<i>β</i>-冠狀病毒相關呼吸道疾病治療措施有效性的系統評價_《中國循證醫學雜志》

作者：

曾雪揚 ¹ , 周慶欣 ¹ , 張靖雪 ¹ , 楊智榮 ² , 蔡先明 ³ , 蔡珊 ³ , 譚小玉 ³ , 楊晴晴 ¹ , 武珊珊 ⁴ , 陳亞紅 ⁵ ,  孫鳳 ¹

1. 北京大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系（北京 100191）;
2. 英國劍橋大學臨床醫學院初級醫療中心（英國劍橋 CB1 8RN）;
3. 北京大學公共衛生學院（北京 100191）;
4. 首都醫科大學附屬北京友誼醫院國家消化系統疾病臨床醫學研究中心（北京 100050）;
5. 北京大學第三醫院呼吸與危重醫學科（北京 100191）;

關鍵詞：

SARS-CoV-2 β-冠狀病毒治療有效性系統評價 Meta 分析

DOI：

10.7507/1672-2531.202105133

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摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的系統評價 β-冠狀病毒相關呼吸道疾病治療措施的有效性。方法計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、SinoMed、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集關于 β-冠狀病毒治療有效性的隨機對照試驗（RCT）、非隨機對照試驗（non-RCT），檢索時限均為建庫至 2020 年 6 月。由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險后，采用 Stata 14.0 軟件進行 Meta 分析。結果最終納入 109 個研究，包括 23 210 例患者。系統評價結果表明，與常規診療相比，對于新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者，皮質類固醇可降低病死率、提高治愈率，而氯喹會降低治愈率。對于嚴重急性呼吸綜合征（SARS）患者，皮質類固醇會降低治愈率。對于中東呼吸綜合征（MERS）患者，利巴韋林/干擾素/利巴韋林+干擾素將使病死率增高。結論當前有限證據顯示，皮質類固醇可能對 COVID-19 患者有效，但對 SARS 患者無效；羥基氯喹或氯喹對治療 COVID-19 患者可能無效；利巴韋林/干擾素可能對 MERS 患者有害。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。

引用本文： 曾雪揚, 周慶欣, 張靖雪, 楊智榮, 蔡先明, 蔡珊, 譚小玉, 楊晴晴, 武珊珊, 陳亞紅, 孫鳳. β-冠狀病毒相關呼吸道疾病治療措施有效性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(9): 1055-1066. doi: 10.7507/1672-2531.202105133 復制

自 2019 年底暴發的新型冠狀病毒肺炎（the coronavirus disease，COVID-19）被證實為由一種新型 β-冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起^{[1, 2]}。β-冠狀病毒是冠狀病毒科 β-冠狀病毒屬的一種單鏈 RNA 病毒，它可以感染人類和多種脊椎動物，引起宿主胃腸道、呼吸系統、肝臟和神經系統疾病。除 SARS-CoV-2 引起的 COVID-19 大流行外，2002 年，同為 β-冠狀病毒屬的 SARS-CoV 引起的嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）在中國暴發^[3]；2015 年，同屬的 MERS-CoV 導致人類中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）局部暴發^[4]。此外，HCoV-HKU1 和 HCoV-OC43 也屬于 β-冠狀病毒，比其他冠狀病毒更為流行，尤其在兒童和老年人中，通常引起類似普通感冒的呼吸道癥狀^{[4, 5]}。β-冠狀病毒屬的多種病毒傳播途徑多、傳播效率高、感染后果較嚴重，對人類健康和社會穩定的影響較大。

當前，COVID-19 大流行已成為全球重大公共衛生問題^[6]，為應對 COVID-19，多個國家發布了治療指南^[7-10]，除常規診療（standard of care，SOC）之外，不同指南還推薦了抗病毒藥物、皮質類固醇（corticosteroids，COR）、恢復期血漿、干擾素、羥基氯喹或氯喹（hydroxychloroquine or chloroquine，CQ）等多種治療方法，我國從第三版新冠肺炎診療方案開始還納入了中醫治療方案^[11]。盡管如此，目前仍無針對 β-冠狀病毒的特異性藥物，且何種治療方法最為有效尚不清楚。綜合評估包括 SARS-CoV-2 在內的各種 β-冠狀病毒治療方法的有效性，可有助于優化 COVID-19 治療方案。因此，我們對 β-冠狀病毒各種干預措施的有效性進行了系統評價，以期為今后的臨床實踐提供參考。本系統評價遵循 PRISMA 規范進行報告^[12]，且已在 PROSPERO 網站注冊（注冊號：CRD42020168178）。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、非隨機對照試驗（non-randomized controlled trial，non-RCT）。

