引用本文： 陳哲, 何勝, 蘇子文, 孫湛. 地塞米松治療病毒性心肌炎有效性和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(9): 1043-1047. doi: 10.7507/1672-2531.202105030 復制
病毒性心肌炎是由病毒感染導致的心肌組織炎癥性疾病[1]，可由多種病毒感染引起，如柯薩奇病毒、細小病毒 B19，還包括 SARS-CoV-2 等[2-3]。病毒性心肌炎可發生在所有年齡段，但以兒童和中青年人居多[4]。大多數患者癥狀輕微且不需治療即可自愈，有部分患者在急性期后病情遷延不愈，發展為慢性擴張型心肌病，還有少數呈暴發性導致心力衰竭、心源性休克甚至是心源性猝死[5-7]。病毒性心肌炎的藥物治療包括干擾素、血管緊張素轉換酶抑制劑、促進心肌代謝藥物、β-受體阻斷劑、免疫抑制劑、抗病毒藥等[6, 8-9]。關于糖皮質激素是否用于病毒性心肌炎治療的問題，長期以來一直有爭議[5-6]。激素的應用可抑制抗原抗體反應，有利于局部炎癥和水腫的消失，但也有可能導致病灶擴散、延長病程[10]。
地塞米松是一種人工合成的長效類糖皮質激素，具有抗炎、抗內毒素、抑制免疫、抗休克及增強應激反應等多種藥理作用[11]。因其價格較其他種類的糖皮質激素低廉、用途廣泛，是我國最常使用的糖皮質激素之一，已成為我國臨床上不可缺少的藥物。臨床上有不少人嘗試將地塞米松用于病毒性心肌炎的治療，取得了一定的療效[10-12]。雖然已有糖皮質激素治療急性或慢性病毒性心肌炎的系統評價[13]，但其年代久遠，且納入的國外原始研究中采用的都是除地塞米松以外的其他糖皮質激素，僅有兩個中國學者所做的原始研究中聯合使用了地塞米松及其他糖皮質激素，即現階段缺少單獨綜合評價地塞米松治療病毒性心肌炎有效性和安全性的系統評價。因此，本研究對已發表的關于地塞米松治療病毒性心肌炎的臨床研究進行系統評價，以期為病毒性心肌炎的治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床確診為病毒性心肌炎的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組使用地塞米松治療；對照組除不使用地塞米松外，其他治療措施與試驗組相同。
1.1.4 評價指標
主要結局指標為治療有效率，次要結局指標為治療后超敏 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、心肌肌鈣蛋白 I（cardiac troponin I，cTnI）、心肌肌酸同工酶（creatine kinase MB，CK-MB）、不良反應發生率。療效判定標準：顯效（患者臨床癥狀消失）、緩解（患者臨床癥狀改善）、無效（患者臨床癥狀無改善）。總有效率=（顯效例數+緩解例數）/總例數，以總有效率代表療效。
1.1.5 排除標準
① 無相關結局指標的研究；② 重復發表的研究；③ 無法獲取全文的研究；④ 數據不全且聯系作者后仍無法獲取的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、Biosis Preview、Web of Science、CBM、WanFang Data、VIP 和 CNKI 數據庫，搜集地塞米松治療病毒性心肌炎的 RCT。檢索時限均從建庫至 2021 年 4 月 30 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：dexamethasone、glucocorticoid 和 myocarditis 等；中文檢索詞包括：地塞米松、激素和心肌炎等。以 CBM 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表期刊及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊[14]針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.4 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 2 223 篇，經逐層篩選后，最終納入 7 個 RCT[15-21]，包括 749 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 總有效率
共有 7 個 RCT[15-21]比較了總有效率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，與對照組相比，試驗組治療病毒性心肌炎的總有效率的差異具有統計學意義［RR=1.26，95%CI（1.18，1.34），P<0.000 01］（表 3）。
表3
Meta 分析結果匯總
