引用本文： 張欣怡, 鄒瑞基, 鄒忠晴, 張麗, 牛挺. 雙次自體造血干細胞移植對新診斷多發性骨髓瘤療效的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(9): 1048-1054. doi: 10.7507/1672-2531.202104060 復制
多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細胞惡性增殖性疾病，約占惡性血液腫瘤的 10%[1,2]。21 世紀 MM 治療全面邁入以硼替佐米、來那度胺等為代表的新藥時代，但大劑量化療序貫自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）仍被認為是新診斷 MM（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）患者的標準一線鞏固治療[3]。為使 NDMM 患者獲得更好的緩解并改善其預后，1997 年阿肯色大學提出“全面治療”方案[4,5]，首次對 NDMM 患者進行雙次 ASCT 治療，即第一次 ASCT 后、6 個月內進行第二次 ASCT 治療[4]。該團隊的研究[4,5]肯定了雙次 ASCT 與全程化療相比，在提高完全緩解率（complete response，CR）、無進展生存率（progression-free survival，PFS）及總生存率（overall survival，OS）方面具有優勢。2003 年法國 IFM94 研究[6]首次通過隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）比較單、雙次 ASCT 對 NDMM 的治療效果，結果表明雙次 ASCT 可提高 NDMM 患者 PFS 和 OS。然而，后續比較單、雙次 ASCT 的多項研究結果并不統一[7-10]。2009 年美國莫菲特癌癥中心曾發表一篇相關的 Meta 分析[12]，但其納入的原始研究中，1 個[13]被撤回，另一個[14]的處理措施并非單、雙次 ASCT。另外，現階段美國 BMT CTN0702 研究[9]和歐洲 EMN02/HO95 研究[10]的結果陸續發表，2009 年的 Meta 分析結果已缺乏時效性。因此，本研究系統評價雙次和單次 ASCT 對 NDMM 患者的療效，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。
1.1.2 研究對象
NDMM 患者，其種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：接受雙次 ASCT 治療；對照組：接受單次 ASCT 治療。
1.1.4 結局指標
① 部分緩解率（partial response，PR）；② PFS；③ OS；④ 治療相關死亡率（treatment-related mortality，TRM）。
1.1.5 排除標準
① 研究設計不嚴謹，資料不完整；② 非中、英文文獻；③ 相同研究的重復發表；④ 納入對象包含經治療后復發的 MM。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集 NDMM 患者雙次 ASCT 和單次 ASCT 比較的 RCT，檢索時限均從建庫截至 2021 年 2 月。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：多發性骨髓瘤、雙次自體造血干細胞移植等；英文檢索詞包括：multiple myeloma、myeloma*、tandem transplant*、double transplant*、second transplant*、tandem auto-SCT、double auto-SCT、second auto-SCT、tandem ASCT、double ASCT、second ASCT、double myeloablative、tandem myeloablative、second myeloablative、double HSCT、tandem HSCT、second HSCT、tandem AHCT、double AHCT、second AHCT、random*、blind、blinded、controlled clinical trial*等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT 偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，時間事件變量采用危險比（hazard ratio，HR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95% 可信區間（confidence interval，CI）。如果 HR 不能從原文直接獲取，則根據 Parmar 等[15]提供的方法獲取相關參數間接計算 HR。當原文提供了 PFS 和 OS 的生存曲線時，則使用 Engauge Digitizer 軟件提取每個時間點的生存概率，然后將數據輸入 Tierney 等[16]開發的 HR 計算電子表格模板，并使用其估計的 HR 和 95%CI 進行分析。如果上述方法均不能提取 HR，則根據事件發生數提取 RR 代替 HR。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。本 Meta 分析按照 PRISMA 規范進行報告[17]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 384 篇，經逐層篩選，最終納入 6 個 RCT[6-10,18]，包括 2 226 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 PR
