視力改善和視網膜中央厚度減少的差異，有待進一步研究驗證。
視網膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是繼糖尿病視網膜病變之后發病率第二位的視網膜血管性疾病[1,2]，其嚴重影響患者的生活質量，并造成患者勞動能力喪失。根據阻塞部位的不同，RVO主要分為2類：閉塞累及整個視網膜中央靜脈時為視網膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO），閉塞僅累及視網膜中央靜脈的一個分支時為視網膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）。另外，值得注意的是，其中半側視網膜中央靜脈阻塞僅累及視網膜上半部分或者下半部分[1,3-5]，因與CRVO具有相似的發病機理和危險因素，被認為可能是CRVO的變體[6]。最近一項全球人口研究匯總數據的分析顯示，全球有1 600萬RVO患者，總體患病率為0.52%，其中BRVO為0.44%，CRVO為0.08%，BRVO約為CRVO的5～6倍[1,3,4]。
目前認為RVO引起視力喪失的主要原因是黃斑水腫，因靜脈阻塞導致視網膜缺血缺氧，促進血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）及炎性介質的生成，使血管通透性增加，最終導致水腫，而黃斑水腫反過來又加重視網膜缺血缺氧，進而形成一個正反饋環[6-9]。在過去10年中，黃斑水腫的治療發生了革命性變化，大量的臨床試驗已證明，抗VEGF治療比疾病自然病程有更好的療效[10-13]，可改善RVO的黃斑水腫，并通常被用作一線治療[14,15]。貝伐單抗（bevacizumab或avastin）是一種重組的人源化單克隆IgG1抗體；雷珠單抗（ranibizumab或lucentis）是針對所有VEGF-A亞型的人源化的高親和力抗體片段；阿柏西普（aflibercept或eylea）是一種人源化的VEGF受體融合蛋白，能夠與VEGF-A、VEGF-B和相應的胎盤生長因子結合。目前，阿柏西普和雷珠單抗已被美國食品和藥物管理局批準用于眼科，但部分研究表明貝伐單抗的超適應癥使用對RVO-ME具有療效[8,16-20]。目前已有阿柏西普、貝伐單抗和雷珠單抗的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）[21-23]發表。因此，本研究旨在系統評價不同抗VEGF藥物治療RVO-ME的有效性和安全性，以期為臨床應用提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。
1.1.2 研究對象
年齡≥18歲的RVO患者（BRVO和CRVO均符合條件），并經眼底鏡、熒光素血管造影和光學相干斷層掃描證實；隨訪時間≥6個月；其種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用一種抗VEGF藥物，對照組采用另一種抗VEGF藥物治療或佯裝注射（安慰劑治療），抗VEGF藥物包括1.25 mg貝伐單抗，0.5 mg雷珠單抗和2 mg阿柏西普。
1.1.4 結局指標
最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）和視網膜中央厚度（central retinal thickness，CRT）及其從基線開始的平均變化。
1.1.5 排除標準
① 重復發表研究；② 聯合其他治療方式，如激素或其他手術治療；③ 合并多種眼部疾病患者，如濕性年齡相關性黃斑變性或糖尿病性黃斑水腫等；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集關于玻璃體腔內注射不同抗VEGF藥物（貝伐單抗、雷珠單抗和阿柏西普）治療RVO-ME的RCT。檢索時限均從建庫至2021年9月17日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻，檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：retinal vein occlusion、macular edema/oedema、aflibercept、eylea、bevacizumab、avastin、ranibizumab、lucentis、anti-VEGF、anti-vascular endothelial growth factor、randomized controlled trial。中文檢索詞包括：視網膜靜脈阻塞、黃斑水腫、貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普、抗血管內皮生長因子、抗VEGF和隨機對照試驗。