2.3.2 CRP
共有 3 個 RCT[18-19, 21]比較了 CRP。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，與對照組相比，試驗組治療后 CRP 的差異具有統計學意義［MD=?11.49，95%CI（?19.25，?3.72），P=0.004］。
2.3.3 cTnI
共有 3 個 RCT[18-19, 21]比較了 cTnI。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，與對照組相比，試驗組治療后 cTnI 的差異具有統計學意義［MD=?26.14，95%CI（?40.82，?11.47），P=0.000 5］。
2.3.4 CK-MB
共有 3 個 RCT[18-19, 21]比較了 CK-MB。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，與對照組相比，試驗組的 CK-MB 改善情況的差異具有統計學意義［MD=?20.06，95%CI（?28.35，?11.77），P<0.000 01］。
2.3.5 安全性
共有 4 個 RCT[16, 18-19, 21]報道了兩組的不良反應發生率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，試驗組的不良反應發生率比對照組更低，差異具有統計學意義［RR=0.40，95%CI（0.24，0.65），P=0.000 3］。
3 討論
病毒性心肌炎的臨床表現常不具有特異性[22]，主要取決于病變的廣泛程度與部位，輕者幾乎無癥狀，亦不會因此就醫，加之作為心肌炎診斷的“金標準”—心內膜心肌活檢存在的臨床應用局限性，臨床上很容易將病毒性心肌炎漏診或誤診[6, 8, 23]，所以有研究者認為此前統計的病毒性心肌炎的發病率被明顯低估[22, 24]。但值得一提的是，有部分病毒性心肌炎病情呈暴發性表現，可導致急性心力衰竭甚至猝死，故不應該對病毒性心肌炎掉以輕心。目前認為，病毒性心肌炎發生發展的主要機制包括：① 病毒對心肌細胞的直接損傷；② 固有免疫介導的免疫激活；③ 特異性免疫活化導致的炎癥、壞死和功能障礙；④ 機體的自身免疫[5, 25-27]。當前研究表明，早期使用糖皮質激素能夠更好地控制過度的免疫反應，進而降低細胞的毒性作用，有助于將炎癥徹底去除，加強心肌傳導。地塞米松是糖皮質激素中的一種，具有抗休克、抑制免疫、抗炎等多種藥理作用，我國現已有越來越多的研究將其應用于病毒性心肌炎的治療。盡管臨床關于是否使用糖皮質激素及何時使用糖皮質激素仍然存在爭議[28]，但病毒性心肌炎病情變化無常、發展迅速，對于病毒性心肌炎急性暴發者，若未能及時治療，會危及患者生命[28-31]。
Chen 等[13]曾發表了關于糖皮質激素治療急性或慢性病毒性心肌炎的系統評價，本研究與 Chen 的系統分析有所不同。首先，本研究納入的均為近年發表的原始研究，而 Chen 的研究納入 1989 年至 2010 年的原始研究，年代較久遠；其次，本研究與 Chen 的研究相比，選用的是在我國臨床上更為常用的幾個結局指標進行評價；第三，Chen 的研究對各種糖皮質激素治療病毒性心肌炎進行綜合評價，但其納入的絕大多數為國外研究且沒有使用地塞米松，而是使用其他種類的糖皮質激素，僅有 2 個中國學者進行的研究中聯合使用了地塞米松與其他糖皮質激素。隨著近年來人們對病毒性心肌炎的認識越發深入，特別是在我國有越來越多的臨床研究人員嘗試單獨使用地塞米松輔以常規治療的方式治療病毒性心肌炎，故對地塞米松治療病毒性心肌炎的有效性和安全性進行系統評價顯得尤為重要。
本研究采用總有效率、CRP、cTnI、CK-MB 等指標代表地塞米松治療病毒性心肌炎的有效性，采用不良反應發生率對安全性進行評估。Meta 分析結果顯示：① 有效性方面，使用地塞米松治療病毒性心肌炎的總有效率更高，CRP、cTnI、CK-MB 等指標降低得更多；② 安全性方面，使用地塞米松組的不良反應發生率低于對照組，說明使用地塞米松治療病毒性心肌炎的安全性較好。
本研究存在一定的局限性：① 本研究只納入了 7 個 RCT，樣本量不大，影響了結論的可靠性；② 納入研究雖都在結果數據完整性、選擇性結局報告中表現較好，但大多未闡明具體的隨機序列產生方法，分配隱藏和盲法均不清楚，結果存在選擇、測量等多種偏倚，可能與實際結果存在較大差異；③ 由于各研究納入對象的基礎疾病、用藥劑量及各醫療機構的資源和水平等存在差異，導致可能存在較大的臨床異質性，但受限于納入研究的數量，無法進行亞組分析，對結果的準確性和實用性有一定的影響；④ 盡管對國內外數據庫進行了廣泛地檢索，但由于幾乎只有中國單獨使用地塞米松+常規治療方案來治療病毒性心肌炎，導致最終納入研究均為國內研究，在一定程度上影響了結論的外推性。