1.1.2 研究對象

5 種 β-冠狀病毒（SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-HKU1、HCoV-OC43）所致的呼吸道疾病患者。

1.1.3 干預措施

試驗組：根據我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版修訂版）》^[13]和 WHO 發布的《COVID-19 臨床管理動態指導文件》^[14]將干預措施分為以下 8 類：① 抗病毒治療：洛匹那韋/利托那韋（lopinavir/ritonavir，LPV/RIT）、阿比多爾、利巴韋林、瑞德西韋、法匹拉韋等；② 抗菌藥物（antibiotics，ABS）：阿奇霉素、鹽酸莫西沙星等；③ 中醫治療；④ 呼吸支持；⑤ COR：糖皮質激素等；⑥ 免疫治療：干擾素、托珠單抗等；⑦ CQ；⑧ 其他治療：恢復期血漿治療、阿納白介素等。對照組：安慰劑或 SOC。

1.1.4 結局指標

主要結局指標為病死率、治愈率和核酸轉陰率，次要結局指標為退熱時間和住院時間。

1.1.5 排除標準

① 非中英文文獻；② 未報告相關結局指標或數據不全；③ 重復發表的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、SinoMed、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集關于治療 β-冠狀病毒的 RCT、non-RCT，檢索時限均為建庫至 2020 年 6 月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：β-冠狀病毒、新型冠狀病毒、中東呼吸綜合征、SARS、MERS、抗病毒藥、抗生素、抗菌藥物、中藥、皮質類固醇等；英文檢索詞包括：betacoronavirus、human coronavirus HKU1、human coronavirus OC43、SARS coronavirus、MERS coronavirus、2019 novel coronavirus、antiviral agents、anti-bacterial agents、medicine、Chinese traditional、oxygen inhalation therapy、corticosteroids、immunotherapy、vasodilator agents、intestinal microecological regulator、renal replacement therapy 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。

圖1

圖選項

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1.3 文獻篩選和資料提取

由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。分別采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具^[15]和 Bias in Non-randomized Studies of Interventions（ROBINS-I）工具^[16]評價納入研究的偏倚風險。

1.5 統計分析

采用 Stata 14.0 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95% 可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用 χ² 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I² 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。在計算匯總估計值時，我們使用 0.5 的連續性校正來處理干預組和/或對照組中存在 0 事件的研究^{[17, 18]}。采用 Egger 檢驗和繪制漏斗圖評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得相關文獻 45 759 篇，經逐層篩選，最終納入 109 個研究^[19-127]，包括 23 210 例患者，涉及 3 種病毒感染類型（HCoV-HKU1 和 HCoV-OC43 未檢索到符合納入標準的研究）。文獻篩選流程及結果見圖 1。

圖1 文獻篩選流程及結果

*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=4 710）、EMbase（n=5 091）、The Cochrane Library（n=443）、Web of Science（n=21 240）、CNKI（n=5 856）、WanFang Data（n=4 712）和 SinoMed（n=3 634）

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2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

共納入 67 個研究^[20-86]報道了 SARS-CoV-2 感染的相關治療，包含 25 個 RCT^[20-44]和 42 個 non-RCT^[45-86]；40 個研究^[87-126]報道了 SARS-CoV 感染的相關治療，包含 20 個 RCT^[87-106]和 20 個 non-RCT^[107-126]；2 個 non-RCT^{[127, 128]}報道了 MERS-CoV 感染的相關治療。納入的 RCT 中，僅 8 個^{[19, 20, 23, 31, 34, 35, 38, 40]}為中等或高質量，其余 RCT 主要由于未報告盲法和未實施分配隱藏等原因，導致文獻質量較低。納入的 non-RCT 中，有 9 個^{[82, 83, 85, 120-125]}質量較低，主要是在混雜偏倚、意向干預分離偏倚條目中存在高偏倚風險。因納入文章量大，納入研究的基本特征及偏倚風險評價詳細結果略（可聯系本文通信作者獲取）。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 SARS-CoV-2 感染

