引用本文： 路晨, 郝宏文, 廖欣婷, 王寶盛, 李盼盼, 吳力群. 兒童抽動障礙致病危險因素的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(12): 1407-1415. doi: 10.7507/1672-2531.202109158 復制
抽動障礙（Tic disorder，TD）是一種兒童時期起病、以抽動為主要表現的神經精神疾病[1]，臨床主要特點為快速的、突然的、不自主、重復的、非節律性的單一或多個部位肌肉運動抽動和（或）發聲抽動。根據抽動臨床特點及病程長短，TD可分為短暫性抽動障礙（transient tic disorder，TTD）、慢性抽動障礙（chronic tic disorder，CTD）及圖雷特綜合征（Tourette syndrome，TS）。國外研究顯示，5～18歲兒童抽動障礙患病率約為0.4%～3.8%[2]。在我國，一個涉及5省市共73 992例6～16歲兒童的流行病學調查[3]顯示，TTD、CTD、TS的發病率分別為1.2%、0.9%、0.4%。中國約有2.38億15歲以下兒童，估算TD患兒高達200萬[4]。然而，TD病因及發病機制尚不清楚，目前國內外學者多對遺傳、環境、心理因素及其相互關系進行研究。本文對于國內外兒童TD致病危險因素分析進行系統評價，以期更好對TD機制進行探討。本研究的PROSPERO注冊號為CRD42021266130。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究、隊列研究或橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
≤18歲的兒童。
1.1.3 暴露因素
與TD致病相關的危險因素。
1.1.4 結局指標
TD患病率
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 文獻中包含成人和兒童數據，但不能提取兒童數據的文獻；③ 原始數據有誤且通過各種渠道索取無果；④ 動物或體外研究；⑤ NOS評分≤5分的研究；⑥ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、VIP、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集抽動障礙致病危險因素的病例-對照研究、隊列研究或橫斷面研究，檢索時限均從建庫至2021年6月29日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：Tourette disorder、tic disorders、Tourette syndrome、influencing factor、risk factor等；中文檢索詞包括：抽動、抽動障礙、抽動穢語綜合征、影響因素、危險因素、發病因素、患病率、發病率、流行病學、兒童和小兒等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表期刊及時間、研究類型等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 危險因素及相關數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。隊列研究和病例-對照研究的偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）對文獻進行質量評價。橫斷面研究偏倚風險評價采用美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的評價標準[5]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。相比單因素分析，研究組更傾向于使用經過混雜因素（性別、年齡等）調整后的結果數據。采用比值比（odds ratio，OR）為二分類變量的統計量，并提供其95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。