共納入 5 個 RCT[6-9,18]，分別根據國際骨髓瘤工作小組[19]或歐洲血液和骨髓移植組織[20]提出的標準，報道了 NDMM 患者接受雙次或單次 ASCT 后的療效。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與單次 ASCT 相比，雙次 ASCT 可使更多 NDMM 患者治療后達到良好部分緩解（very good partial response，VGPR）及以上療效［RR=1.12，95%CI（1.01，1.25），P=0.03］。2 個 RCT[6,8]報道了治療后達到 PR 及以上療效的人數。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組 PR 及以上療效的差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.93，1.08），P=0.97］（表 3）。
表3
雙次和單次 ASCT 比較治療 NDMM 患者的 Meta 分析結果
2.3.2 PFS
共納入 5 個 RCT[6-10]報道了 NDMM 患者 PFS 的隨訪數據。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與單次 ASCT 相比，雙次 ASCT 可提高 NDMM 患者 2～6 年 PFS［2 年：HR=0.77，95%CI（0.66，0.89），P=0.000 6；4 年：HR=0.81，95%CI（0.72，0.92），P=0.000 8；6 年：HR=0.86，95%CI（0.76，0.97），P=0.01］。其中 2 個 RCT[9,10]對 NDMM 患者進行了高危和標危分組。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與單次 ASCT 相比，從第 2 年起，雙次 ASCT 可持續提高高危組 NDMM 患者的 PFS［2 年：RR=0.49，95%CI（0.28，0.86），P=0.01；5 年：HR=0.61，95%CI（0.43，0.85），P=0.004］。而對于標危組，在隨訪 5 年時間內，雙次和單次 ASCT 在 PFS 方面的差異沒有統計學意義（表 3）。
2.3.3 5 年 OS
共納入 4 個 RCT[6,8- 10]報道了隨訪 5 年的 OS 數據。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與單次 ASCT 相比，雙次 ASCT 對提高 NDMM 患者 5 年 OS 無明顯優勢［HR=0.87，95%CI（0.73，1.04），P=0.12］。其中 2 個 RCT[9,10]進行了高危、標危分組。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組患者 5 年 OS 的差異沒有統計學意義（表 3）。
2.3.4 TRM
共納入 5 個 RCT[6-9,18]報道了患者 TRM。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組治療后 TRM 的差異沒有統計學意義［RR=1.26，95%CI（0.79，2.01），P=0.33］（表 3）。
3 討論
本研究對雙次和單次 ASCT 治療 NDMM 的預后價值進行 Meta 分析，結果顯示：與單次 ASCT 相比，雙次 ASCT 可使更多 NDMM 患者獲得 VGPR 及以上的療效，且可提高患者 2～6 年 PFS，且并未增加患者的 TRM。2018 年的一個網狀 Meta 分析[21]結果指出：與單次 ASCT 治療相比，接受雙次 ASCT 可使 NDMM 患者獲得更長的 PFS；2010 年意大利的 GIMEMA-MMY-3006 研究[22,23]中也成功使用不同新藥方案聯合雙次 ASCT 治療 NDMM 獲得良好療效，和我們的研究結果一致。但 2009 年美國莫菲特癌癥中心的 Meta 分析[12]結果認為雙次 ASCT 會增加 TRM，與本文結果存在差異，結合本文前述原因，我們認為本研究結果可能更有準確性和時效性。