2.3.1.1 病死率

共 41 個研究^{[19-23, 25, 28, 31, 33-41, 43, 45, 46, 48-53, 55, 59, 61-63, 67, 69, 71-73, 75-78, 84]}報道了病死率，包含 15 093 例患者。涉及多個干預措施的兩兩比較，每種比較納入研究數很少，且大多干預措施的病死率的差異并無統計學意義。1 個 RCT^[23]顯示，與 SOC 相比，COR 可降低病死率［RR=0.88，95%CI（0.79，0.96），P=0.01］。1 個 non-RCT^[59]報道，48 小時內使用 COR 的病死率低于超過 48 小時后使用的病死率［RR=0.04，95%CI（0.01，0.13），P<0.001］。2 個 non-RCT^{[45, 48]}顯示，使用 CQ 的病死率高于 SOC［RR=1.89，95%CI（1.24，2.90），P=0.003］；1 個 non-RCT^[45]顯示，CQ 組的病死率高于 ABS 組［RR=2.00，95%CI（1.25，3.21），P=0.004］。2 個 non-RCT^{[45, 48]}顯示，CQ+ABS/SOC 組的病死率高于 SOC 組［RR=2.01，95%CI（1.47，2.73），P<0.001］；1 個 non-RCT^[45]顯示，ABS+SOC 組的病死率高于 SOC 組［RR=2.58，95%CI（1.69，3.95），P<0.001］。結果見表 1。