采用χ2檢驗，P≥0.1為研究間具有同質性，采用固定效應模型；P<0.1為研究間具有異質性，采用隨機效應模型。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻2 346篇，經逐層篩選后，最終納入32個研究[6-37]，包括556 560例觀察對象，抽動障礙兒童24 277例。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見表2、表3和表4。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
表4
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 人口學因素
共納入10個研究[6,12,18,20-21,25-26,28,31,35]，男性[6,12,26,28,31]、胎次（二胎及以上）[18,20-21,25-26,35]進入影響因素分析。Meta分析結果顯示，男性［OR=2.23，95%CI（1.08，4.61），P=0.03］是抽動障礙發生的危險因素，胎次［OR=0.41，95%CI（0.25，0.68），P=0.000 6］是抽動障礙發生的保護因素（表5）。
表5
兒童抽動障礙患病危險因素的Meta分析結果
2.3.2 圍生期因素
共納入19個研究[6-11,13-15,19-21,23,25,29,32,34-35,37]，早產[6,10,19,32,35]、剖宮產[7-8,14,23,32,37]、低出生體重[6,32,34-35]、新生兒黃疸病史[8,11]、圍生期不利因素[6-7,9-11,13-15,19-21,23,25,29,32,34-35]進入影響因素分析。Meta分析結果顯示，早產［OR=1.66，95%CI（1.04，2.64），P=0.03］、低出生體重［OR=1.27，95%CI（1.07，1.50），P=0.005］、新生兒黃疸病史［OR=7.46，95%CI（1.15，48.42），P=0.04］、圍生期其他不利因素［OR=2.74，95%CI（1.89，3.98），P<0.000 01］是抽動障礙發生的危險因素。剖宮產與抽動障礙發病相關性無統計學意義（表5）。
2.3.3 生活習慣
共納入5個研究[6-7,9,19-20]。不良飲食習慣[6,19-20]［OR=2.11，95%CI（1.52，2.93），P<0.000 01］、長時間看電子產品[6-7,9,20]［OR=2.22，95%CI（1.31，3.75），P=0.003］為抽動障礙發病的危險因素（表5）。
2.3.4 既往病史
共納入13個研究[6-9,11-12,14,18,20-21,28,30,31]。高熱驚厥史[6,30]［OR=2.43，95%CI（1.21，4.86），P=0.01］、反復呼吸道感染[7-8,11-12,14,18,20-21]［OR=2.63，95%CI（1.49，4.64），P=0.000 8］、慢性扁桃體炎[6,9]［OR=2.01，95%CI（1.31，3.09），P=0.001］、鼻病[18,20-21]［OR=1.77，95%CI（1.35，2.31），P<0.000 1］、注意力缺陷多動障礙[12,20,28,31]［OR=5.32，95%CI（3.77，7.51），P<0.000 01］為抽動障礙發病的危險因素（表5）。
2.3.5 微量元素異常
共納入4個研究[12,16-17,22]，血鐵含量降低[16-17,22]、血鋅含量降低[12,16-17,22]、血鉛含量升高[12,16,22]進入影響因素分析，其中血鐵含量降低［OR=3.68，95%CI（1.56，8.67），P=0.003］為抽動障礙發病的危險因素。血鋅含量降低、血鉛含量升高與抽動障礙發病相關性無統計學意義（表5）。
2.3.6 家族史
共納入10個研究[6,8-9,14-15,19-20,27-28,37]。抽動障礙家族史[6,8-9,14-15,19-20,27]［OR=6.33，95%CI（3.20，12.53），P<0.000 01］、家族精神性疾病史[9,12,28,37]［OR=2.39，95%CI（2.03，2.83），P<0.000 01］為抽動障礙發病的危險因素（表5）。