本文對 NDMM 患者進行高危、標危的亞組分析顯示，雙次 ASCT 可從第 2 年起持續提高高危組的 PFS，但不能提高標危組 5 年 PFS，說明雙次 ASCT 在 PFS 方面的主體獲益群體是高危 NDMM 患者，而對標危 NDMM 患者的價值在當前隨訪時間內還未體現。既往的研究結果也支持這一結論，2013 年意大利博洛尼亞大學醫學院血液學研究所等對歐洲研究進行的整合分析[24]表明，雙次 ASCT 在提高 PFS 方面的最大獲益人群分別是攜帶 t（4；14）和/或 del（17p）的高危患者及硼替佐米誘導治療后未獲得 CR 的患者。因此，國際骨髓瘤工作組在攜帶高危細胞遺傳學異常的 NDMM 治療共識[25]中建議對高危組、尤其是攜帶 t（4；14）和/或 del（17p）的患者進行雙次 ASCT 治療。但需要注意的是，本次納入的研究中只有 2 個 RCT[9,10]按照高危、標危進行了分組，且對高危組的定義存在差異，因此，本文結論在外推性受限，需更多樣本量的高質量研究驗證。
本研究暫未發現雙次 ASCT 在 OS 方面的優勢。2012 年歐洲 Hovon-65/GMMG-HD4 研究[26]發現，雙次 ASCT 在提高 NDMM 患者 OS 方面是一個獨立的優勢因素；2018 年意大利博洛尼亞大學醫學院血液學研究所分析[27]表明，接受雙次 ASCT 可明顯提高攜帶 t（4；14）和/或 del（17p）高危患者 10 年 OS。考慮研究結果不同的可能原因為：① 對于沒有提供 HR 的原始研究，本文采用生存曲線提取法推算 HR，存在誤差；② 本研究以 5 年為 OS 隨訪時間節點，而部分納入研究[7,9,10]缺乏長期隨訪數據，無法評估長期 OS 療效；③ 不同研究在 ASCT 前的誘導、ASCT 后的維持階段新藥使用并不統一，這些 ASCT 治療以外的誘導、維持治療差異必然會對 OS 產生影響[23,26,28]；④ 真實世界中部分復發患者會接受挽救性的延遲 ASCT，可能會對單、雙次 ASCT 在 OS 方面的結果產生影響；但納入本文的原始研究中，試驗組采用雙次 ASCT 的標準操作，對照組采用單次 ASCT 的一線鞏固，既往文獻中并未針對后者接受挽救 ASCT 的患者、也并未針對兩組中接受延遲 ASCT 患者進行亞組分析。因此，本文無法針對單次 ASCT 序貫挽救性延遲 ASCT 與雙次 ASCT 對 OS 結局的影響進行 Meta 分析，也無法評估延遲 ASCT 對于單次、雙次 ASCT 治療 MM 的影響。因此，雙次 ASCT 對 NDMM 患者，尤其是高危組的長期 OS 的影響仍需持續關注。
本研究的局限性：① 納入研究數量較少，影響研究結果的把握度；② 本文納入研究在結果報道、干預措施、高危定義等方面均存在一定差異，但由于數據缺乏，無法針對可能的臨床異質性原因進行深入分析，可能影響結果的準確性。
綜上所述，現有證據表明，與單次 ASCT 相比，雙次 ASCT 可提高 NDMM 患者 VGPR 獲益率、提高高危組 PFS，且安全可行。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細胞惡性增殖性疾病，約占惡性血液腫瘤的 10%[1,2]。21 世紀 MM 治療全面邁入以硼替佐米、來那度胺等為代表的新藥時代，但大劑量化療序貫自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）仍被認為是新診斷 MM（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）患者的標準一線鞏固治療[3]。為使 NDMM 患者獲得更好的緩解并改善其預后，1997 年阿肯色大學提出“全面治療”方案[4,5]，首次對 NDMM 患者進行雙次 ASCT 治療，即第一次 ASCT 后、6 個月內進行第二次 ASCT 治療[4]。該團隊的研究[4,5]肯定了雙次 ASCT 與全程化療相比，在提高完全緩解率（complete response，CR）、無進展生存率（progression-free survival，PFS）及總生存率（overall survival，OS）方面具有優勢。2003 年法國 IFM94 研究[6]首次通過隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）比較單、雙次 ASCT 對 NDMM 的治療效果，結果表明雙次 ASCT 可提高 NDMM 患者 PFS 和 OS。然而，后續比較單、雙次 ASCT 的多項研究結果并不統一[7-10]。2009 年美國莫菲特癌癥中心曾發表一篇相關的 Meta 分析[12]，但其納入的原始研究中，1 個[13]被撤回，另一個[14]的處理措施并非單、雙次 ASCT。另外，現階段美國 BMT CTN0702 研究[9]和歐洲 EMN02/HO95 研究[10]的結果陸續發表，2009 年的 Meta 分析結果已缺乏時效性。因此，本研究系統評價雙次和單次 ASCT 對 NDMM 患者的療效，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT。
1.1.2 研究對象
NDMM 患者，其種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：接受雙次 ASCT 治療；對照組：接受單次 ASCT 治療。
1.1.4 結局指標