表1 Meta 分析結果匯總表

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表1 Meta 分析結果匯總表

結局指標（干預組 vs. 對照組）	納入研究數	異質性檢驗結果		效應模型	Meta 分析結果
結局指標（干預組 vs. 對照組）	納入研究數	P 值	I² 值	效應模型	RR（95%CI）	P 值
病死率
SARS-CoV-2 （RCT）
CQ_HD vs. SOC	1^[38]	?	?	?	1.00（0.02，51.06）	1.00
CQ_LD vs. SOC	1^[39]	?	?	?	1.00（0.02，53.77）	1.00
CQ_LD vs. CQ_HD	1^[40]	?	?	?	0.38（0.13，1.12）	0.08
TCM vs. SOC	2^{[28, 31]}	0.14	0.0%	固定	0.38（0.10，1.38）	0.14
UMI vs. SOC	1^[35]	?	?	?	0.49（0.01，25.92）	0.73
LPV/RIT vs. SOC	2^{[33, 35]}	0.42	0.0%	固定	0.76（0.39，1.48）	0.42
LPV/RIT vs. UMI	1^[35]	?	?	?	1.03（0.02，53.35）	0.99
COR vs. SOC	1^[23]	?	?	?	0.88（0.79，0.96）	0.01
CON_PLA vs. SOC	1^[25]	?	?	?	0.65（0.29，1.47）	0.30
IFN-b1a vs. SOC	1^[21]	?	?	?	0.50（0.24，1.04）	0.06
REM_10 vs. PLA	2^{[19, 34]}	0.03	56.3%	隨機	0.74（0.41，1.36）	0.33
REM_5 vs. REM_10	1^[22]	?	?	?	0.75（0.40，1.39）	0.36
LPV/RIT+RIB+IFN vs. LPV/RIT	1^[36]	?	?	?	0.48（0.01，24.61）	0.72
FAV vs. UMI	1^[37]	?	?	?	1.03（0.02，52.56）	0.99
ALA vs. PLA	1^[41]	?	?	?	0.48（0.18，1.26）	0.14
BAL vs. FAV	1^[43]	?	?	?	0.90（0.02，50.50）	0.96
BAL vs. SOC	1^[43]	?	?	?	1.00（0.05，55.52）	1.00
FAV vs. SOC	1^[43]	?	?	?	1.11（0.02，61.69）	0.96
RUX vs. PLA	1^[20]	?	?	?	0.15（0.01，3.10）	0.22
SARS-CoV-2 （non-RCT）
CQ_LD vs. SOC	3^{[52, 55, 73]}	0.08	79.6%	隨機	0.79（0.26，2.43）	0.68
CQ vs. SOC	2^{[45, 48]}	0.01	37.3%	隨機	1.89（1.24，2.90）	0.003
CQ vs. ABS	1^[45]	?	?	?	2.00（1.25，3.21）	0.004
CQ+ABS vs. CQ	2^{[45, 48]}	0.03	67.4%	隨機	1.05（0.66，1.69）	0.83
CQ+ABS vs. ABS	1^[45]	?	?	?	2.58（1.69，3.95）	<0.001
CQ+ABS vs. SOC	2^{[45, 48]}	1.00	0.0%	固定	2.01（1.47，2.73）	<0.001
TCM vs. SOC	4^{[62, 63, 67, 78]}	0.50	0.0%	固定	0.76（0.35，1.68）	0.50
UMI vs. SOC	3^{[53, 61, 77]}	0.86	0.0%	固定	0.83（0.11，6.05）	0.86
LPV/RIT vs. SOC	1^[69]	?	?	?	1.06（0.31，3.54）	0.93
COR vs. SOC	3^{[72, 75, 84]}	0.99	0.0%	固定	0.56（0.29，1.07）	0.08
TCZ vs. SOC	4^{[50, 51, 71, 76]}	0.04	83.5%	隨機	0.69（0.14，3.31）	0.65
ANA_HD vs. SOC	1^[49]	?	?	?	0.24（0.07，0.79）	0.03
LPV/RIT+CQ+ABS vs. CQ+ABS	1^[46]	?	?	?	0.14（0.01，2.39）	0.18
COR<48 vs. COR>48	1^[59]	?	?	?	0.04（0.01，0.13）	<0.001
SARS-CoV （RCT）
TCM vs. SOC	13^{[86, 88, 90-93, 96, 97, 100-104]}	0.99	0.0%	固定	0.36（0.21，0.63）	<0.001
TCM vs. COR	1^[99]	?	?	?	1.00（0.02，55.04）	1.00
COR vs. PLA	1^[98]	?	?	?	0.79（0.01，44.97）	0.91
RIB+ABS vs. IFN-a+COR+ABS	1^[87]	?	?	?	0.43（0.09，1.96）	0.27
IFN-α+COR+ABS vs. ABS	1^[87]	?	?	?	0.10（0.00，2.17）	0.14
SARS-CoV （non-RCT）
TCM vs. SOC	10^{[110, 113, 114, 116-118, 121-124]}	0.99	0.0%	固定	0.29（0.17，0.50）	<0.001
COR vs. SOC	2^{[112, 115]}	0.91	0.0%	固定	7.86（1.49，41.34）	0.02
PS_COR vs. NO_PS_COR	1^[111]	?	?	?	1.08（0.29，9.70）	0.95
CON_PLA vs. COR	1^[106]	?	?	?	0.10（0.01，1.96）	0.13
RIB vs. SOC	2^{[107, 109]}	0.86	0.0%	固定	1.05（0.63，1.75）	0.86
ADD_COR vs. NON-ADD_COR	1^[119]	?	?	?	0.58（0.03，13.31）	0.73
TCM vs. RIB+COR	1^[125]	?	?	?	0.23（0.01，5.90）	0.38
IFN-a1 vs. SOC	1^[120]	?	?	?	0.47（0.02，13.04）	0.66
MERS-CoV （non-RCT）
RIB+IFN or RIB or IFN vs. SOC	1^[127]	?	?	?	1.17（1.02，1.35）	0.03
IFN-a2a vs. IFN-b1a	1^[126]	?	?	?	1.33（0.80，2.20）	0.27
治愈率
SARS-CoV-2 （RCT）
COR vs. SOC	1^[23]	?	?	?	1.06（1.02，1.10）	0.01
TCM vs. SOC	4^{[24, 26, 32, 35]}	0.11	63.1%	隨機	1.17（0.97，1.42）	0.11