2.3.7 母親孕期因素
共納入13個研究[9-10,18,20-21,23-25,32-34,36-37]。母親孕期精神障礙[9-10,18,20-21,24,34,37]［OR=2.49，95%CI（1.99，3.11），P<0.000 01］、孕期飲酒[25,37]［OR=1.40，95%CI（1.09，1.79），P=0.007］、孕期吸煙或被動吸煙[10,23,25,32-34,36]［OR=1.84，95%CI（1.68，2.01），P<0.000 01］為抽動障礙發病的危險因素（表5）。
2.3.8 教育方式
共納入7個研究[7,9,13,15,19-21]。打罵體罰的教育方式[7,9,13,15,19-21]［OR=3.57，95%CI（1.52，8.34），P=0.003］是抽動障礙發病的危險因素（表5）。
3 討論
近年來TD患兒在兒童和青少年中比例升高[38]，其共患病如注意力缺陷多動障礙、強迫障礙、睡眠障礙等，嚴重影響了患兒學習、社交生活，給患兒帶來了沉重的心理負擔，逐漸引起社會重視，如何防治TD成為關注熱點。
本Meta分析結果顯示，男性是TD發病的危險因素，與既往文獻結果一致[39]。大量研究表明[40-42]，圍產期不利因素與TD發病風險之間存在關聯。妊娠晚期是胎兒大腦發育的關鍵時期，與足月兒相比，早產兒神經系統發育尚不成熟，神經細胞增殖數量減少、腦溝回及髓鞘發育不良，從而影響神經系統發育。且早產兒器官發育尚未成熟，更易出現體溫調節不穩定、低血糖、感染、呼吸窘迫綜合征等并發癥，從而進一步損傷神經系統[43]。黃疸是新生兒期常見的臨床癥狀，由于新生兒血腦屏障功能尚未完全建立，嚴重黃疸時持續增高的膽紅素通過影響腦細胞內線粒體的氧化磷酸化與呼吸耦聯過程中的相關酶類活性而對腦細胞產生毒害作用，對中樞神經系統造成較大的損傷[44]。
胎次（二胎及以上）是抽動障礙發生的保護因素。有研究[45-46]發現第一胎兒童患病風險較高，且患病率呈出生順序遞減。未產婦與胎兒不良神經發育結局之間的關聯機制尚不清楚，鑒于TD發病的多因素病因，可從生物學和行為學機制探究原因。有學者提出衛生假說[47]，認為缺乏早期傳染源暴露會導致首次妊娠胎兒自身免疫易感性增加，而較晚出生的兒童增加接觸感染的機會則會起到保護作用。此外，首次妊娠的胎兒會暴露于母體積累的潛在神經毒性及更高濃度的親脂性化學物質中，其中一些化學物質可能與不良的神經發育結果有關[48]，這些化學物質通過胎盤或母乳傳遞給后代[49]，對首次妊娠的胎兒影響最大。從行為學機制方面看，妊娠經歷也會改變父母行為，進而影響下一次妊娠時胎兒的暴露因素。除此之外，由于母親年齡增大，對遺傳易感的擔憂或出于照顧TD患兒的需求，部分家長選擇中斷生育，也會影響胎次與抽動患病率[50]。
不良生活習慣是TD發病的誘因之一。研究發現[51]可樂、咖啡、紅茶、保鮮劑、精制白糖和甜味劑可能會加重患者抽動癥狀，其機制可能與攝入后激活多巴胺系統相關。隨著社會的發展進步，手機、電腦等電子設備在兒童中廣泛使用，電子通訊工具的射頻輻射和磁場暴露也會導致神經細胞膜結構改變，引起中樞神經系統功能改變[52]。
兒童TD發病及復發與病原微生物感染相關[53]。部分TD患兒由于自身免疫系統失衡，表現為細胞免疫功能下降及感染后自身抗體產生異常。反復呼吸道感染、慢性扁桃體炎、慢性鼻炎、鼻竇炎等反復病毒或細菌感染是造成機體免疫功能障礙和自身免疫病理損害的重要原因。注意力缺陷多動障礙常共患TD，是TD患者生活質量受損的最重要因素。單純TD主要損害基底節等皮層下結構，而TD共患注意力缺陷多動障礙還出現額葉的損害，廣泛的神經系統特別是額葉的受損，將使整個神經系統抑制功能減弱，皮層下釋放增強，表現為更明顯的注意力缺陷、違紀、攻擊性等問題[54]。