綜上所述，地塞米松可能對病毒性心肌炎治療有效，且不良反應發生率更低，安全性較好。但受納入研究數量和質量限制，該結論尚需開展更多大樣本、多中心、高質量的研究予以驗證。
病毒性心肌炎是由病毒感染導致的心肌組織炎癥性疾病[1]，可由多種病毒感染引起，如柯薩奇病毒、細小病毒 B19，還包括 SARS-CoV-2 等[2-3]。病毒性心肌炎可發生在所有年齡段，但以兒童和中青年人居多[4]。大多數患者癥狀輕微且不需治療即可自愈，有部分患者在急性期后病情遷延不愈，發展為慢性擴張型心肌病，還有少數呈暴發性導致心力衰竭、心源性休克甚至是心源性猝死[5-7]。病毒性心肌炎的藥物治療包括干擾素、血管緊張素轉換酶抑制劑、促進心肌代謝藥物、β-受體阻斷劑、免疫抑制劑、抗病毒藥等[6, 8-9]。關于糖皮質激素是否用于病毒性心肌炎治療的問題，長期以來一直有爭議[5-6]。激素的應用可抑制抗原抗體反應，有利于局部炎癥和水腫的消失，但也有可能導致病灶擴散、延長病程[10]。
地塞米松是一種人工合成的長效類糖皮質激素，具有抗炎、抗內毒素、抑制免疫、抗休克及增強應激反應等多種藥理作用[11]。因其價格較其他種類的糖皮質激素低廉、用途廣泛，是我國最常使用的糖皮質激素之一，已成為我國臨床上不可缺少的藥物。臨床上有不少人嘗試將地塞米松用于病毒性心肌炎的治療，取得了一定的療效[10-12]。雖然已有糖皮質激素治療急性或慢性病毒性心肌炎的系統評價[13]，但其年代久遠，且納入的國外原始研究中采用的都是除地塞米松以外的其他糖皮質激素，僅有兩個中國學者所做的原始研究中聯合使用了地塞米松及其他糖皮質激素，即現階段缺少單獨綜合評價地塞米松治療病毒性心肌炎有效性和安全性的系統評價。因此，本研究對已發表的關于地塞米松治療病毒性心肌炎的臨床研究進行系統評價，以期為病毒性心肌炎的治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床確診為病毒性心肌炎的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組使用地塞米松治療；對照組除不使用地塞米松外，其他治療措施與試驗組相同。
1.1.4 評價指標
主要結局指標為治療有效率，次要結局指標為治療后超敏 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、心肌肌鈣蛋白 I（cardiac troponin I，cTnI）、心肌肌酸同工酶（creatine kinase MB，CK-MB）、不良反應發生率。療效判定標準：顯效（患者臨床癥狀消失）、緩解（患者臨床癥狀改善）、無效（患者臨床癥狀無改善）。總有效率=（顯效例數+緩解例數）/總例數，以總有效率代表療效。
1.1.5 排除標準
① 無相關結局指標的研究；② 重復發表的研究；③ 無法獲取全文的研究；④ 數據不全且聯系作者后仍無法獲取的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、Biosis Preview、Web of Science、CBM、WanFang Data、VIP 和 CNKI 數據庫，搜集地塞米松治療病毒性心肌炎的 RCT。檢索時限均從建庫至 2021 年 4 月 30 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：dexamethasone、glucocorticoid 和 myocarditis 等；中文檢索詞包括：地塞米松、激素和心肌炎等。以 CBM 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表期刊及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊[14]針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.4 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 2 223 篇，經逐層篩選后，最終納入 7 個 RCT[15-21]，包括 749 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 總有效率
共有 7 個 RCT[15-21]比較了總有效率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，與對照組相比，試驗組治療病毒性心肌炎的總有效率的差異具有統計學意義［RR=1.26，95%CI（1.18，1.34），P<0.000 01］（表 3）。
表3
Meta 分析結果匯總
2.3.2 CRP