REM_10 vs. PLA	2^{[19, 34]}	0.09	34.6%	隨機	1.13（0.98，1.30）	0.09
IFN-b1a vs. SOC	1^[21]	?	?	?	1.25（0.91，1.72）	0.17
REM_5 vs. REM_10	1^[22]	?	?	?	1.15（0.96，1.37）	0.12
CON_PLA vs. SOC	1^[25]	?	?	?	1.42（0.89，2.24）	0.14
SARS-CoV-2 （non-RCT）
COR vs. SOC	2^{[72, 84]}	0.09	34.0%	隨機	1.15（0.93，1.42）	0.20
TCM vs. SOC	6^{[58, 63, 67, 78, 79, 83]}	0.24	0.0%	固定	1.36（0.81，2.30）	0.24
TCZ vs. SOC	3^{[50, 51, 71]}	0.04	73.9%	隨機	0.95（0.60，1.51）	0.84
CQ vs. SOC	1^[48]	?	?	?	0.81（0.71，0.93）	0.003
CQ_LD vs. SOC	2^{[52, 55]}	0.99	0.0%	固定	0.81（0.62，1.06）	0.13
CQ_LD+ABS+Zin vs. CQ_LD+ABS	1^[70]	?	?	?	1.13（1.04，1.22）	0.003
CQ+ABS vs. SOC	1^[48]	?	?	?	0.88（0.78，0.98）	0.03
CQ+ABS vs. CQ	1^[48]	?	?	?	1.08（0.92，1.26）	0.34
LPV/RIT+CQ+ABS vs. CQ+ABS	1^[46]	?	?	?	7.00（1.00，44.61）	0.04
ANA_HD vs. SOC	1^[49]	?	?	?	1.02（0.52，2.04）	0.95
COR<48 vs. COR>48	1^[59]	?	?	?	4.83（2.20，10.58）	<0.001
UMI vs. SOC	1^[77]	?	?	?	0.95（0.85，1.06）	0.36
SARS-CoV （RCT）
TCM vs. SOC	8^{[86, 90, 91, 93, 97, 101, 103, 104]}	0.27	0.0%	固定	1.27（0.83，1.95）	0.27
TCM vs. COR	1^[99]	?	?	?	1.00（0.02，55.27）	1.00
COR vs. PLA	1^[98]	?	?	?	1.02（0.02，58.42）	0.99
RIB+ABS vs. IFN-a+COR+ABS	1^[87]	?	?	?	1.08（0.96，1.21）	0.22
IFN-α+COR+ABS vs. ABS	1^[87]	?	?	?	1.08（0.97，1.20）	0.16
SARS-CoV （non-RCT）
TCM vs. SOC	7^{[110, 113, 114, 116, 117, 121, 122]}	0.07	73.5%	隨機	1.15（0.99，1.33）	0.07
COR vs. SOC	2^{[112, 115]}	0.99	0.0%	固定	0.90（0.86，0.94）	<0.001
ADD_COR vs. NON-ADD_COR	1^[119]	?	?	?	1.03（0.90，1.17）	0.71
核酸轉陰率
SARS-CoV-2 （RCT）
UMI vs. SOC	1^[35]	?	?	?	1.20（0.90，1.59）	0.22
CQ_HD vs. SOC	1^[38]	?	?	?	0.95（0.78，1.15）	0.58
CQ_LD vs. SOC	1^[39]	?	?	?	1.00（0.02，53.89）	1.00
TCM vs. SOC	4^{[24, 26, 27, 30]}	0.07	38.7%	隨機	1.07（0.93，1.23）	0.37
LPV/RIT vs. SOC	1^[35]	?	?	?	1.12（0.83，1.50）	0.47
LPV/RIT vs. UMI	1^[35]	?	?	?	0.93（0.79，1.11）	0.43
NOV+LPV/RIT vs. LPV/RIT	1^[42]	?	?	?	1.35（0.89，2.06）	0.16
NOV+LPV/RIT vs. NOV	1^[42]	?	?	?	1.24（0.84，1.83）	0.29
NOV vs. LPV/RIT	1^[42]	?	?	?	1.10（0.68，1.75）	0.70
BAL vs. FAV	1^[43]	?	?	?	0.90（0.53，1.54）	0.70
BAL vs. SOC	1^[43]	?	?	?	0.71（0.47，1.09）	0.12
FAV vs. SOC	1^[43]	?	?	?	0.79（0.54，1.15）	0.21
LPV/RIT+RIB+IFN vs. LPV/RIT	1^[36]	?	?	?	0.97（0.85，1.10）	0.60
SARS-CoV-2 （non-RCT）
UMI vs. SOC	5^{[53, 65, 74, 77, 80]}	0.05	57.0%	隨機	1.05（0.89，1.23）	0.55
CQ_LD vs. SOC	3^{[52, 54, 82]}	0.06	88.5%	隨機	1.20（0.53，2.70）	0.66
TCM vs. SOC	2^{[67, 79]}	0.98	0.0%	固定	1.19（0.92，1.54）	0.18
LPV/RIT vs. SOC	2^{[65, 80]}	0.77	0.0%	固定	0.97（0.81，1.17）	0.77
LPV/RIT vs. UMI	1^[80]	?	?	?	0.96（0.65，1.42）	0.85
COR vs. SOC	1^[72]	?	?	?	1.30（0.98，1.72）	0.07
LPV/RIT+UMI vs. SOC	1^[65]	?	?	?	0.72（0.50，1.05）	0.09
FAV vs. LPV/RIT	1^[81]	?	?	?	1.00（0.02，51.51）	1.00
SARS-CoV （RCT）
COR vs. PLA	1^[98]	?	?	?	1.02（0.02，58.42）	0.99
?：不涉及；CQ_HD：高劑量氯喹或羥基氯喹；CQ_LD：低劑量氯喹或羥基氯喹；SOC：常規診療；TCM：中藥；UMI：阿比多爾；LPV/RIT：洛匹那韋/利托那韋；COR：皮質類固醇，包括地塞米松、氫化可的松等；CON_PLA：恢復期血漿治療；IFN：干擾素；REM_10：瑞德西韋使用 10 天；PLA：安慰劑；REM_5：瑞德西韋使用 5 天；RIB：利巴韋林；FAV：法匹拉韋；ALA：己二酸；BAL：巴洛沙韋；RUX：蘆可替尼；ABS：抗菌藥物；NOV：樂復能；IFN-α：干擾素-α；IFN-b1a：干擾素-b1a；TCZ：托珠單抗；ANA_HD：高劑量阿納白介素；COR<48：48 小時內使用 COR；COR>48：48 小時后使用激素；PS_COR：脈沖類固醇；NO_PS_COR：非脈沖類固醇；ADD_COR：激素加量；NON-ADD_COR：激素不加量；IFN-a2a：干擾素-a2a；IFN-a1：干擾素-a1；ZIN：鋅。