近年來對微量元素的研究逐漸受到重視，微量元素在人體內含量極低，長期厭食、挑食可導致血鋅的缺乏，有研究[55]發現機體缺鋅時會抑制膽堿酯酶活性，過度興奮N2受體，可引起骨骼肌收縮導致抽動。缺鐵可使兒茶酚胺代謝紊亂，腦組織多巴胺水平增高，這可能是缺鐵引起TD的發病機制[56]。目前兒童頻繁接觸膨化食品、彩報、涂料、印刷品等，或有咬指甲等習慣均會導致血鉛水平升高甚至鉛中毒。鉛沉積可損害大腦皮質的額前區、海馬回區，此區域同樣為TD的主要病變區域。血鉛超標可導致患兒出現煩躁、倦怠、注意力不集中等癥狀[57]，在病情進展時應關注微量元素水平。然而，本研究結果顯示，血鉛升高和血鋅含量降低與TD發病關系無統計學意義，與既往文獻研究[58-60]不一致，分析原因可能是微量元素檢測方式多樣，不同檢測方式之間存在一定差異；微量元素與其他危險因素之間存在復雜的交互作用，例如飲食習慣、圍生期因素等；納入文獻數量較少，樣本量小，需要開展大樣本、高質量后續研究進行驗證。
國外研究[61]對TD遺傳研究多在家族史及雙胞胎中進行，TD患者一級家屬患病率較正常人群增加10～100倍，單卵雙生雙胞胎共同患病率可高達77%，異卵雙生共同患病率為23%，這也提示除遺傳因素外，環境因素等影響同樣有重要意義。研究發現[62-64]，孕期母體應激對基因表達具有持久的遺傳效應，可影響胎兒應激反應的神經內分泌模式，改變胎兒認知發育，增加后續行為問題的風險。孕婦主動或被動吸煙是TD的危險因素，其機制可能與尼古丁暴露影響胎兒神經元增殖、分化[65]，改變多種神經遞質系統發育，尤其是多巴胺，其在TD發病中有重要意義[66]。此外，吸煙還可能會導致紋狀體、丘腦、丘腦皮質纖維和皮質細微的結構變化，而這些結構異常是導致TD共患病的重要機制[67-68]。
本研究存在一定的局限性：① 納入的危險因素種類較多，部分危險因素無法合并，納入的文獻數量較少，在結果分析上存在局限性；② 為最大程度避免偏倚，本文均使用經過混雜因素（性別、年齡等）調整后的多因素logistics分析數據，納入文章數量有限；③ 本研究NOS評分雖均為≥6分的低偏倚風險文獻，但仍存在部分文獻樣本量較小，可能會對影響因素分析結果造成影響。
綜上所述，當前證據表明，TD發病與性別、家族精神性疾病史、母親孕期生活習慣、圍生期病史、慢性呼吸系統疾病、微量元素異常、嚴苛的教育方式等相關，胎次（二胎及以上）是TD發生的保護因素。受納入研究數量與質量限制，上述結論需要更多高質量研究予以驗證。
抽動障礙（Tic disorder，TD）是一種兒童時期起病、以抽動為主要表現的神經精神疾病[1]，臨床主要特點為快速的、突然的、不自主、重復的、非節律性的單一或多個部位肌肉運動抽動和（或）發聲抽動。根據抽動臨床特點及病程長短，TD可分為短暫性抽動障礙（transient tic disorder，TTD）、慢性抽動障礙（chronic tic disorder，CTD）及圖雷特綜合征（Tourette syndrome，TS）。國外研究顯示，5～18歲兒童抽動障礙患病率約為0.4%～3.8%[2]。在我國，一個涉及5省市共73 992例6～16歲兒童的流行病學調查[3]顯示，TTD、CTD、TS的發病率分別為1.2%、0.9%、0.4%。中國約有2.38億15歲以下兒童，估算TD患兒高達200萬[4]。然而，TD病因及發病機制尚不清楚，目前國內外學者多對遺傳、環境、心理因素及其相互關系進行研究。本文對于國內外兒童TD致病危險因素分析進行系統評價，以期更好對TD機制進行探討。本研究的PROSPERO注冊號為CRD42021266130。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究、隊列研究或橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
≤18歲的兒童。
1.1.3 暴露因素
與TD致病相關的危險因素。
1.1.4 結局指標
TD患病率