共有 3 個 RCT[18-19, 21]比較了 CRP。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，與對照組相比，試驗組治療后 CRP 的差異具有統計學意義［MD=?11.49，95%CI（?19.25，?3.72），P=0.004］。
2.3.3 cTnI
共有 3 個 RCT[18-19, 21]比較了 cTnI。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，與對照組相比，試驗組治療后 cTnI 的差異具有統計學意義［MD=?26.14，95%CI（?40.82，?11.47），P=0.000 5］。
2.3.4 CK-MB
共有 3 個 RCT[18-19, 21]比較了 CK-MB。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，與對照組相比，試驗組的 CK-MB 改善情況的差異具有統計學意義［MD=?20.06，95%CI（?28.35，?11.77），P<0.000 01］。
2.3.5 安全性
共有 4 個 RCT[16, 18-19, 21]報道了兩組的不良反應發生率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，試驗組的不良反應發生率比對照組更低，差異具有統計學意義［RR=0.40，95%CI（0.24，0.65），P=0.000 3］。
3 討論
病毒性心肌炎的臨床表現常不具有特異性[22]，主要取決于病變的廣泛程度與部位，輕者幾乎無癥狀，亦不會因此就醫，加之作為心肌炎診斷的“金標準”—心內膜心肌活檢存在的臨床應用局限性，臨床上很容易將病毒性心肌炎漏診或誤診[6, 8, 23]，所以有研究者認為此前統計的病毒性心肌炎的發病率被明顯低估[22, 24]。但值得一提的是，有部分病毒性心肌炎病情呈暴發性表現，可導致急性心力衰竭甚至猝死，故不應該對病毒性心肌炎掉以輕心。目前認為，病毒性心肌炎發生發展的主要機制包括：① 病毒對心肌細胞的直接損傷；② 固有免疫介導的免疫激活；③ 特異性免疫活化導致的炎癥、壞死和功能障礙；④ 機體的自身免疫[5, 25-27]。當前研究表明，早期使用糖皮質激素能夠更好地控制過度的免疫反應，進而降低細胞的毒性作用，有助于將炎癥徹底去除，加強心肌傳導。地塞米松是糖皮質激素中的一種，具有抗休克、抑制免疫、抗炎等多種藥理作用，我國現已有越來越多的研究將其應用于病毒性心肌炎的治療。盡管臨床關于是否使用糖皮質激素及何時使用糖皮質激素仍然存在爭議[28]，但病毒性心肌炎病情變化無常、發展迅速，對于病毒性心肌炎急性暴發者，若未能及時治療，會危及患者生命[28-31]。
Chen 等[13]曾發表了關于糖皮質激素治療急性或慢性病毒性心肌炎的系統評價，本研究與 Chen 的系統分析有所不同。首先，本研究納入的均為近年發表的原始研究，而 Chen 的研究納入 1989 年至 2010 年的原始研究，年代較久遠；其次，本研究與 Chen 的研究相比，選用的是在我國臨床上更為常用的幾個結局指標進行評價；第三，Chen 的研究對各種糖皮質激素治療病毒性心肌炎進行綜合評價，但其納入的絕大多數為國外研究且沒有使用地塞米松，而是使用其他種類的糖皮質激素，僅有 2 個中國學者進行的研究中聯合使用了地塞米松與其他糖皮質激素。隨著近年來人們對病毒性心肌炎的認識越發深入，特別是在我國有越來越多的臨床研究人員嘗試單獨使用地塞米松輔以常規治療的方式治療病毒性心肌炎，故對地塞米松治療病毒性心肌炎的有效性和安全性進行系統評價顯得尤為重要。
本研究采用總有效率、CRP、cTnI、CK-MB 等指標代表地塞米松治療病毒性心肌炎的有效性，采用不良反應發生率對安全性進行評估。Meta 分析結果顯示：① 有效性方面，使用地塞米松治療病毒性心肌炎的總有效率更高，CRP、cTnI、CK-MB 等指標降低得更多；② 安全性方面，使用地塞米松組的不良反應發生率低于對照組，說明使用地塞米松治療病毒性心肌炎的安全性較好。
本研究存在一定的局限性：① 本研究只納入了 7 個 RCT，樣本量不大，影響了結論的可靠性；② 納入研究雖都在結果數據完整性、選擇性結局報告中表現較好，但大多未闡明具體的隨機序列產生方法，分配隱藏和盲法均不清楚，結果存在選擇、測量等多種偏倚，可能與實際結果存在較大差異；③ 由于各研究納入對象的基礎疾病、用藥劑量及各醫療機構的資源和水平等存在差異，導致可能存在較大的臨床異質性，但受限于納入研究的數量，無法進行亞組分析，對結果的準確性和實用性有一定的影響；④ 盡管對國內外數據庫進行了廣泛地檢索，但由于幾乎只有中國單獨使用地塞米松+常規治療方案來治療病毒性心肌炎，導致最終納入研究均為國內研究，在一定程度上影響了結論的外推性。
綜上所述，地塞米松可能對病毒性心肌炎治療有效，且不良反應發生率更低，安全性較好。但受納入研究數量和質量限制，該結論尚需開展更多大樣本、多中心、高質量的研究予以驗證。