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：疾病類型、發表日期、年齡、性別、研究地點、樣本量、干預措施、隨訪時間、結局指標中連續性指標的均數和標準差等。當研究中BCVA用最小分辨率角單位的對數（logMAR）或Snellen視敏度測量結果表示時，使用Gregori等[24]提出的方法將其轉換為“早期治療糖尿病視網膜病變研究”近似得分（appro x ETDRS）用于定量分析。我們可以理解為，每個標準差大約等于ETDRS圖表上的2行（每行5個字母），與0.2logMAR單位相同。使用以下公式進行換算：logMAR=?1×log（Snellen分數）；ETDRS字母近似得分=85+50×log（Snellen分數）。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析[25]。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻615篇，經逐層篩選后，最終納入19篇文章[7,11,13,21-23,26-38]中的11個RCT，包括2 436只眼。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 BCVA
① 共有7個RCT[7,11,13,22,27,28,31-38]報告了隨訪6個月時抗VEGF藥物與佯裝注射相比治療RVO的療效，但只有4個RCT[13,27,28,33-35,37,38]可進行定量合成。Meta分析結果顯示，抗VEGF組的平均BCVA優于佯裝注射組［MD=14.97，95%CI（10.09，19.86），P<0.000 01］。② 針對不同RVO的不同抗VEGF間的比較結果顯示：CRVO中，阿柏西普與貝伐單抗相比［MD=1.47，95%CI（?0.97，3.91），P=0.24］、貝伐單抗與雷珠單抗相比［MD=?1.00，95%CI（?4.12，2.12），P=0.53］，對BCVA的改善差異無統計學意義；BRVO中，貝伐單抗與雷珠單抗相比［MD=?0.05，95%CI（?0.32，0.22），P=0.72］，對BCVA的改善差異無統計學意義。③ 在第12個月時，抗VEGF組在RVO的治療上優于佯裝注射組［MD=5.70，95%CI（3.90，7.50），P<0.000 01］，差異有統計學意義（表3）。
表3
Meta分析結果匯總表
2.3.2 CRT
與佯裝注射組相比，共有7個RCT[7,11,13,22,27,28,31-38]報告了抗VEGF治療RVO-ME。從基線到隨訪6個月時，佯裝注射組的CRT的平均變化范圍為?102 μm至?195.8 μm，抗VEGF組為?269.5 μm至?457.2 μm。Meta分析結果顯示：在CRT的改善上，① 接受抗VEGF藥物治療優于佯裝注射組［MD=?218.21，95%CI（?295.56，?140.86），P<0.000 01］；② CRVO中不同抗VEGF藥物亞組之間：阿柏西普與貝伐單抗相比［MD=?46.79，95%CI（?83.12，?10.46），P=0.01］，貝伐單抗與雷珠單抗相比［MD=76.03，95%CI（30.76，121.30），P=0.001］，差異有統計學意義；③ 在BRVO中，貝伐單抗與雷珠單抗相比［MD=?21.07，95%CI（?67.17，25.04），P=0.37］，差異無統計學意義（表3）。
2.3.3 不良事件
各個試驗中總體不良反應的發生率差異很大，且許多研究中不良反應的不同時點數據不足，限制了對不良反應的評估。大多數不良事件是短暫的、輕微的和與注射相關的。但值得注意的是，我們需要關注嚴重不良反應（severe adverse events，SAE）的發生與否。有4個研究[7,22,26,36,38]未報道任何SAE。關于眼部SAE，有3個研究[23,27-30]各報道了一例眼內炎，Campochiaro[37]和Brown等[13]強調了2個關鍵的眼部SAE：玻璃體出血和虹膜新生血管。對于非眼部SAE，Vader等[21]的研究結果顯示，SAE的發生在2個治療組中相當，貝伐單抗組和雷珠單抗組分別發生了3例和1例動脈血栓形成事件，原研究人員認為這與研究用藥無關。Campochiaro等和Brown等[13,27,28,37]認為一些非眼部的SAE（如：心肌梗死和非致命性的中風等）可能與全身VEGF抑制有關，同Heier等和Scott等[29,30,33-35]的研究一樣認為這些非眼部SAE符合抗血小板研究協助組的動脈血栓事件（Antiplatelet Trialists’ Collaboration arterial thromboembolic events，APTC ATEs）標準。Heier等[33-35]報道了2例肺炎和3例暈厥，Holz等[11,31,32]報道了3例肺炎。另外，Heier等[33-35]和Scott等[29,33]的研究期間各報道了2例死亡病例。