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 文獻中包含成人和兒童數據，但不能提取兒童數據的文獻；③ 原始數據有誤且通過各種渠道索取無果；④ 動物或體外研究；⑤ NOS評分≤5分的研究；⑥ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、VIP、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集抽動障礙致病危險因素的病例-對照研究、隊列研究或橫斷面研究，檢索時限均從建庫至2021年6月29日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：Tourette disorder、tic disorders、Tourette syndrome、influencing factor、risk factor等；中文檢索詞包括：抽動、抽動障礙、抽動穢語綜合征、影響因素、危險因素、發病因素、患病率、發病率、流行病學、兒童和小兒等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表期刊及時間、研究類型等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 危險因素及相關數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。隊列研究和病例-對照研究的偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）對文獻進行質量評價。橫斷面研究偏倚風險評價采用美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的評價標準[5]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。相比單因素分析，研究組更傾向于使用經過混雜因素（性別、年齡等）調整后的結果數據。采用比值比（odds ratio，OR）為二分類變量的統計量，并提供其95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。采用χ2檢驗，P≥0.1為研究間具有同質性，采用固定效應模型；P<0.1為研究間具有異質性，采用隨機效應模型。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻2 346篇，經逐層篩選后，最終納入32個研究[6-37]，包括556 560例觀察對象，抽動障礙兒童24 277例。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見表2、表3和表4。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
表4
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 人口學因素
共納入10個研究[6,12,18,20-21,25-26,28,31,35]，男性[6,12,26,28,31]、胎次（二胎及以上）[18,20-21,25-26,35]進入影響因素分析。Meta分析結果顯示，男性［OR=2.23，95%CI（1.08，4.61），P=0.03］是抽動障礙發生的危險因素，胎次［OR=0.41，95%CI（0.25，0.68），P=0.000 6］是抽動障礙發生的保護因素（表5）。
表5
兒童抽動障礙患病危險因素的Meta分析結果
2.3.2 圍生期因素
共納入19個研究[6-11,13-15,19-21,23,25,29,32,34-35,37]，早產[6,10,19,32,35]、剖宮產[7-8,14,23,32,37]、低出生體重[6,32,34-35]、新生兒黃疸病史[8,11]、圍生期不利因素[6-7,9-11,13-15,19-21,23,25,29,32,34-35]進入影響因素分析。Meta分析結果顯示，早產［OR=1.66，95%CI（1.04，2.64），P=0.03］、低出生體重［OR=1.27，95%CI（1.07，1.50），P=0.005］、新生兒黃疸病史［OR=7.46，95%CI（1.15，48.42），P=0.04］、圍生期其他不利因素［OR=2.74，95%CI（1.89，3.98），P<0.000 01］是抽動障礙發生的危險因素。剖宮產與抽動障礙發病相關性無統計學意義（表5）。