① 部分緩解率（partial response，PR）；② PFS；③ OS；④ 治療相關死亡率（treatment-related mortality，TRM）。
1.1.5 排除標準
① 研究設計不嚴謹，資料不完整；② 非中、英文文獻；③ 相同研究的重復發表；④ 納入對象包含經治療后復發的 MM。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集 NDMM 患者雙次 ASCT 和單次 ASCT 比較的 RCT，檢索時限均從建庫截至 2021 年 2 月。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：多發性骨髓瘤、雙次自體造血干細胞移植等；英文檢索詞包括：multiple myeloma、myeloma*、tandem transplant*、double transplant*、second transplant*、tandem auto-SCT、double auto-SCT、second auto-SCT、tandem ASCT、double ASCT、second ASCT、double myeloablative、tandem myeloablative、second myeloablative、double HSCT、tandem HSCT、second HSCT、tandem AHCT、double AHCT、second AHCT、random*、blind、blinded、controlled clinical trial*等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT 偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，時間事件變量采用危險比（hazard ratio，HR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95% 可信區間（confidence interval，CI）。如果 HR 不能從原文直接獲取，則根據 Parmar 等[15]提供的方法獲取相關參數間接計算 HR。當原文提供了 PFS 和 OS 的生存曲線時，則使用 Engauge Digitizer 軟件提取每個時間點的生存概率，然后將數據輸入 Tierney 等[16]開發的 HR 計算電子表格模板，并使用其估計的 HR 和 95%CI 進行分析。如果上述方法均不能提取 HR，則根據事件發生數提取 RR 代替 HR。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。本 Meta 分析按照 PRISMA 規范進行報告[17]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 384 篇，經逐層篩選，最終納入 6 個 RCT[6-10,18]，包括 2 226 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 PR
共納入 5 個 RCT[6-9,18]，分別根據國際骨髓瘤工作小組[19]或歐洲血液和骨髓移植組織[20]提出的標準，報道了 NDMM 患者接受雙次或單次 ASCT 后的療效。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與單次 ASCT 相比，雙次 ASCT 可使更多 NDMM 患者治療后達到良好部分緩解（very good partial response，VGPR）及以上療效［RR=1.12，95%CI（1.01，1.25），P=0.03］。2 個 RCT[6,8]報道了治療后達到 PR 及以上療效的人數。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組 PR 及以上療效的差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.93，1.08），P=0.97］（表 3）。
表3
雙次和單次 ASCT 比較治療 NDMM 患者的 Meta 分析結果
2.3.2 PFS
共納入 5 個 RCT[6-10]報道了 NDMM 患者 PFS 的隨訪數據。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與單次 ASCT 相比，雙次 ASCT 可提高 NDMM 患者 2～6 年 PFS［2 年：HR=0.77，95%CI（0.66，0.89），P=0.000 6；4 年：HR=0.81，95%CI（0.72，0.92），P=0.000 8；6 年：HR=0.86，95%CI（0.76，0.97），P=0.01］。其中 2 個 RCT[9,10]對 NDMM 患者進行了高危和標危分組。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與單次 ASCT 相比，從第 2 年起，雙次 ASCT 可持續提高高危組 NDMM 患者的 PFS［2 年：RR=0.49，95%CI（0.28，0.86），P=0.01；5 年：HR=0.61，95%CI（0.43，0.85），P=0.004］。而對于標危組，在隨訪 5 年時間內，雙次和單次 ASCT 在 PFS 方面的差異沒有統計學意義（表 3）。