2.3.1.2 治愈率

共 29 個研究^{[19, 21-26, 32, 34, 35, 46, 48-52, 55, 58, 59, 63, 67, 70-72, 77-79, 83, 84]}報道了治愈率，包括 12 789 例患者。涉及多個干預措施的兩兩比較，每種比較納入研究數很少，且大多干預措施治愈率之間的差異并無統計學意義。1 個 RCT^[23]顯示，與 SOC 相比，COR 可提高治愈率［RR=1.06，95%CI（1.02，1.10），P=0.01］。1 個 non-RCT^[59]顯示，48 小時內使用 COR 治愈率低于超過 48 小時使用［RR=4.83，95%CI（2.20，10.58），P<0.001］。1 個 non-RCT^[70]顯示，低劑量 CQ、ABS 和 Zin 聯合治療組的治愈率高于未加 Zin 治療組［RR=1.13，95%CI（1.04，1.22），P=0.003］。1 個 non-RCT^[48]顯示，CQ+ABS 組治愈率低于 SOC 組［RR=0.88，95%CI（0.78，0.98），P=0.03］。結果見表 1。

2.3.1.3 核酸轉陰率

共 22 個研究^{[22, 26, 27, 30, 35, 36, 38, 39, 42, 43, 52-54, 65, 67, 72, 74, 77, 79-82]}報道了核酸轉陰率，包括 2 226 例患者。涉及多個干預措施的兩兩比較，每種比較納入研究數很少，所有干預措施核酸轉陰率之間的差異并無統計學意義。結果見表 1。