2.3.3 生活習慣
共納入5個研究[6-7,9,19-20]。不良飲食習慣[6,19-20]［OR=2.11，95%CI（1.52，2.93），P<0.000 01］、長時間看電子產品[6-7,9,20]［OR=2.22，95%CI（1.31，3.75），P=0.003］為抽動障礙發病的危險因素（表5）。
2.3.4 既往病史
共納入13個研究[6-9,11-12,14,18,20-21,28,30,31]。高熱驚厥史[6,30]［OR=2.43，95%CI（1.21，4.86），P=0.01］、反復呼吸道感染[7-8,11-12,14,18,20-21]［OR=2.63，95%CI（1.49，4.64），P=0.000 8］、慢性扁桃體炎[6,9]［OR=2.01，95%CI（1.31，3.09），P=0.001］、鼻病[18,20-21]［OR=1.77，95%CI（1.35，2.31），P<0.000 1］、注意力缺陷多動障礙[12,20,28,31]［OR=5.32，95%CI（3.77，7.51），P<0.000 01］為抽動障礙發病的危險因素（表5）。
2.3.5 微量元素異常
共納入4個研究[12,16-17,22]，血鐵含量降低[16-17,22]、血鋅含量降低[12,16-17,22]、血鉛含量升高[12,16,22]進入影響因素分析，其中血鐵含量降低［OR=3.68，95%CI（1.56，8.67），P=0.003］為抽動障礙發病的危險因素。血鋅含量降低、血鉛含量升高與抽動障礙發病相關性無統計學意義（表5）。
2.3.6 家族史
共納入10個研究[6,8-9,14-15,19-20,27-28,37]。抽動障礙家族史[6,8-9,14-15,19-20,27]［OR=6.33，95%CI（3.20，12.53），P<0.000 01］、家族精神性疾病史[9,12,28,37]［OR=2.39，95%CI（2.03，2.83），P<0.000 01］為抽動障礙發病的危險因素（表5）。
2.3.7 母親孕期因素
共納入13個研究[9-10,18,20-21,23-25,32-34,36-37]。母親孕期精神障礙[9-10,18,20-21,24,34,37]［OR=2.49，95%CI（1.99，3.11），P<0.000 01］、孕期飲酒[25,37]［OR=1.40，95%CI（1.09，1.79），P=0.007］、孕期吸煙或被動吸煙[10,23,25,32-34,36]［OR=1.84，95%CI（1.68，2.01），P<0.000 01］為抽動障礙發病的危險因素（表5）。
2.3.8 教育方式
共納入7個研究[7,9,13,15,19-21]。打罵體罰的教育方式[7,9,13,15,19-21]［OR=3.57，95%CI（1.52，8.34），P=0.003］是抽動障礙發病的危險因素（表5）。
3 討論
近年來TD患兒在兒童和青少年中比例升高[38]，其共患病如注意力缺陷多動障礙、強迫障礙、睡眠障礙等，嚴重影響了患兒學習、社交生活，給患兒帶來了沉重的心理負擔，逐漸引起社會重視，如何防治TD成為關注熱點。
本Meta分析結果顯示，男性是TD發病的危險因素，與既往文獻結果一致[39]。大量研究表明[40-42]，圍產期不利因素與TD發病風險之間存在關聯。妊娠晚期是胎兒大腦發育的關鍵時期，與足月兒相比，早產兒神經系統發育尚不成熟，神經細胞增殖數量減少、腦溝回及髓鞘發育不良，從而影響神經系統發育。且早產兒器官發育尚未成熟，更易出現體溫調節不穩定、低血糖、感染、呼吸窘迫綜合征等并發癥，從而進一步損傷神經系統[43]。黃疸是新生兒期常見的臨床癥狀，由于新生兒血腦屏障功能尚未完全建立，嚴重黃疸時持續增高的膽紅素通過影響腦細胞內線粒體的氧化磷酸化與呼吸耦聯過程中的相關酶類活性而對腦細胞產生毒害作用，對中樞神經系統造成較大的損傷[44]。