2.3.3 5 年 OS
共納入 4 個 RCT[6,8- 10]報道了隨訪 5 年的 OS 數據。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與單次 ASCT 相比，雙次 ASCT 對提高 NDMM 患者 5 年 OS 無明顯優勢［HR=0.87，95%CI（0.73，1.04），P=0.12］。其中 2 個 RCT[9,10]進行了高危、標危分組。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組患者 5 年 OS 的差異沒有統計學意義（表 3）。
2.3.4 TRM
共納入 5 個 RCT[6-9,18]報道了患者 TRM。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組治療后 TRM 的差異沒有統計學意義［RR=1.26，95%CI（0.79，2.01），P=0.33］（表 3）。
3 討論
本研究對雙次和單次 ASCT 治療 NDMM 的預后價值進行 Meta 分析，結果顯示：與單次 ASCT 相比，雙次 ASCT 可使更多 NDMM 患者獲得 VGPR 及以上的療效，且可提高患者 2～6 年 PFS，且并未增加患者的 TRM。2018 年的一個網狀 Meta 分析[21]結果指出：與單次 ASCT 治療相比，接受雙次 ASCT 可使 NDMM 患者獲得更長的 PFS；2010 年意大利的 GIMEMA-MMY-3006 研究[22,23]中也成功使用不同新藥方案聯合雙次 ASCT 治療 NDMM 獲得良好療效，和我們的研究結果一致。但 2009 年美國莫菲特癌癥中心的 Meta 分析[12]結果認為雙次 ASCT 會增加 TRM，與本文結果存在差異，結合本文前述原因，我們認為本研究結果可能更有準確性和時效性。
本文對 NDMM 患者進行高危、標危的亞組分析顯示，雙次 ASCT 可從第 2 年起持續提高高危組的 PFS，但不能提高標危組 5 年 PFS，說明雙次 ASCT 在 PFS 方面的主體獲益群體是高危 NDMM 患者，而對標危 NDMM 患者的價值在當前隨訪時間內還未體現。既往的研究結果也支持這一結論，2013 年意大利博洛尼亞大學醫學院血液學研究所等對歐洲研究進行的整合分析[24]表明，雙次 ASCT 在提高 PFS 方面的最大獲益人群分別是攜帶 t（4；14）和/或 del（17p）的高危患者及硼替佐米誘導治療后未獲得 CR 的患者。因此，國際骨髓瘤工作組在攜帶高危細胞遺傳學異常的 NDMM 治療共識[25]中建議對高危組、尤其是攜帶 t（4；14）和/或 del（17p）的患者進行雙次 ASCT 治療。但需要注意的是，本次納入的研究中只有 2 個 RCT[9,10]按照高危、標危進行了分組，且對高危組的定義存在差異，因此，本文結論在外推性受限，需更多樣本量的高質量研究驗證。
本研究暫未發現雙次 ASCT 在 OS 方面的優勢。2012 年歐洲 Hovon-65/GMMG-HD4 研究[26]發現，雙次 ASCT 在提高 NDMM 患者 OS 方面是一個獨立的優勢因素；2018 年意大利博洛尼亞大學醫學院血液學研究所分析[27]表明，接受雙次 ASCT 可明顯提高攜帶 t（4；14）和/或 del（17p）高危患者 10 年 OS。考慮研究結果不同的可能原因為：① 對于沒有提供 HR 的原始研究，本文采用生存曲線提取法推算 HR，存在誤差；② 本研究以 5 年為 OS 隨訪時間節點，而部分納入研究[7,9,10]缺乏長期隨訪數據，無法評估長期 OS 療效；③ 不同研究在 ASCT 前的誘導、ASCT 后的維持階段新藥使用并不統一，這些 ASCT 治療以外的誘導、維持治療差異必然會對 OS 產生影響[23,26,28]；④ 真實世界中部分復發患者會接受挽救性的延遲 ASCT，可能會對單、雙次 ASCT 在 OS 方面的結果產生影響；但納入本文的原始研究中，試驗組采用雙次 ASCT 的標準操作，對照組采用單次 ASCT 的一線鞏固，既往文獻中并未針對后者接受挽救 ASCT 的患者、也并未針對兩組中接受延遲 ASCT 患者進行亞組分析。因此，本文無法針對單次 ASCT 序貫挽救性延遲 ASCT 與雙次 ASCT 對 OS 結局的影響進行 Meta 分析，也無法評估延遲 ASCT 對于單次、雙次 ASCT 治療 MM 的影響。因此，雙次 ASCT 對 NDMM 患者，尤其是高危組的長期 OS 的影響仍需持續關注。
本研究的局限性：① 納入研究數量較少，影響研究結果的把握度；② 本文納入研究在結果報道、干預措施、高危定義等方面均存在一定差異，但由于數據缺乏，無法針對可能的臨床異質性原因進行深入分析，可能影響結果的準確性。
綜上所述，現有證據表明，與單次 ASCT 相比，雙次 ASCT 可提高 NDMM 患者 VGPR 獲益率、提高高危組 PFS，且安全可行。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