3 討論
本Meta分析納入了11個RCT，包括2 436只眼，為抗VEGF治療RVO-ME的療效提供了臨床證據。本系統評價結果顯示，與佯裝注射相比，抗VEGF治療在6個月時可獲得更好的解剖學和視覺效果。雖然本研究顯示在12個月時抗VEGF的療效優于佯裝注射組，但有3個研究[7,13,33-37]表明，抗VEGF組的CRT平均降低從第6個月到第12個月基本保持不變，在12個月時，抗VEGF組和假/抗VEGF組之間的CRT或黃斑水腫殘留的患者比例無統計學差異，這些結果表明，在進行了6個月的抗VEGF治療后，最初6個月未接受抗VEGF治療的患者在CRT改善方面趕上了初始治療的患者。盡管如此，我們也應該警惕CRT恢復正常并不一定意味著恢復了正常的結構或視網膜神經功能的完整。因光感受器的喪失可能引起解剖和功能結果的不匹配，持續暴露于缺氧和黃斑水腫可引起視網膜神經組織和視網膜色素上皮功能障礙，導致細胞內外微環境改變，氧消耗和代謝失衡將對光感受器造成不可逆的損害[39,40]，且2個研究[11,31-35]也比較了確診后2個月內和2個月后接受阿柏西普治療，結果顯示早期治療會獲得更好的視力改善。因此建議對黃斑水腫及視力受損患者進行早期干預可能會獲得更佳的療效。另外，我們也應該考慮到BCVA的改善可能與其基線水平有關，既往針對RVO的研究[41-43]已經證明了基線BCVA是患者預后的重要預測指標。
隨著對VEGF在ME形成中作用機制的深入研究，證實黃斑持續缺血可導致ME，而無灌注或低灌注狀態的視網膜區域會產生異常的VEGF，VEGF的升高與ME嚴重程度呈正相關。因此抗VEGF藥物已成為RVO繼發ME的一線治療方案，但關于不同的抗VEGF藥物在治療相關視網膜血管性疾病的療效、安全性仍存在爭議。本系統評價比較了3種不同抗VEGF藥物治療RVO療效，認為貝伐單抗可能是雷珠單抗或阿柏西普的有效替代品，但其長期安全性有待進一步的研究驗證。在2019年Pichi等[43]的研究中顯示，經過1年的治療和監測，阿柏西普和雷珠單抗在降低CRT和改善BCVA方面的療效，其結果與之前的研究[27,28]結果相似。在Lofty等[44]長達12個月關于阿柏西普和貝伐單抗的研究中，同樣證實了兩者治療CRVO繼發黃斑水腫均有效，且無明顯并發癥。為確定玻璃體腔注射阿柏西普或貝伐單抗與雷珠單抗相比是否會導致視覺上的差異，Hykin等[23]完成了一個長達100周的觀察研究，也與本研究得出相似的結論，在100周時，阿柏西普的治療不比雷珠單抗治療差。相比之下，貝伐單抗治療并不優于雷珠單抗治療。雖然我們認為貝伐單抗可能是雷珠單抗或阿柏西普的有效替代品，但由于目前比較不同抗VEGF藥物的RCT相對較少，限制了對不同亞組間療效和持續時間的進一步分析。
試驗中不良反應發生的不一致可能是由于不同試驗的納排標準、區域、年齡等不同，但大多數不良反應和注射相關。目前尚不清楚眼內抗VEGF是否能通過血-視網膜屏障并引發全身副作用，在抗VEGF治療與全身性疾病（如心肌梗死、心絞痛、短暫性缺血性發作、缺血性中風或高血壓）之間的潛在關系方面，我們僅獲得了少量有限證據。無論如何，RVO患者都容易罹患這些疾病，因為有共同的危險因素。因此眼科醫生應長期關注可能的不良事件。
本研究存在一定的局限性：① 沒有獲得每個試驗參數的完整數據，限制了本研究的數據分析。盡管使用標準誤或95％CI來計算標準差以替換未知的標準差是合理的[45]，但這并不是最理想的。② 由于有限的研究及研究數據，我們沒有用患者水平數據對混雜因素進行匹配或對這些因素進行調整。因此，在討論結果時要更加慎重。③ 研究之間基線特征存在一定的差異，如地理，種族，BCVA，CRT指標，以及樣本量和研究設計等，由于RVO是一種慢性疾病，因此需要長期數據進行長期的前瞻性評估。④ 本Meta分析僅包含RCT研究，有必要結合真實世界研究來進一步評估，加強該結果的可信度。盡管存在上述限制，但由于該Meta分析匯總了來自多個多中心研究的數據，使我們能夠從定性和定量兩個方面進行合理地評估其療效，因此該結果仍具有重要的臨床價值。值得強調的是，還需要在不同抗VEGF藥物之間進行大樣本量、多中心、方法科學和規范的高質量RCT，進一步驗證不同抗VEGF藥物對RVO-ME患者的治療效果，以期為臨床合理用藥提供依據。
綜上所述，現有證據表明，抗VEGF藥物在RVO-ME的治療中可提高視力，減少黃斑水腫。貝伐單抗可能是雷珠單抗或阿柏西普的有效替代品，現有證據無法確定它們在長期治療RVO期間最佳矯正視力改善和視網膜中央厚度減少的差異，有待進一步研究驗證。