胎次（二胎及以上）是抽動障礙發生的保護因素。有研究[45-46]發現第一胎兒童患病風險較高，且患病率呈出生順序遞減。未產婦與胎兒不良神經發育結局之間的關聯機制尚不清楚，鑒于TD發病的多因素病因，可從生物學和行為學機制探究原因。有學者提出衛生假說[47]，認為缺乏早期傳染源暴露會導致首次妊娠胎兒自身免疫易感性增加，而較晚出生的兒童增加接觸感染的機會則會起到保護作用。此外，首次妊娠的胎兒會暴露于母體積累的潛在神經毒性及更高濃度的親脂性化學物質中，其中一些化學物質可能與不良的神經發育結果有關[48]，這些化學物質通過胎盤或母乳傳遞給后代[49]，對首次妊娠的胎兒影響最大。從行為學機制方面看，妊娠經歷也會改變父母行為，進而影響下一次妊娠時胎兒的暴露因素。除此之外，由于母親年齡增大，對遺傳易感的擔憂或出于照顧TD患兒的需求，部分家長選擇中斷生育，也會影響胎次與抽動患病率[50]。
不良生活習慣是TD發病的誘因之一。研究發現[51]可樂、咖啡、紅茶、保鮮劑、精制白糖和甜味劑可能會加重患者抽動癥狀，其機制可能與攝入后激活多巴胺系統相關。隨著社會的發展進步，手機、電腦等電子設備在兒童中廣泛使用，電子通訊工具的射頻輻射和磁場暴露也會導致神經細胞膜結構改變，引起中樞神經系統功能改變[52]。
兒童TD發病及復發與病原微生物感染相關[53]。部分TD患兒由于自身免疫系統失衡，表現為細胞免疫功能下降及感染后自身抗體產生異常。反復呼吸道感染、慢性扁桃體炎、慢性鼻炎、鼻竇炎等反復病毒或細菌感染是造成機體免疫功能障礙和自身免疫病理損害的重要原因。注意力缺陷多動障礙常共患TD，是TD患者生活質量受損的最重要因素。單純TD主要損害基底節等皮層下結構，而TD共患注意力缺陷多動障礙還出現額葉的損害，廣泛的神經系統特別是額葉的受損，將使整個神經系統抑制功能減弱，皮層下釋放增強，表現為更明顯的注意力缺陷、違紀、攻擊性等問題[54]。
近年來對微量元素的研究逐漸受到重視，微量元素在人體內含量極低，長期厭食、挑食可導致血鋅的缺乏，有研究[55]發現機體缺鋅時會抑制膽堿酯酶活性，過度興奮N2受體，可引起骨骼肌收縮導致抽動。缺鐵可使兒茶酚胺代謝紊亂，腦組織多巴胺水平增高，這可能是缺鐵引起TD的發病機制[56]。目前兒童頻繁接觸膨化食品、彩報、涂料、印刷品等，或有咬指甲等習慣均會導致血鉛水平升高甚至鉛中毒。鉛沉積可損害大腦皮質的額前區、海馬回區，此區域同樣為TD的主要病變區域。血鉛超標可導致患兒出現煩躁、倦怠、注意力不集中等癥狀[57]，在病情進展時應關注微量元素水平。然而，本研究結果顯示，血鉛升高和血鋅含量降低與TD發病關系無統計學意義，與既往文獻研究[58-60]不一致，分析原因可能是微量元素檢測方式多樣，不同檢測方式之間存在一定差異；微量元素與其他危險因素之間存在復雜的交互作用，例如飲食習慣、圍生期因素等；納入文獻數量較少，樣本量小，需要開展大樣本、高質量后續研究進行驗證。
國外研究[61]對TD遺傳研究多在家族史及雙胞胎中進行，TD患者一級家屬患病率較正常人群增加10～100倍，單卵雙生雙胞胎共同患病率可高達77%，異卵雙生共同患病率為23%，這也提示除遺傳因素外，環境因素等影響同樣有重要意義。研究發現[62-64]，孕期母體應激對基因表達具有持久的遺傳效應，可影響胎兒應激反應的神經內分泌模式，改變胎兒認知發育，增加后續行為問題的風險。孕婦主動或被動吸煙是TD的危險因素，其機制可能與尼古丁暴露影響胎兒神經元增殖、分化[65]，改變多種神經遞質系統發育，尤其是多巴胺，其在TD發病中有重要意義[66]。此外，吸煙還可能會導致紋狀體、丘腦、丘腦皮質纖維和皮質細微的結構變化，而這些結構異常是導致TD共患病的重要機制[67-68]。
本研究存在一定的局限性：① 納入的危險因素種類較多，部分危險因素無法合并，納入的文獻數量較少，在結果分析上存在局限性；② 為最大程度避免偏倚，本文均使用經過混雜因素（性別、年齡等）調整后的多因素logistics分析數據，納入文章數量有限；③ 本研究NOS評分雖均為≥6分的低偏倚風險文獻，但仍存在部分文獻樣本量較小，可能會對影響因素分析結果造成影響。
綜上所述，當前證據表明，TD發病與性別、家族精神性疾病史、母親孕期生活習慣、圍生期病史、慢性呼吸系統疾病、微量元素異常、嚴苛的教育方式等相關，胎次（二胎及以上）是TD發生的保護因素。受納入研究數量與質量限制，上述結論需要更多高質量研究予以驗證。