2.3.1.4 退熱時間和住院時間

2 個 RCT^{[24, 29]}顯示，中醫治療組的退熱時間比 SOC 組短［MD=?1.71，95%CI（?3.19，?0.22），P=0.02］。但 6 個 non-RCT^{[57, 58, 78, 79, 83, 85]}的 Meta 分析結果顯示組間差異并無統計學意義［MD=?0.69，95%CI（?1.70，0.33），P=0.18］。1 個 RCT^[36]顯示，與 SOC 組相比，干擾素-1b+利巴韋林組住院時間較短［MD=?5.50，95%CI（?7.29，?3.71），P<0.001］。1 個 RCT^[27]顯示，與 SOC 組相比，中醫治療組住院時間較短［MD=?7.95，95%CI（?14.66，?1.24），P=0.02］。6 個 non-RCT^{[58, 62, 63, 67, 78, 83]}的 Meta 分析結果顯示，與 SOC 組相比，中醫治療組住院時間較短［MD=?3.28，95%CI（?6.40，?0.15），P=0.04］。此外，1 個 non-RCT^[45]顯示，與其他治療組相比，CQ 組的住院時間更長。

2.3.2 SARS-CoV 感染

2.3.2.1 病死率

13 個 RCT^{[86, 88, 90-93, 96, 97, 100-104]}［RR=0.36，95%CI（0.21，0.63），P<0.001］和 10 個 non-RCT^{[110, 113, 114, 116-118, 121-124]}［RR=0.29，95%CI（0.17，0.50），P<0.001］的 Meta 分析結果均顯示，與 SOC 組相比，中醫治療組可降低病死率。而 2 個 non-RCT^{[112, 115]}的 Meta 分析結果顯示，與 SOC 相比，COR 組病死率升高［RR=7.86，95%CI（1.49，41.34），P=0.02］。結果見表 1。

2.3.2.2 治愈率

8 個 RCT^{[86, 90, 91, 93, 97, 101, 103, 104]}［RR=1.27，95%CI（0.83，1.95），P=0.27］和 7 個 non-RCT^{[110, 113, 114, 116, 117, 121, 122]}［RR=1.15，95%CI（0.99，1.33），P=0.07］的 Meta 分析顯示，SOC 組與中醫治療組治愈率的差異無統計學意義。2 個 non-RCT^{[112, 115]}顯示，與 SOC 組相比，COR 組治愈率較低［RR=0.90，95%CI（0.86，0.94），P<0.001］。結果見表 1。

2.3.2.3 退熱時間和住院時間

6 個 RCT^{[88, 89, 91, 94, 101, 104]}［MD=?2.24，95%CI（?2.74，?1.73），P<0.001］和 3 個 non-RCT^{[110, 121, 124]}［MD=?1.14，95%CI（?2.49，?0.40），P<0.001］Meta 分析結果顯示，與 SOC 組相比，中醫治療組的退熱時間較短。3 個 RCT^{[95, 100, 104]}Meta 分析結果顯示，與 SOC 組相比，中醫治療組的住院時間較短［MD=?2.91，95%CI（?3.91，?1.92），P<0.001］。結果見表 1。

2.3.3 MERS-CoV 感染

2.3.3.1 病死率

1 個 non-RCT^[127]顯示，與 SOC 相比，利巴韋林/干擾素/利巴韋林+干擾素組的病死率更高［RR=1.17，95%CI（1.02，1.35），P=0.03］。結果見表 1。

2.4 亞組分析、敏感性分析和發表偏倚檢驗

由于大多數結局指標僅納入 1～3 個研究，無法進行亞組分析。僅納入高質量研究進行敏感性分析，結果未發生方向性改變，提示結果較穩健。針對 SARS-CoV 感染患者中醫治療組與 SOC 組病死率的比較繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右分布基本對稱，結合 Egger 檢驗結果［RCT：P=0.634；non-RCT：P=0.59］，提示存在發表偏倚的可能性較小。

3 討論

本研究系統評價 β-冠狀病毒治療措施的有效性，結果顯示，大多數干預措施的病死率和治愈率無明顯差異。當前有限證據表明，在 SARS-CoV-2 感染患者中，與 SOC 相比，COR 可降低病死率和提高治愈率，而 CQ 卻使得病死率升高、治愈率降低。在 SARS-CoV 感染患者中，與 SOC 相比，中醫治療可降低病死率并縮短退熱時間和住院時間，而 COR 導致病死率升高、治愈率降低。在 MERS-CoV 感染患者中，使用干擾素和利巴韋林的患者病死率高于 SOC 組，但在 SARS-CoV-2 感染患者中，這兩種藥物聯合使用能縮短住院時間。

與先前研究一致^[128-130]，本研究結果也顯示，COR 對 SARS-CoV-2 感染患者有效。對于 COR 的使用，最大的爭議在于使用時機和如何根據患者病情嚴重程度用藥，本研究結果顯示在 SARS-CoV-2 感染患者疾病嚴重程度從輕到重進展的 48 小時內應用 COR 效果更佳，這可能由于重度 SARS-CoV-2 感染患者更可能發生全身炎癥反應，導致肺損傷和多系統器官功能障礙，而糖皮質激素具有抗炎和免疫抑制作用，可以防止或減輕這些傷害^{[7, 131]}。

對于 SARS-CoV-2 感染患者，應用 CQ 將升高病死率、降低治愈率并延長住院時間。盡管有研究報道 CQ 在體外可抑制 SARS-CoV-2 的復制^[132]，但先前多個研究結果顯示 CQ 對治療 SARS-CoV-2 感染患者無效，且增加了不良反應發生風險^[133-136]，因此不建議對 SARS-CoV-2 感染患者使用 CQ。與 SOC 相比，中醫治療組能縮短退熱時間和住院時間，提示對于 SARS-CoV-2 感染患者，中醫治療其與其他治療手段相結合可能會提高治療效率。

與先前研究一致^[137]，本研究結果顯示，對于 SARS-CoV 感染患者，與 SOC 相比，應用 COR 將升高病死率、降低治愈率，這一結果與 SARS-CoV-2 感染患者相反。這可能由于 SARS-CoV 發現較晚，而大多數 SARS-CoV 感染患者被診斷為肺炎支原體、衣原體或嗜肺軍團菌感染引起的肺炎，因此醫生多使用抗菌藥物和大劑量 COR，而未使用抗病毒藥物，導致患者錯過治療時機^{[138, 139]}。而 SARS-CoV-2 在暴發之初就采用核酸序列檢測，為后續的抗病毒治療提供了藥理支持^[140]。因此，關于 COR 對 SARS-CoV 感染患者的真實治療效果如何，仍有待商榷。

與先前研究一致^[141-143]，本研究提示中醫治療能降低 SARS-CoV 感染患者病死率、提高治愈率并縮短住院時間和退熱時間。我國新型冠狀病毒肺炎診療方案從第三版開始便納入了中醫治療方案，并從第四版開始加入了中藥注射劑的應用^{[11, 144]}。無論是 SARS-CoV 還是 SARS-CoV-2 感染患者，最常用的中藥是甘草、黃芪、半夏、連翹，具有清熱解毒、祛痰濕、益氣的作用，且這些中藥已被證實具有廣泛的藥理作用，包括抗炎、抗病毒、解熱、抗氧化和免疫調節作用^[145-148]。然而，由于中藥種類繁多、用藥方案復雜，研究之間存在較大異質性，仍值得進一步研究。

本研究發現關于 MERS-CoV 干預措施相關研究較少，結果提示，利巴韋林、干擾素或兩種藥物聯用均會使病死率升高，但在 SARS-CoV-2 感染患者中，這兩種藥物卻可縮短住院時間。這一爭議性結果可能與兩種病毒之間的差異有關，也可能與相關研究較少、證據不足有關，因此仍需要尋求更多證據來評價。

本研究的局限性：① 由于許多干預措施的研究數量較少，且大多存在樣本量較小、研究間變異性較大等問題，因此本研究結果的證據質量多為低或極低，限制了對于結果的解釋；② 本研究結果提示中醫治療對于 β-冠狀病毒相關呼吸道疾病有效，但由于中醫治療方案多為各種方劑，且不同研究所用的藥方、療程、用量等各不相同，研究間異質性大，難以進行定量分析，因此本研究并未提取詳細的中醫治療方案，而是統一將其歸為一類分析，未對中醫治療的具體內容進行描述和比較。

綜上所述，在 SARS-CoV-2 感染患者中，使用糖皮質激素可降低病死率，提高治愈率，尤其是對重癥患者，應在 48 小時內使用。CQ 治療可能給 SARS-CoV-2 感染患者帶來負面影響，因此不建議使用 CQ 治療 SARS-CoV-2 感染患者。對于 SARS-CoV 感染患者，建議使用中醫治療，而謹慎使用或不使用糖皮質激素。干擾素和利巴韋林可能使 MERS-CoV 患者病死率升高，但對 SARS-CoV-2 感染患者卻有積極作用。